Extracto
Antecedentes
Se realizó una revisión sistemática y meta-análisis para aclarar la incidencia y el riesgo de cardiotoxicidad asociada con bortezomib en pacientes con cáncer.
Métodos
las bases de datos de PubMed, web of Science y resúmenes presentados en la reunión de ASCO al 31 de julio, 2013, fueron buscados para identificar los estudios pertinentes. Los estudios elegibles incluyen prospectivo fase II y III de los ensayos que evalúan bortezomib en pacientes con cáncer con datos adecuados sobre la cardiotoxicidad. Se realizaron análisis estadísticos para calcular la incidencia resumen, odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (
IC
s), ya sea mediante el uso de efectos aleatorios o modelos de efectos fijos de acuerdo a la heterogeneidad de los estudios incluidos.
resultados
un total de 5718 pacientes con una variedad de tumores malignos de 25 ensayos clínicos se incluyeron en nuestro análisis. La incidencia de todos los grados de cardiotoxicidad y de alto grado asociada con bortezomib fue del 3,8% (IC del 95%: 2.6 a 5.6%) y 2,3% (1,6-3,5%), con una mortalidad de 3.0% (1.4 a 6.5%). Los pacientes tratados con bortezomib no aumentó significativamente el riesgo de todos los grados de (OR 1,15, IC del 95%: 0,82 a 1,62,
p = 0,41
) y de alto grado (OR 1.13 IC del 95%: 0.58- 2,24,
p = 0,72
) cardiotoxicidad en comparación con los pacientes tratados con la medicación de control. El análisis de subgrupos mostró que la incidencia de cardiotoxicidad variado con tipos de tumores, los regímenes de tratamiento y fases de los ensayos. No se observó evidencia de sesgo de publicación.
Conclusiones
El uso de bortezomib no aumenta significativamente el riesgo de cardiotoxicidad en comparación con los pacientes control. Se recomiendan más estudios para investigar esta asociación y de riesgo diferencias entre los diferentes tipos de tumores, los regímenes de tratamiento y fases de los ensayos
Visto:. Xiao Y, Yin J, J Wei, Shang Z (2014) Incidencia y riesgo de cardiotoxicidad asociado con bortezomib en el tratamiento del cáncer: una revisión sistemática y meta-análisis. PLoS ONE 9 (1): e87671. doi: 10.1371 /journal.pone.0087671
Editor: Claudio Moretti, Hospital S.G.Battista, Italia |
Recibido: 7 Octubre de 2013; Aceptado: December 29, 2013; Publicado: 29 Enero 2014
Derechos de Autor © 2014 Xiao et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. El estudio fue apoyado por becas de la Fundación de Ciencias Naturales de la provincia de Hubei (núm 2012FFB02435) y la financiación especial de la Universidad Central (núm 2013QN191). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
La vía de la ubiquitina-proteasoma desempeña un papel fundamental en la regulación del ciclo celular, la apoptosis y la angiogénesis mediante la interrupción de la homeostasis de la proteína y la inhibición de los factores de transcripción tales como el factor nuclear kappa-B [1] - [5]. Por lo tanto la orientación de la vía ubiquitina-proteasoma es un enfoque racional para la terapia del cáncer [5]. Bortezomib (Velcade; Millenium Pharmaceuticals, Cambridge, Massachusetts, EE.UU.), un inhibidor del proteasoma dipéptido boronato, es un agente anti-cáncer novela aprobado por la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos para el tratamiento del mieloma múltiple (MM) y linfoma no Hodgkin [ ,,,0],6]. También ha demostrado actividad clínica prometedora en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) [7], Como resultado, se espera que el uso de bortezomib para aumentar en un futuro próximo, y una apreciación de los perfiles de toxicidad de bortezomib es, pues, con urgencia sea necesario.
En contraste con agentes citotóxicos, los efectos adversos más comunes asociados con bortezomib incluyen astenia (por ejemplo, fatiga, malestar general y debilidad), eventos gastrointestinales (náuseas, diarrea, anorexia y estreñimiento), trombocitopenia, y neuropatía periférica. Las razones más comunes para la interrupción del fármaco observado en los ensayos clínicos fueron permeables a la neuropatía periférica, trombocitopenia, diarrea y fatiga [6], [8]. Debido a que el sistema de la ubiquitina-proteasoma también tiene una importancia especial para los miocitos cardiacos, y la función del proteasoma es importante para mantener el tamaño y la forma normal del corazón. Como resultado, inhibidor del proteasoma podría llevar a la insuficiencia cardíaca. De hecho, la cardiotoxicidad asociada con regímenes a base de bortezomib se ha comunicado con una variación sustancial en la incidencia, varía de 0 a 17,9% en los ensayos clínicos [9]. Sin embargo, esta asociado se basa principalmente en informes de casos, de un solo brazo estudios prospectivos y análisis retrospectivos [9] - [17], no ha habido ningún intento sistemático para sintetizar estos datos y el riesgo general de cardiotoxicidad asociada con bortezomib no ha sido bien determinada . Como resultado de ello, llevamos a cabo este estudio para investigar la incidencia y el riesgo de cardiotoxicidad en pacientes tratados con bortezomib.
Métodos
Fuente de datos
Hemos llevado a cabo una revisión independiente de las citas PubMed entre el 1 de enero de 1966, y July31 de 2013. palabras clave fueron bortezomib, Velcade, PS-431, los ensayos clínicos y el cáncer. La búsqueda se limitó a los ensayos clínicos prospectivos publicados en Inglés. También se realizó búsquedas independientes usando Web de bases de datos de ciencias entre el 1 de enero de 1966 y el 31 de julio de 2013, para asegurar que no hay ensayos clínicos fueron pasadas por alto. Además, se realizaron búsquedas en el sitio web de registro de ensayos clínicos (http://www.ClinicalTrials.gov) para obtener información sobre los ensayos prospectivos registrados. También se realizaron búsquedas en los resúmenes y presentaciones virtuales de reunión de la Sociedad Americana de Oncología Clínica conferencias (http://www.asco.org/ASCO) que tuvieron lugar entre enero de 2004 y enero de 2013. Se revisa cada publicación y en los casos de publicación duplicada solamente el informe más completo, reciente y actualizada del ensayo clínico fue incluido en el meta-análisis. También se revisaron las listas de referencias de los artículos originales y de revisión para identificar los estudios pertinentes.
Selección de los estudios
El objetivo principal de nuestro estudio fue determinar la incidencia global de la cardiotoxicidad asociada con bortezomib y establecer la asociación entre los tratamientos con bortezomib y el riesgo de desarrollar cardiotoxicidad. Por lo tanto, sólo se prospectivo de fase II y fase III que evalúa bortezomib en pacientes con cáncer con datos adecuados sobre la cardiotoxicidad se incorporaron en el análisis. Los ensayos de fase I fueron omitidos debido al nivel de dosis múltiple y tamaño de las muestras limitadas. Los ensayos clínicos que cumplieron se incluyeron los siguientes criterios: (1) prospectivo de fase 2 o 3 ensayos que incluían pacientes con cáncer; (2) participantes asignados al tratamiento con bortezomib (solo o en combinación en cualquier dosis o frecuencia); y (3) los datos disponibles con respecto a eventos o la incidencia de cardiotoxicidad y tamaño de la muestra.
Extracción de datos y clínica de punto final
resumen de los datos se llevó a cabo de forma independiente por dos investigadores, y se resolvió cualquier discrepancia entre los revisores por consenso. Para cada estudio, se extrajo la siguiente información: en primer lugar, nombre del autor, año de publicación, fases de los ensayos, el número de sujetos reclutados, los brazos de tratamiento, el número de pacientes en tratamiento y los grupos controlados, enfermedad maligna subyacente, la edad media, la duración media del tratamiento, la mediana . la supervivencia libre de progresión, los resultados adversos de interés (cardiotoxicidad), y la dosis de bortezomib
los siguientes resultados adversos fueron considerados como eventos cardiotóxicos y se incluyeron en los análisis: fracción de eyección del ventrículo izquierdo deterioro o disfunción (FEVI) , CHF (no especificado), cardiomiopatía, paro cardíaco y arritmia cardiaca. Ensayos que informaron resultados adversos como trastornos cardiacos y toxicidad cardiaca también se incluyeron en el metanálisis. Cardiotoxicidad en estos estudios se evaluaron y se registra de acuerdo con los criterios del Instituto Nacional del Cáncer de Terminología Común para los eventos adversos (version2 o 3), que habían sido ampliamente utilizados en estudios clínicos de cáncer [18].
Análisis estadístico
Para el cálculo de incidencia, el número de pacientes con cardiotoxicidad en grupo bortezomib y el número total de pacientes que recibieron bortezomib se extrajeron de los ensayos clínicos seleccionados; la proporción de pacientes con cardiotoxicidad y el intervalo de confianza del 95% (IC) se han obtenido para cada estudio. Para el cálculo de la odds ratio (OR), los pacientes asignados a la terapia basada en el bortezomib se compararon solamente con los asignados al tratamiento de control en el mismo ensayo. Se utilizó el método de Peto para calcular las RUP y IC del 95% ya que este método proporciona la mejor cobertura de CI y era más poderoso y relativamente menos sesgada que el análisis fijos o de efectos aleatorios cuando se trata de bajas tasas de eventos [19]. la heterogeneidad entre los estudios se estimó mediante la χ Q estadístico basado-2
[20]. La heterogeneidad se consideró estadísticamente significativa cuando
P
heterogeneidad & lt; 0,1. Si había heterogeneidad, los datos se analizaron mediante un modelo de efectos aleatorios. En ausencia de heterogeneidad, se utilizó un modelo de efectos fijos. Una prueba estadística con un
p-valor
inferior a 0,05 fue considerado significativo. También se realizó el siguiente análisis de subgrupos especificados: los regímenes de tratamiento, en fase de pruebas y MM frente a otros tumores malignos (no-MM). La presencia de sesgo de publicación se evaluó mediante el uso de las pruebas de Begg y Egger [21], [22]. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software Stata versión 12.0 (Stata Corporation, College Station, Texas, EE.UU.) y el software abierto Meta-Analyst versión 4.16.12 (Universidad de Tufts).
Resultados
resultados de la búsqueda
La selección y sistemática revisión de los ensayos se llevó a cabo de acuerdo con los Artículos de Información preferidos para las revisiones sistemáticas y meta-análisis comunicado (PRISMA) (véase la lista de verificación S1) [23]. Nuestra búsqueda produjo un total de 455 ensayos potencialmente relevantes. Después de excluir los artículos de revisión, estudios de fase I, informes de casos, meta-análisis y estudios de observación (figura 1), se seleccionaron 25 ensayos clínicos, incluidos 11 en fase III y II de los ensayos 14 de fase, con el objeto de análisis (tabla 1). Un total de 5718 pacientes con una variedad de tumores malignos se incluyeron para el análisis. Las características de los pacientes y los estudios se muestran en la tabla 2. De acuerdo con los criterios de inclusión de cada ensayo, los pacientes estaban obligados a tener hepática adecuada, la función renal y hematológica. neoplasias subyacentes incluyen mieloma múltiple (MM) [8], [24] - [39], linfoma [40] - [44], el cáncer no microcítico de pulmón (NSCLC) [45], Macroglobulinemia de Waldenstrom (WM) [46 ] y el cáncer de ovario [47].
La incidencia de cardiotoxicidad
Un total de 4330 pacientes que recibieron bortezomib estaban disponibles para el análisis. La incidencia de la gama cardiotoxicidad todos los grados de entre el 0% y el 17,9%, con la incidencia más alta observada en el ensayo de los pacientes ancianos con linfoma de células del manto [40], mientras que no se observaron eventos de cardiotoxicidad en un ensayo [37]. Utilizando un modelo de efectos aleatorios, la incidencia resumen de todos los grados de cardiotoxicidad en todos los pacientes fue de 3,8% (IC del 95%: 02.06 a 05.06%; la figura 2). En cuanto a la cardiotoxicidad de alto grado, se incluyeron un total de 4091 pacientes de 24 ensayos. La incidencia de la gama cardiotoxicidad de alto grado entre el 0% y el 7,7%, con la incidencia más alta observada en el ensayo de los pacientes ancianos con linfoma de células del manto [40], mientras que no se observaron eventos de cardiotoxicidad en tres ensayos [34], [37 ], [47]. Utilizando un modelo de efectos aleatorios, la incidencia de cardiotoxicidad resumen de alta calidad en todos los pacientes fue de 2,3% (IC del 95%: 1,6-3,5%; la figura 3). cardiotoxicidad de alto grado puede ser fatal en muchos casos. Entre los pacientes con alto grado de cardiotoxicidad asociada a bortezomib, meta-análisis mostró que la mortalidad de la cardiotoxicidad fue de 3.0% (1.4 a 6.5%).
El análisis de subgrupos
La incidencia de cardiotoxicidad puede ser diferente entre los diferentes tipos de tumores, fase de los ensayos o los regímenes de tratamiento; de este modo, realizó un metanálisis de acuerdo con estos subgrupos prescritos. La incidencia global de todos los grados de cardiotoxicidad con bortezomib entre los pacientes con MM (4,3%, IC 95% 2,8-6,6%) fue mayor que la de los pacientes no-MM (2,3%, IC 95% 0,7-6,9%). En cuanto a la cardiotoxicidad de alto grado, resultados similares se observaron también (MM 2,5% frente a la no-MM 1,8%). Hubo una variación significativa en la incidencia de todos los grados de cardiotoxicidad y de alta calidad entre estos diferentes tipos de tumores (todos los grados de:
P Hotel & lt; 0,001; alto grado:
p = 0,004
). Como solo o tratamientos combinados con bortezomib bortezomib fueron incluidos en nuestro estudio, los medicamentos concomitantes, como el rituximab y doxorrubicina, podrían influir en el riesgo de cardiotoxicidad con bortezomib. De hecho, cardiotoxicidad asociada con doxorubicina y rituximab había sido reportado en investigaciones anteriores [48], [49]. Como resultado, también se investigó las diferencias de incidencia entre bortezomib solo y regímenes de combinación a base de bortezomib. Nuestros resultados muestran que la incidencia de todas grado y de alto grado de cardiotoxicidad fue mayor en monoterapia bortezomib que la de combinación bortezomib, lo que sugiere que los medicamentos concurrentes con bortezomib podrían no aumentar la incidencia de cardiotoxicidad. Hubo una variación significativa en la incidencia de todos los grados de cardiotoxicidad y de alta calidad entre bortezomib solo y la terapia de combinación (todos los grados de:
P Hotel & lt; 0,001; alto grado:
p & lt
; 0,001, Tabla 2). Además, se encontró que la incidencia de todos los grados de la cardiotoxicidad fue mayor en los ensayos de fase III que en los ensayos de fase II (4,5% frente a 2,9%), mientras que se observó una mayor incidencia de cardiotoxicidad grave en los ensayos de fase II. Hubo una variación significativa en la incidencia de todos los grados de (
P Hotel & lt; 0,001)., Pero no para los de alto grado (
p = 0,124
) (tabla 2)
odds ratio de cardiotoxicidad
para determinar la contribución específica de bortezomib para el desarrollo de cardiotoxicidad, y para excluir el efecto de cualquier factor de confusión, se calculó el odds ratio global de cardiotoxicidad en estos ensayos clínicos aleatorios en los cuales se hizo una comparación entre el bortezomib y controles en pacientes que recibieron quimioterapia concurrente. Se incluyeron un total de seis ensayos controlados aleatorios. El OR combinado para todos los grados de cardiotoxicidad mostró que el uso de bortezomib no aumentó significativamente el riesgo de desarrollar cardiotoxicidad en pacientes con cáncer con OR de 1,15 (IC del 95%: 0,82 a 1,62,
p = 0,41
, figura 4) mediante un modelo de efectos fijos (
I
2 = 0%,
p = 0,98
). En cuanto a la cardiotoxicidad de alto grado, cinco ensayos controlados aleatorios se incluyeron para su análisis. El OR agrupado de cardiotoxicidad de alto grado mostraron que no hubo ninguna diferencia en el riesgo de cardiotoxicidad entre bortezomib y los controles con OR de 1,13 (IC del 95%: 0,58 a 2,24,
p = 0,72
, figura 4) usando un fijo -efectos modelo (
I
2 = 0%,
p = 0,91
). Debido a diferencias en la biología del tumor y el tratamiento asociado, los pacientes con diferentes tipos de tumores pueden estar en diferentes riesgos de cardiotoxicidad. Sin embargo, sólo seis ensayos controlados aleatorios incluidos en nuestro estudio, por tanto, no fue posible realizar análisis de subgrupos sobre la base de los tipos de tumores, y más ensayos de alta calidad siguen siendo necesarios para investigar este asunto.
Publicación sesgo
No se detectó sesgo de publicación para el objetivo primario de este estudio (riesgo relativo de perforación gastrointestinal) ya sea por el Egger o la prueba de Begg (OR de todos los grados de: prueba de Begg
p
= 0,086; prueba de Egger
p = 0,066
)
Discusión
Este es, a nuestro entender, el primer meta-análisis para investigar el aumento del riesgo potencial para el desarrollo cardíaco. los eventos adversos en los pacientes que recibieron bortezomib. Al reunir todas las pruebas disponibles de los ensayos clínicos prospectivos, nuestro estudio, incluyó 5718 pacientes de 25 ensayos clínicos prospectivos, sugiere que la incidencia de todos los grados de cardiotoxicidad y de alto grado asociada con bortezomib fue del 3,8% (IC del 95%: 2.6 a 5.6% ) y 2.3% (1.6 a 3.5%), respectivamente. Además, también encontramos que el uso de bortezomib no aumenta significativamente el riesgo de todos los grados de (OR 1.15 IC del 95%: 0,82 a 1,62,
p = 0,41
) y de alto grado (OR 1,13; IC del 95%: 0,58 a 2,24,
p = 0,72
) cardiotoxicidad en comparación con los pacientes tratados con la medicación de control. No hemos efectuado análisis que controlan el tiempo de tratamiento de prueba, a pesar de un tiempo más largo en el brazo bortezomib puede ser la hipótesis de aumentar ligeramente el riesgo de cardiotoxicidad solamente atribuible a la mayor duración de los eventos de grabación. Sin embargo, dada la falta de una diferencia estadística general para todos los eventos cardíacos grado y de alto grado, es poco probable que el análisis de eventos por unidad de tiempo será proporcionar información útil.
Hay dos posibles explicaciones para nuestro hallazgo : en primer lugar, la cardiotoxicidad por lo general se subregistro en los ensayos clínicos; en nuestra búsqueda, el 87,3% de los ensayos clínicos prospectivos están excluidos porque los datos sobre la cardiotoxicidad no está disponible. En segundo lugar, sólo seis ensayos controlados aleatorios prospectivos que se incluyen para investigar el riesgo de cardiotoxicidad asociada con bortezomib, por lo tanto el poder de investigar el riesgo es pequeño. Sin embargo, debido a bortezomib se utilizan cada vez más en el tratamiento habitual de los pacientes con cáncer y en el contexto de los ensayos clínicos en combinación con otros agentes, es importante para los oncólogos y médicos de atención primaria que ser consciente de la incidencia y el riesgo de cardiotoxicidad asociada con bortezomib a controlar y tratar adecuadamente.
Actualmente se desconoce la patogenia de la cardiotoxicidad relacionados con bortezomib. Múltiples mecanismos diferentes podrían estar involucrados en la patogénesis de la cardiotoxicidad. El bortezomib se sabe que empeorar la enfermedad isquémica del corazón [50], [51]. La presencia de la actividad del proteasoma reducida se asocia con un aumento de la tasa de apoptosis en las células del músculo liso, dando lugar a inestabilidad de la placa aterosclerótica debido al debilitamiento de la capa fibrosa y la ampliación del núcleo necrótico [50], [51]. Esto provoca un aumento de la propensión de la placa aterosclerótica a la ruptura resultante de las complicaciones isquémicas. experimentos de cultivo celular han demostrado que bortezomib causa anormalidades estructurales significativas dentro de las mitocondrias de los cardiomiocitos que resulta en la disminución de la síntesis de trifosfato de adenosina (ATP) y la reducción de la contractilidad cardíaca [13]. Por lo tanto el tratamiento con bortezomib puede resultar en disfunción significativa contráctil del ventrículo izquierdo. La reversibilidad de la insuficiencia cardiaca en la detención de bortezomib y resultados negativos en la angiografía se presta mayor credibilidad a esta teoría.
Como complicaciones cardíacas rara vez se presentan como efectos secundarios de bortezomib, el tratamiento de este evento adverso es aún objeto de debate. De acuerdo con el paquete de EE.UU. insertar bortezomib, los pacientes con factores de riesgo para enfermedades del corazón o existentes deben vigilarse estrechamente al prescribir bortezomib. En varios informes de casos de pacientes con insuficiencia oyen congestiva, pro-péptido natriurético cerebral concentraciones (pro-BNP) han demostrado ser elevados, mientras que las enzimas cardíacas, tales como la creatinina fosfoquinasa y la troponina I, no aumenta significativamente [10], [ ,,,0],11]. Como resultado, si pro-BNP o enzimas cardíacas se podrían utilizar para controlar la cardiotoxicidad asociada con bortezomib es aún desconocido. Todavía se necesitan más estudios para abordar esta cuestión.
Hay varios desafíos y limitaciones de este análisis. En primer lugar, sólo tenemos acceso a los datos disponibles publicados en los ensayos clínicos, por lo que hay variables de los pacientes que no son conocidos, tales como co-morbilidad, previa exposición al tratamiento, medicación concomitante, y las interrupciones de dosis. En segundo lugar, la presentación de informes de cardiotoxicidad se carece en muchos estudios, dando lugar a su exclusión del análisis. Los eventos adversos, a diferencia de los resultados de eficacia, rara vez se predeterminan para la recogida sistemática de datos en los ensayos clínicos. Por lo tanto, la presentación de informes de eventos adversos depende altamente de los investigadores, y probablemente podría ser confundida por otras variables. Además, nuestro estudio incluye una población mixta de pacientes tratados terapia combinada con bortezomib o bortezomib solo, y los pacientes reciben diferentes terapias controlada también están incluidas en nuestro estudio. Por lo tanto, el diseño del tratamiento no es el mismo en todos los brazos, y podría ser otra fuente de heterogeneidad. En tercer lugar, los pacientes en los ensayos tienen orgánica adecuada y la función hematológica, que puede no ser el caso en la práctica oncológica común. Es concebible que la verdadera incidencia y el riesgo de efectos adversos relacionados con el tratamiento es más alta en la práctica real. En cuarto lugar, el tipo de notificación de la toxicidad cardíaca son muy variables, donde algunos estudios informan de cardiotoxicidad en su conjunto como los trastornos cardíacos, mientras que algunos de los presentes cardiotoxicidad en términos de un paro cardíaco e insuficiencia cardíaca congestiva. A pesar de ello, los estudios son consistentes en la clasificación de los eventos adversos, en los Criterios de Terminología Común para los eventos adversos fueron utilizados (CTCAE) Criterios para la clasificación.
Conclusión
En resumen, este meta- el análisis demuestra que el uso de bortezomib no aumenta significativamente el riesgo de todos los grados de cardiotoxicidad y de alto grado. Los médicos deben ser conscientes de este riesgo y proporcionar una vigilancia estrecha en pacientes que reciben estas terapias.
Apoyo a la Información
Lista de verificación S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0087671.s001 gratis (DOC)