Extracto
El cáncer de colon es causada por múltiples alteraciones genómicas que conducen a la inestabilidad genómica (GI). GI aparece en las vías moleculares de la inestabilidad de microsatélites (MSI) y la inestabilidad cromosómica (CIN), con cuotas de casos clínicos observados de cerca de 15-20% y 80-85%. La radiación aumenta el riesgo de cáncer de colon mediante la inducción de GI, pero se sabe poco acerca de los diferentes resultados de MSI y CIN. El modelado basado en computadora puede facilitar la comprensión de los fenómenos mencionados en el encabezamiento. modelos biológicos integrales, que combinan las dos principales vías moleculares de cáncer de colon, están equipados con la incidencia de datos de los supervivientes de las bombas atómicas japonesas. El modelo preferido se selecciona de acuerdo a criterios estadísticos y plausibilidad biológica. Las impresiones de los procesos basados en células en la sucesión de adenoma a carcinoma se identifican por el modelo de dependencias de edad y las tendencias seculares de los datos de incidencia. Los parámetros del modelo muestran una notable cumplimiento de las tasas de mutación y tasas de crecimiento de adenoma, que se ha informado en los últimos quince años. Los resultados del modelo sugieren que CIN comienza durante la fisión de criptas intestinales. Las aberraciones cromosómicas se generan a un ritmo marcadamente elevada que favorece el crecimiento acelerado de adenoma premaligna. Posiblemente impulsado por una tendencia a la occidentalización de la dieta japonesa, las tasas de incidencia de la vía CIN se incrementaron notablemente en las cohortes de nacimiento posteriores, mientras que las tasas relativas a MSI se mantuvieron constantes. Un desequilibrio entre el número de casos de CIN y MSI comenzó a surgir en la década de 1980, mientras que en décadas anteriores, el número de casos fue casi igual. La vía de CIN presenta una fuerte sensibilidad de radio-, probablemente más intensiva en los hombres. Entre las cohortes jóvenes de ambos sexos el exceso de riesgo de radiación absoluta relacionada con CIN es mayor en un orden de magnitud en comparación con el riesgo relacionado con el MSI. La observancia de los riesgos de la vía específica mejora la determinación de la probabilidad de causalidad para el cáncer de colon inducida por radiación en pacientes individuales, si se conocen sus antecedentes de exposición
Visto:. Kaiser JC, Meckbach R, P Jacob (2014) La inestabilidad genómica y el riesgo de la radiación en las vías moleculares de cáncer de colon. PLoS ONE 9 (10): e111024. doi: 10.1371 /journal.pone.0111024
Editor: Peiwen Fei, Universidad de Hawai Centro de Cáncer, Estados Unidos de América
Recibido: 29 Enero, 2014; Aceptado: September 28, 2014; Publicado: 30 Octubre 2014
Derechos de Autor © 2014 Kaiser et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Comisión Europea en el marco del proyecto FP7 EpiRadBio (Fisión-2010-3.1.1, proyecto que no. 269553). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
El cáncer es causado por múltiples alteraciones genómicas que conducen a la inestabilidad genómica. Dos formas moleculares principales de inestabilidad genómica se han observado en el tejido de los tumores colorrectales. De alto nivel de inestabilidad de microsatélites (MSI) aparece si la reparación de ADN no coinciden genes (MMR) son defectuosos. MSI tumores presentan mutaciones frecuentes en las secuencias de ADN repetidas cortos llamados micro-satélites. Acerca de 15-20% de los casos esporádicos están relacionados con MSI que a menudo comienza con silenciamiento del gen MMR
MLH1
por metilación del promotor. inestabilidad cromosómica (CIN) constituye la segunda forma de inestabilidad genómica que es menos claramente definida. CIN tumores muestran una gran heterogeneidad en el número de copias cromosómicas y la estructura (llamado aneuploidía), mientras que los tumores MSI son casi diploide con pocas anomalías del cariotipo. CIN se asocia con la pérdida de copias de tipo salvaje de genes supresores de tumores (ETG), tales como
APC
,
TP53
o
SMAD4
que regulan el crecimiento y la muerte de células con mutaciones oncogénicas. tumores CIN son microsatélite estable a través de desajuste de reparación efectiva. Acerca de 80-85% de los tumores colorrectales son del CIN (o de bajo nivel MSI) tipo. Sin embargo, CIN y MSI pueden compartir propiedades moleculares tales como mutaciones en el
BRAF
gen o el fenotipo isla CpG methylator (CIMP). Las vías no son mutuamente excluyentes y una clasificación más refinada vía ha sugerido [1] - [8]
Sobre el 20-30% de los pacientes con cáncer colorrectal poseen un riesgo familiar con dos o más primera o segunda. familiares en primer grado con cáncer colorrectal, pero sólo el 5-10% de todos los pacientes desarrollan la enfermedad de una manera estrictamente hereditaria [9]. Los dos fenotipos principales son el cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC o síndrome de Lynch) y la poliposis adenomatosa familiar (PAF) [10]. FAP constituye la forma hereditaria de la vía CIN. Una mutación de la línea germinal en el gen APC se ha detectado en aproximadamente el 80% de los pacientes con PAF [9]. FAP y PAF atenuada también están relacionados con mutaciones hereditarias-bi alélicas de la
MUTYH
gen sin mostrar
APC
mutaciones [11]. HNPCC está asociada con la vía MSI y causa aproximadamente el 3% de los tumores de colon [10].
Los factores ambientales y de estilo de vida también pueden influir en la formación de cáncer colorrectal, pero el impacto puede variar en colon y recto [12]. Para el presente análisis, que se centra en el estudio de vida útil (LSS) de los sobrevivientes de la bomba atómica, el ajuste japonés es de especial interés. Una dieta occidentalizada se ha identificado como una causa importante para el aumento de la incidencia de cáncer de colon en Japón [13]. Las tasas de incidencia se reunieron con los de la población de Estados Unidos desde finales del 1950 hasta mediados del decenio de 1990 [14].
Una serie de modelos matemáticos han sido desarrollados para representar los procesos biológicos más importantes de la carcinogénesis de colon. Un modelo con un único camino para el cáncer de colon se ha instalado en los datos de incidencia de la Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER) [15].
APC
ha pérdida fue incluido como el promotor del caos genético consistente con el paradigma de dos hits de Knudson de la oncogénesis. Al mismo tiempo, se ha propuesto un modelo conceptual que considera CIN como un evento temprano [16]. Se espera que las células que llevan una propiedad CIN junto con silenciada
APC
genes para mostrar las tasas de mutación marcadamente elevados en comparación con las células silenciadas con
APC
genes por sí solo. Ambos modelos se incluyeron en un análisis comparativo de cinco modelos mecanicistas y un modelo descriptivo que se han ajustado a los datos SEER [17]. Sobre la base de criterios de bondad de ajuste hay un claro ganador surgió de este ejercicio. Un estudio exploratorio de modelos que explícitamente tenía como objetivo identificar los rasgos de MSI y CIN en los datos del SEER no produjo evidencia convincente [18]. escalas de tiempo típicos para el desarrollo de lesiones precancerosas y el crecimiento tumoral en diferentes sitios del tracto gastro-intestinal (incluyendo el colon) se han detectado mediante la aplicación de modelos de expansión clonal de etapas múltiples (MSCE) a SEER datos [19], [20] . MSI tumores rara vez se encuentran en el colon distal [2]. En comparación con el colon proximal crecimiento adenoma ligeramente más rápido se ha observado en el colon distal, posiblemente causado por la dinámica oncogénicos diferenciales de las vías de CIN y MSI [21]. Ninguno de los modelos precursores descubrió de forma inequívoca huellas de las vías moleculares distintas para los datos de incidencia de cáncer colorrectal en la cohorte SEER
Los mecanismos que relacionan la radiación a la inestabilidad genómica todavía no se explican en detalle [22] -. [24]. otros efectos de la radiación inducida por la radiación moleculares inestabilidad genómica y han sido imitado en los modelos de base biológica de la carcinogénesis por varios órganos [25]. Para estimar la radiación corre el riesgo de los modelos de dos etapas simples de la iniciación y la promoción se han aplicado a la incidencia de datos de la cohorte LSS [26], [27]. Estos modelos mecanicistas con efectos de la radiación se basó en una descripción uniforme de los procesos tumorigénicos que no abordan las peculiaridades específicas de órgano
.
Para muchos órganos, incluyendo el de colon, estimaciones del riesgo exceso absoluto (EAR) y el exceso de riesgo relativo (ERR) se derivan de los datos LSS con modelos descriptivos [28]. Estas estimaciones son considerados como el estándar aceptado por los comités BEIRVII [29], la ICRP [30] y el Comité Científico [31], que formulará recomendaciones para la protección contra las radiaciones. Se aplican en las reclamaciones de compensación de trabajadores nucleares y los veteranos del ejército de los Estados Unidos [32]. En particular, para el cáncer de colon, se necesitan los coeficientes de riesgo fiables para un análisis de riesgo-beneficio del cribado en masa por la colonografía por tomografía computarizada (CTC) [33].
En el presente estudio de modelado de origen biológico se aplica para detectar huellas de procesos tumorigénicos pertinentes para el cáncer de colon en los datos de incidencia de la LSS. Está dirigido para reproducir la parte de los casos clínicos observados en las vías de MSI y CIN. Para ambos sexos y los riesgos de la vía específica riesgos totales se comparan con los coeficientes de riesgo estándar a partir de modelos descriptivos.
Materiales y Métodos
LSS conjunto de datos de la incidencia de cáncer de colon
En agosto 1945, los residentes de Hiroshima y Nagasaki fueron expuestos en forma aguda a un campo mixto de γ-radiación y neutrones a partir de dos explosiones de la bomba atómica. las dosis de radiación individuales están representados en el último sistema de dosimetría DS02 [34]. Para la contribución de neutrones a los dos puntos de la dosis total de un peso de cada diez se utiliza lo que está motivado por una mayor eficacia biológica. Los datos de incidencia de cánceres sólidos se recogieron a partir de 1956 por 120 321 miembros de la cohorte LSS para evaluar los efectos de salud de retraso. Los sujetos llegaron de todos los grupos de edad y no fueron seleccionados para una enfermedad preexistente.
La cohorte LSS fue creado como una muestra aleatoria estratificada de la población entera disposición de dichos sobrevivientes, incluyendo todos los sobrevivientes disponibles que habían sido expuesto a las bombas a distancias proximales. Además de la extensa colección de datos demográficos y de exposición en los primeros años después de la creación de cohortes, la cohorte se ha seguido para la mortalidad a partir de datos a nivel nacional en Japón y la incidencia de cáncer de registros de tumores establecidos tanto en Hiroshima y Nagasaki. El funcionamiento de los registros de tumores de Hiroshima y Nagasaki es revisada periódicamente por las juntas de revisión institucional de la Fundación de Investigación de Efectos de la Radiación (RERF) y los registros. Los protocolos utilizados para el estado vital y la causa de muerte en la determinación LSS son revisados regularmente por la junta RERF. Los protocolos incluyen la seguridad de que la información del paciente se mantendría permiso confidencial y concesión para acceder a la información almacenada. Con la aprobación de los registros de tumores, las cohortes RERF están vinculados de manera rutinaria en los registros para identificar tumores entre los miembros de la cohorte. El conjunto completo de datos LSS está disponible al público en el archivo
lssinc07.csv
desde el sitio web RERF. El conjunto se compone de 24 205 registros garantiza el anonimato de Poisson en forma agrupada que impide la identificación de la información individual del paciente
A pesar de que los actos de carcinogénesis muy similares en el colon. (CIE-10: C18) y el recto (CIE-10: C20), el recto los datos se descartan en el presente estudio. El riesgo de radiación para el recto es insignificante en el LSS [28]. persona-años (PY) y los casos de más de 4 Gy protegidos kerma en aire han sido excluidos para evitar la modelización de los efectos deterministas de la radiación. Estas exclusiones reducen el número de casos de cáncer de colon en un 8 (5 macho /hembra 3) al 1508 (Tabla A4 en la ref. [28]). Un resumen de los datos LSS para la incidencia de cáncer de colon se da en la Tabla 1.
La persona-año ponderado dosis de aproximadamente 0,081 Gy para ambos sexos combinados significa es muy similar a la dosis media sujeto ponderados de 0,083 Gy (0.085 Gy masculina, femenina 0,081 Gy). La dosis media ponderada de casos y para ambos sexos es de 0,12 Gy. Un valor más alto para la media caso ponderado indica una asociación de cáncer de colon y la radiación. Sin embargo, la asociación parece notablemente más débil en las mujeres que en los hombres. Para confirmar esta observación, los riesgos relativos de los grupos con bajos a moderados (0,005-0,25 Gy) y la dosis de moderada a alta (& gt; 0,25 Gy) dosis se han calculado en comparación con los no expuestos (& lt; 0,005 Gy) población. Los datos crudos muestran un riesgo relativo significativo en el grupo con dosis moderadas a altas sólo para hombres o para ambos sexos (Tabla 2). Los riesgos relativos de los datos crudos son sólo indicativos y no pueden sustituir a un estudio apropiado de evaluación de riesgos.
modelo mecanicista
El modelo basado en células presentes en las dos principales vías moleculares para el cáncer de colon ( en el modelo de corto dos trayectorias (TP)) se basa en el concepto de control del crecimiento de las lesiones precancerosas por cuidador y guardián genes [35], [36]. Aunque la alineación celular y movimiento espacial juegan un papel en la tumorigénesis [37], los dos modelo de trayecto sólo se refiere a la cinética de mutaciones y el crecimiento celular.
epitelio de colon consiste en una sola capa de células organizadas en forma de dedo criptas. Cada uno de los muchos millones de criptas alberga una pequeña población de células madre en un nicho en la parte inferior. La población total de células madre sanas se encuentra en la homeostasis y puede reproducir todos los tipos de células intestinales por la división asimétrica [37]. Este proceso generalmente crea una célula hija alterado y deja la otra célula hija sin cambios. En el modelo conceptual simplificado de la figura 1 los caminos hacia el cáncer se inician ya sea por mutación bi-alélica de la
APC
gen (CIN) o por metilación bi-alélica de la
MLH1
gen ( MSI) [1]. Ambas alteraciones genéticas se generan en la división celular asimétrica. Las tasas de referencia ν
I1 e ν
I2 de alteraciones genéticas en el primer y segundo golpe no se pueden determinar de forma independiente [19]. Estas dos tasas sucesivas se han creado iguales, pero se les permitió diferencias entre las vías. no se hicieron más supuestos para la cinética celular en el modelo de dos trayectos.
símbolos griegos denotan las tasas de mutación o hipermetilación (ν) como alteraciones genéticas sucesivamente en ambos alelos, y las tasas de división celular simétrica (α) o inactivación (β); genéticamente células alteradas son creados por la división celular asimétrica (marcado por un par de flechas rectas y dobladas, para las células madre normales solamente la flecha recta se usa para dar cuenta de la homeostasis); la tasa λ
CIN de acontecimientos desestabilizadores en CIN (par de flechas verdes) depende de la cohorte de nacimiento; en gran adenoma al menos una célula maligna conduce a un tumor, que se detecta después de un tiempo de retardo fijo t
LAG = 5 años; pernos dentados (amarillo) apuntan a objetivos de radiación de los dos TP4 modelo de ruta preferida.
expansión clonal de células con mutaciones oncogénicas genera lesiones neoplásicas, que se someten a otras transiciones en el camino hacia el cáncer. El crecimiento clonal de las células iniciadas es un proceso estocástico, en los clones en fase inicial puede morir o sobrevivir. Crecimiento de adenoma comienza con sobrevivir clones en criptas separados (monocryptal adenoma). Se supone que un ciclo de la fisión cripta y la extinción domina la expansión clonal de las células en premalignas en esta etapa temprana [38]. fisión cripta es un proceso muy lento que se produce en promedio una vez en 2-3 décadas [37]. En las células iniciadas modelo de dos trayectos o bien se dividen simétricamente con α tasa
I o son inactivados (es decir, por apoptosis o extinción) con β tasa
I. Una relación funcional directa entre los γ la tasa de crecimiento neto
I≈α
I-β
I y la tasa de fisión cripta no es obvia, ya que γ
I pertenece a los eventos de las células individuales y cripta fisión implica muchas células. Sin embargo, ambas tasas dependen de la misma cinética de células subyacentes y los valores numéricos similares para este tipo de tarifas parece plausible. Como un efectivo neto de parámetros γ
I describe la dinámica de crecimiento juntos en adenoma monocryptal y en el ciclo cripta por igual para ambas vías. fisión cripta a un ritmo normal es el mecanismo que se extiende ETG inactivadas tales como
APC
o
MLH1
en el colon humano [39]. Durante el crecimiento de adenoma principios de los patrones transitorios de MSI y CIN divergen posiblemente debido a los diferentes efectos de las ETG silenciados en ambas vías. En el modelo de las vías son tratados como independientes de manera que las tasas de incidencia para las diferentes vías pueden ser añadidos para obtener la incidencia total. Sin embargo, en la realidad algunos procesos moleculares, tales como la señalización de Wnt desregulado se encuentran en las dos vías [4] -. [6], [8]
Una sola mutación transformadora nu
MSI MSI concluye la ruta por la creación de al menos una célula maligna que conduce a un tumor. Aunque el camino MSI presenta un mayor grado de complejidad, una simplificación se justifica por el pequeño número de casos de cáncer que se esperan de MSI [2].
La vía CIN continúa con un evento desestabilizador de λ tasa
CIN que precede crecimiento clonal en adenoma más grande. Para tener en cuenta las tendencias de estilo de vida, λ
CIN es escalado por el factor exponencial exp [l
b (1915.6-
b
)], que aumenta con el año de nacimiento
b
. La tasa neta de crecimiento clonal γ estocásticos
CIN≈α
CIN-β
CIN CIN para que las células se determina por la diferencia entre simétricas α división celular
CIN e inactivación β
CIN. La transformación de células CIN con tasa de mutación ν
CIN a al menos una célula maligna, lo que conduce a un tumor, se considera como el raro caso definitiva de la tumorigénesis en la vía de CIN. En ambas vías un lapso de tiempo fijo t
lag = 5 yr es elegido para la duración hasta que el primero de células malignas se convierte en un tumor clínicamente relevante.
acción de la radiación se ha supuesto que aumentar la tasa de ν
I2 del segundo golpe en mutaciones iniciales o en la hipermetilación. La reducción de la tasa de inactivación β
CIN CIN para que las células se aplicó como segundo efecto de la radiación (Figura 1). la inactivación de células reducido es un mecanismo plausible para promover el crecimiento clonal [40]. la acción combinada de radiación en la división celular y la inactivación o la división por sí sola también podría ser considerado, pero diferentes efectos de la radiación en la promoción tienen una influencia insignificante sobre los resultados de ajuste. la acción de la radiación en el caso de CIN desestabilizadora y otros objetivos de radiación (resultados no informados) se han probado también. La calidad estadística de los ajustes del modelo se ha medido por el Criterio de Información de Akaike (AIC = desviación + 2 × no. De los parámetros del modelo N
par [41]).
Solución numérica del modelo de dos ruta
el modelo de dos trayectos se inscribe en el marco matemático de la Pequeña y Wright [42] que han generalizado el modelo de dos etapas de la expansión clonal (TSCE) introducido por Moolgavkar y Knudson [43]. El modelo se basa en TSCE dos mutaciones limitantes de la velocidad, que están separados por la expansión clonal de las células iniciadas. Las tasas de mutación y las tasas de división celular o inactivación se tratan como procesos transitorios de punto de Poisson de nacimiento y muerte celular que se expresan en un conjunto de ecuaciones maestros [44]. El enfoque para resolver el modelo de TSCE a trozos constantes los parámetros del modelo se ha extendido al conjunto más amplio de las ecuaciones de actuación para el modelo de dos trayectorias [45]. Este conjunto ha sido transformado en un sistema de ecuaciones diferenciales acopladas del tipo Ricatti que se resuelve de manera eficiente por un algoritmo iterativo aproximado para el cálculo de la función de supervivencia. El peligro se obtiene por diferenciación numérica de la función de supervivencia. El riesgo total del modelo de dos el camino está dada por la suma del peligro para los modelos de MSI y CIN separadas. derivaciones matemáticas de los modelos equivalentes que se han dado en la ref. [19] (MSI sin t
lag) y ref. [20] (CIN sin t
lag) en una notación que se aplica en el presente estudio de una manera similar.
Identificación de los parámetros del modelo
Ocho parámetros diferentes para las tasas de transición biológicos se muestran en la Figura 1. Estas tasas deben ser por lo menos en principio accesible para la investigación experimental. Pero las ecuaciones diferenciales para el modelo de dos trayectos se expresan en términos de parámetros identificables menos intuitivos. El problema sigue identificabilidad de la estructura de modelo matemático y no se puede quitar mediante el aumento de la potencia estadística [46]. En las denominadas versiones deterministas de los modelos de MSI y CIN fluctuaciones en el tamaño clon se descuidan. Dado que las tasas de TSG (
APC
,
MLH1
) y la inactivación de la expansión clonal temprana se han establecido igual después de una serie de pruebas estadísticas (véase más adelante), los cuatro parámetros de la base determinista R
MSI, γ
I, R
CIN y γ
CIN se puede identificar en un ataque. R
MSI y R
CIN se refieren a los peligros de un modelo simple de Armitage-Doll con tasas de mutaciones multiplicadas. En el presente estudio se utilizan las versiones estocásticos completos de ambos modelos. Dependen, además de los dos parámetros estocásticos δ
I y δ
CIN que representan fluctuaciones en el tamaño clon. Durante el parto clon de tales fluctuaciones son importantes, ya que pueden conducir a la extinción. Las relaciones entre los parámetros de referencia identificables y las tasas de transición biológicos se muestran en la Tabla S1 S1 en el archivo. parámetros deterministas a menudo poseen incertidumbres más pequeñas que los parámetros estocásticos. La separación de los efectos estocásticos de efectos deterministas estabiliza el procedimiento de ajuste.
Estimación de parámetros y la incertidumbre análisis
El paquete de software MECAN se ha utilizado para el pre-tratamiento de los datos agrupados, la regresión, la comparación de observado y espera que los casos, y la simulación de intervalos de incertidumbre [47]. El paquete está escrito en el lenguaje de programación C ++. Su diseño orientado a objetos se basa en las bibliotecas separadas para el procesamiento de conjuntos de datos epidemiológicos y para la introducción de nuevos modelos de riesgo mecanicistas o descriptivos. Las bibliotecas están ligados al núcleo computacional que realiza las funciones estándar de minimización de la probabilidad y simulación de incertidumbres para las estimaciones de riesgo. Gracias a un alto grado de estandarización, los nuevos proyectos de análisis de radio-epidemiológica se puede configurar con poco esfuerzo de programación. Paralelización se ha logrado mediante la vinculación de un código de funciones de la biblioteca OpenMP (www.openmp.org).
MECAN incluye la biblioteca C ++ Minuit2 del CERN que se utiliza para la minimización de -2 ln
L
donde
L
denota la probabilidad de Poisson [48]. La desviación de Poisson se da por la mínima de -2 ln
L
al que se llega con las estimaciones de máxima verosimilitud (MLE) de los parámetros del modelo. Se supone que una aproximación parabólica de la región alrededor del mínimo es válido. En este caso los errores basados en Wald estándar (SE), los intervalos de confianza (IC
LP) del perfil de riesgos reales y una matriz de correlaciones se pueden calcular los parámetros del modelo. Los intervalos de confianza (IC) para las estimaciones de riesgo se calculan mediante la simulación de Monte-Carlo. Resultados de MECAN se encontraron estar en buen acuerdo con el paquete EPICURE que es un software estándar para el análisis de datos de radio-epidemiológica [49].
En el modelo conceptual de la Figura 1 con diferentes parámetros basales para identificables ambas vías y de ambos sexos. Pero diferentes parámetros se han mantenido en el modelo sólo si el ajuste se ha mejorado con una probabilidad de al menos el 95% (o la desviación se redujo en al menos 3,8 puntos) en una prueba de razón de verosimilitud (LRT). Se han añadido los parámetros que dependen de radiación sólo si pasaron por el mismo LRT. Más detalles sobre el enfoque del análisis estadístico de la selección de parámetros del modelo se dan en la ref. [50].
Resultados
se muestran de bondad de ajuste
En la Tabla 3 de Poisson desviación y AIC para los modelos probados. En los modelos TP mecanicistas el tiempo de retardo fijo t
lag = 5 años se contó como un parámetro de modelo adicional, los parámetros identificables restantes han sido determinados por un ajuste. Dos modelo de la trayectoria
TP0 sin un efecto de la radiación proporciona el punto de referencia para los modelos TP1 a TP4, que muestran la bondad del ajuste similar para diferentes objetivos de radiación. Sustitución de la acción de radiación para los hombres solamente en el modelo TP3 por la acción de la radiación unisex en el caso CIN desestabilizadora no mejoró el ajuste en comparación con el modelo TP1. Modelo TP4 produjo la menor desviación de Poisson y AIC, y es el preferido para la evaluación de riesgos en el presente estudio. MLE, SE y σCI
LP del perfil de verosimilitud se dan en la Tabla 4 para los parámetros identificables. versiones de radiación dependientes de los modelos mecanicistas por Meza et al. [19] (M1, S1 en la figura de archivos S1), y por Little y Li [17] (M2, figura S2 S1 en el archivo) dieron valores AIC que salió alto por 13 puntos y 8 puntos, respectivamente. El montaje de una versión de la radiación depende del modelo MSCE su totalidad por Lübeck y col. [20] no tuvo éxito. Estimaciones de los parámetros de los modelos M1 y M2 se muestran en los cuadros S2 y S3 en S1 Archivo. Los parámetros de referencia de modelo M1 más o menos de acuerdo con los del modelo de tres etapas en la ref. [19]. Para el modelo M2 se logró una desviación baja, pero las estimaciones de parámetros son notablemente diferentes para ambos sexos. Para los hombres de aceleración en las fases posteriores del crecimiento clonal fue encontrado, pero la tendencia opuesta de la mujer es biológicamente plausible. En el modelo M3 las vías de MSI y CIN son tratados conjuntamente como en los modelos TP, pero la primera fase de expansión clonal se ha omitido para la ruta de CIN. Funciona de manera similar en los modelos M3 y TP4 radiación (véase el cuadro S4 y S3 en la figura S1 Archivo). El camino de MSI modelo M3 podría describirse de manera determinista ya que el efecto de las fluctuaciones en el tamaño clon fue insignificante (es decir δ
MSI = α
MSI ν
T, MSI≈0). En comparación con el modelo modelo M3 TP4 produjo un ΔAIC ligeramente inferior de 2,9 puntos. Preston et al. [28] desarrollaron modelos descriptivos de la ERR (denominado DERR) y el oído (denominado ESTIMADO) que se reacondicionó con el presente conjunto de datos LSS ligeramente restringida. Dado que la diferencia en los resultados es insignificante se remite al lector a volver ref. [28] Para una discusión extensa. AIC valores de los modelos descriptivos son cerca de 30 puntos más alto en comparación con los dos ruta preferida modelo TP4.
Parámetros biológicos para procesos basados en células
La aplicación de LRTs en un nivel del 95% para la eliminación de parámetros estadísticamente insignificantes permitió reducir la complejidad del modelo. Los índices iniciales del primer y segundo golpe se fija igual ν
I1 = ν
I2 = ν
I ya un tratamiento de vía específica fue rechazada por LRTs apropiadas. Las tasas de crecimiento clonal primeros γ
también salí muy similar en ambas vías y se han establecido igual también. Montaje de dos modelos de trayectoria de ambos sexos por separado producen tasas similares de mutación (incluyendo dependencias de cohorte de nacimiento) y las tasas de crecimiento clonal temprana. Una distinción entre sexos no era necesario para estos parámetros sobre la base de LRTs. Sin embargo, la diferencia relativamente pequeña de las tasas específicas de cada sexo de crecimiento clonal γ
CIN a finales de adenoma fue altamente significativa. La desviación se incrementó en más de un centenar de puntos si las tasas de crecimiento se establecieron igual para ambos sexos.
A partir de las estimaciones de los parámetros identificables (Tabla 4) las tasas de referencia biológicos del modelo TP4 dos trayectorias se puede derivar, si los supuestos sobre el número total de células madre susceptibles N, y las tasas de división celular simétrica de las células iniciadas α
I y para las células desestabilizadas CIN α
CIN se hacen. El número de células madre se ha estimado en aprox. 10
8 con una exactitud de un orden de magnitud [51], [52]. tumores MSI aparecen principalmente en el colon proximal de modo que una (por un factor de 2 a 3) menor número de células madre susceptibles puede ser considerado para la ruta de MSI [2]. Sin embargo, el parámetro biológico N por sí sola no es identificable y las incertidumbres en las estimaciones de los parámetros que incluyen N son demasiado grandes para probar los efectos de los diferentes valores en los datos LSS. Por lo tanto, el mismo valor para N se ha aplicado en las vías de MSI y CIN para derivar la tasa de inactivación ν
I. las tasas de división celular de 9 años
-1 en el adenoma y 29 años
-1 en el carcinoma temprano se han reportado [53]. Si estos valores se asignan a a
I y a
CIN, tarifas de las ν mutaciones que transforman
MSI, ν
CIN, y las tasas de inactivación de células β
I, β
CIN se puede calcular. Los valores para los parámetros de línea de base biológica, que describen la cinética celular de los dos senda modelo TP4 preferida, se resumen en la Tabla 5.
acciones de caso y riesgos de la radiación en las vías moleculares
La capacidad para reproducir las acciones de caso de un 15-20% en la vía de MSI y 80-85% en la vía CIN es una prueba importante para la plausibilidad biológica del modelo TP4 dos trayectorias. En la Tabla 6 las acciones calculadas MSI se enumeran para el período de seguimiento completo y para los casos registrados antes y después de 1980. En el primer periodo las acciones de MSI casos y casos de CIN son aproximadamente iguales. Para el período posterior al predicho cuota de MSI de 17% (hombres 11%, mujeres 21%) está de acuerdo muy bien con los datos observados clínicamente [4]. Para el período completo de la radiación generada 64 (MSI: 10) casos adicionales en ambos sexos. Para las mujeres, los valores son 19 (MSI: 7) y 45 para los hombres (MSI: 3). La figura 2 muestra que especialmente para las mujeres MSI casos aparecen antes que los casos de CIN. También en buen modelo M3 acuerdo predijo 22% de los casos de MSI para todo el período y el 15% a partir de 1980. Mientras que en los modelos de trayectoria CIN M3 y TP4 exhiben un riesgo de radiación similar, el riesgo relativo en el camino de MSI se reduce en más de un factor dos para el modelo M3.
Modelos DERR y queridos son considerados como la cuasi-estándar para la evaluación del riesgo de radiación. En general, las estimaciones para el oído y el ERR se prevé inferior en dos modelos ruta TP4 en comparación con los modelos descriptivos Derr y querido (Figuras 3 y 4, Tabla 7). En el cálculo de la vía específica exceso de riesgo se utiliza sólo la contribución de un único camino.
Sólo se muestran para MLE-vía específica riesgos relacionados con el exceso de MSI (azul) y CIN (verde).
Sólo se muestran para MLE-vía específica riesgos relacionados con el exceso de MSI (azul) y CIN (verde).
Discusión
plausibilidad biológica de los dos modelo de la trayectoria
la pérdida de heterocigosidad (LOH) en el
APC
gen y el silenciamiento de la
MLH1
gen evolucionar en una escala de tiempo similar [3]. La estimación de la tasa de mutación inicial ν
I (Tabla 5) concuerda bien con una estimación reciente de aproximadamente 10
-5 años
-1 por células madre de la tasa de mutación somática en el
APC
de genes [54], pero es superior a las estimaciones de mayor edad [15], [55] por un orden de magnitud. mutaciones germinales (es decir, desde
APC + /+
a
APC +/-
antes de la CIN) puede ocurrir en ambas vías, pero no se han considerado explícitamente en el modelo de dos trayectos. La tasa de LOH unicryptal en
MLH1
se ha estimado en 2 × 10
-5 años
-1 por células madre a partir de datos de los pacientes HNPCC [53]. Por lo tanto, la hipótesis de tasas similares para los eventos tempranos en las vías de MSI y CIN parece justificada tanto por motivos biológicos y estadísticos.
La tasa estimada de 0.057 años
-1 para el crecimiento clonal en la carcinogénesis temprana implica una Tabla S2. [1]. Tabla S3. Tabla S4.