Extracto
Antecedentes
El impacto del balance de energía de acogida el estado de resultados del cáncer de pulmón no se ha explorado completamente. También se desconoce si hay un potencial efecto modificador de índice de masa corporal (IMC) sobre el comportamiento de las células tumorales en pacientes con cáncer no microcítico de pulmón de células en fase inicial (NSCLC). Por ello, investigó los efectos interactivos de tumor [
18 F] -fluorodeoxyglucose (FDG) avidez y el IMC.
Métodos
Hemos investigado 1.197 pacientes con CPCNP en estadio I que fueron sometidos por emisión de positrones con FDG preoperatoria La tomografía seguida de la resección curativa. La medida de resultado primaria fue la supervivencia libre de enfermedad (DFS). Una de riesgos proporcionales de Cox modelo multivariable se utilizó para evaluar los potenciales efectos independientes de las variables pronósticas. Un análisis de regresión de Cox estratificado también se realizó para evaluar los posibles efectos modificadores de índice de masa corporal en la relación entre la captación de FDG tumor y la supervivencia del paciente.
Resultados
Había 145 recurrencias tumorales y 19 muertes durante una mediana de seguimiento de 30 meses. las variables relacionados con el tumor, incluyendo el tamaño del tumor, el máximo valor de captación estándar (SUVmáx), el tipo histológico de células, la diferenciación, invasión linfovascular, y la invasión de la pleura visceral, no difirieron significativamente según el estado de IMC. En el análisis multivariable de regresión de Cox, [riesgo de sobrepeso u obesidad (HR), 0,59; IC del 95%, 0,43-0,81;
P = 0,001
] y el tumor SUVmáx (HR, 1,72; IC del 95%, 1,43-2,07;
P Hotel & lt; 0,001) se asociaron significativamente con la DFS. Hubo un efecto modificador importante de IMC (
P para la interacción
& lt; 0,001 en el análisis multivariable). Tumoral alta SUVmáx estaba más fuertemente asociado con peores DFS en pacientes con peso normal (HR, 4,72; IC del 95%, 2,77-8,06;
P Hotel & lt; 0,001) que en los pacientes con sobrepeso u obesos (HR, 2,61; 95 % CI, 1,58 a 4,31;
P
. & lt; 0,001)
Conclusiones
tumor FDG avidez es un predictor independiente de DFS en pacientes con CPCNP en estadio temprano y esto valor pronóstico se fortaleció en los pacientes con peso normal que en los pacientes con sobrepeso u obesidad. Estos resultados sugieren que la interacción huésped-tumor entre el estado de equilibrio energético anfitrión y metabolismo de la glucosa tumoral juega un papel importante en el resultado de la etapa inicial de NSCLC
Visto:. Hyun SH, KH Lee, Choi JY, Kim BT , Kim J, Zo JI, et al. (2015) Influencia del índice de masa corporal sobre el valor pronóstico de un tumor ¹⁸F-FDG captación en la Etapa I de células no pequeñas cáncer de pulmón. PLoS ONE 10 (12): e0145020. doi: 10.1371 /journal.pone.0145020
Editor: Yves St-Pierre, INRS, Canada |
Recibido: 15 Septiembre, 2015; Aceptado: 25 Noviembre 2015; Publicado: 18 de diciembre 2015
Derechos de Autor © 2015 Hyun et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del papel y su archivo de información de apoyo
financiación:. los autores no recibieron ninguna financiación específica para este trabajo. Los co-autores Seung Hyup Hyun, Kyung-Han Lee, Joon joven Choi, Byung-Tae Kim, Jhingook Kim, Jae Ill Zo, Hojoong Kim, y O Jung Kwon son empleados de Samsung Medical Center, que es administrativamente separar del Samsung Corporación . Samsung Medical Center prestado apoyo en forma de salarios de los autores SHH, K-HL, JYC, B-TK, JK, JIZ, HK y OJK, pero no tuvo ningún papel adicional en el diseño del estudio, la recogida de datos y análisis, la toma publicar, o la preparación del manuscrito. Las funciones específicas de estos autores se articulan en la sección 'autor' contribuciones
Conflicto de intereses:. Los co-autores Seung Hyun Hyup, Kyung-Han Lee, Joon joven Choi, Byung-Tae Kim, Jhingook Kim, Jae Ill Zo, Hojoong Kim, Jung Kwon y O son empleados de Samsung Medical Center, que está administrativamente separado del Samsung Corporation. No hay patentes, productos en desarrollo o los productos comercializados para declarar. Esto no altera la adhesión de los autores a todas las políticas de PLoS ONE sobre los datos y compartir materiales.
Introducción
El sobrepeso y la obesidad son problemas graves de salud pública con un aumento de la prevalencia mundial. Cada vez es más evidente que estos estados aumentan los riesgos de varios tipos de cáncer, incluidos los de páncreas, colon, mama, endometrio, y el esófago [1], y que a menudo se asocia con peor pronóstico cuando se produce el cáncer. Sin embargo, el sobrepeso u obesidad no afecta negativamente a todos los tipos de cánceres. En contraste con la mayoría de otros tipos de tumores malignos, la incidencia de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) es menor en individuos obesos [2, 3]. Por otra parte, se informó pacientes obesos con CPNM a tener mejores resultados de supervivencia en comparación con los pacientes con CPNM de peso normal [4-7]. Este fenómeno contrario a la intuición, se refiere como la paradoja de la obesidad, apoya la hipótesis de que el exceso de balance de energía puede ser protector y asociado con una mejor supervivencia de ciertas enfermedades. Con respecto a este fenómeno, hay pruebas recientes que sugieren que los tumores de los pacientes obesos pueden en realidad poseer características biológicas menos agresivos. En un estudio reciente realizado por Hakimi y compañeros de trabajo, se encontró que los carcinomas de células renales en los pacientes obesos a tener característicos perfiles de expresión de genes del metabolismo del tumor que pueden conferir una ventaja de supervivencia para los pacientes [8]. La asociación de la obesidad con mejor pronóstico en el carcinoma de células renales también se demostró en un reciente meta-análisis [9]
.
[
18 F] -Fluorodeoxyglucose (FDG) tomografía por emisión de positrones /tomografía computarizada (PET /CT) permite la visualización no invasiva de las características metabólicas de los tumores en sujetos vivos. Tumor captación de FDG representa el metabolismo glicolítico aumentada de las células cancerosas y es ampliamente explotado para la detección del cáncer y la estadificación usando PET /CT. En CPNM, la captación de FDG alta tumor se asocia con una mayor agresividad del tumor [10, 11] y un peor pronóstico de los pacientes [12, 13]. Dada la posible relación del balance energético de acogida con el metabolismo de las células tumorales [14, 15], que es de relevancia clínica significativa para evaluar el comportamiento de las células tumorales difiere entre los pacientes de peso normal y los que tienen sobrepeso o son obesos.
a pesar de la riqueza relativa de datos sobre los efectos beneficiosos de sobrepeso /obesidad y los efectos adversos del tumor FDG avidez en pacientes con CPNM, ninguno de los estudios anteriores examinó un potencial efecto modificador de la condición de equilibrio energético de acogida en el comportamiento de las células tumorales en pacientes con temprano- etapa NSCLC. Por ello, investigó los efectos interactivos de tumor FDG avidez y el sobrepeso /obesidad, medida como el índice de masa corporal (IMC) en pacientes con CPCNP en estadio temprano después de la resección curativa.
Pacientes y métodos
Estudio población
Este estudio fue aprobado por el Centro Médico de la Junta de Revisión Institucional de Samsung y se renunció consentimiento informado por escrito. La información del paciente se convierte en anónima y se identificó de-antes del análisis. La cohorte del estudio consistió en todos los pacientes con diagnóstico reciente, etapa temprana patológicamente confirmado NSCLC (fase I, TNM-7 sistema de estadificación del cáncer de pulmón), que se sometió a preoperatoria FDG PET /CT en nuestra institución entre 2008 y 2012. Los pacientes debían haber sufrido resección del tumor con intención curativa y para tener un margen de resección negativo. Los pacientes fueron excluidos si habían recibido neoadyuvante o terapia adyuvante. Un total de 1.197 pacientes cumplieron los criterios de inclusión y comprendía el estudio de cohortes. Todos los sujetos fueron clínicamente y radiológicamente un seguimiento de conformidad con el protocolo de nuestra institución. Todos los pacientes fueron evaluados con TC de tórax o FDG PET /CT realizarse de forma alterna cada seis meses durante dos años después de la cirugía. A partir de entonces, los pacientes realizan visitas anuales a la clínica para la vigilancia, y se realizó la FDG PET /TC si está clínicamente indicado.
Las características demográficas y clínicas, así como los datos de supervivencia se obtuvieron de los registros médicos y el registro de tumores institucional. histología del tumor, el tamaño del tumor patológico, y el estado de la invasión tumoral se obtuvieron de los informes de patología quirúrgica. El IMC se define como el peso dividido por el cuadrado de la altura medida en el momento de la PET /CT. De acuerdo con los criterios para las poblaciones de Asia, las definiciones de peso normal, sobrepeso y obesidad son IMC & lt; 23,0, 23,0 a 24,9, y ≥ 25,0 kg /m
2, respectivamente [16]. En este estudio, los pacientes fueron estratificados en dos grupos de IMC, sobrepeso /obesidad (IMC alto, ≥ 23,0 kg /m
2) y un peso normal. (IMC bajo, y lt; 23,0 kg /m
2)
FDG PET /CT Imaging
los pacientes en ayunas durante al menos 6 horas antes del estudio PET /CT. nivel de glucosa en sangre se midió y se requiere que sea de menos de 200 mg /dL. Todo el cuerpo de PET y las imágenes de TC sin contraste fueron adquiridas con los brazos hacia abajo para comodidad del paciente mediante un escáner PET /CT (STE Descubrimiento, GE Healthcare, Waukesha, WI, EE.UU.) 60 minutos después de la inyección de FDG (5,0 MBq /kg). CT se realizó utilizando un escáner de TC helicoidal de 16 cortes con 30-170 mAs ajustadas al peso corporal del paciente a 140 kVp con una sección de 3,75 mm de anchura. Esta exploración fue seguido por una exploración de emisión desde el muslo hasta la cabeza en 2.5 min /trama en el modo tridimensional. imágenes PET fueron reconstruidos utilizando la TC para la corrección de atenuación con un algoritmo de maximización de la expectativa subconjunto ordenado (20 subconjuntos y 2 iteraciones) y un tamaño de vóxel de 3,9 × 3,9 × 3,3 mm. Para el análisis semi-cuantitativo, valor máximo normalizado captación (SUV) de la captación de FDG se midió colocando manualmente un volumen esférico de interés sobre el tumor primario. Dos diferentes métodos de normalización se utilizaron para medir la captación de FDG de tumores. SUVmáx normalizaron con el peso corporal del paciente (SUVbw) se utilizó como un índice más popular, mientras SUV normalizó a la superficie corporal (SUVbsa) se utilizó como un índice que puede dar cuenta de diferente tamaño del paciente.
Análisis estadísticos
la medida de resultado primaria fue la supervivencia libre de enfermedad (DFS), que se define como el tiempo entre la fecha de la cirugía y la primera recurrencia local o distante del cáncer de pulmón índice. Variables para el análisis de supervivencia fueron la edad al momento del diagnóstico, el sexo, la condición de fumador (nunca fumador vs. nunca fumador), el tipo histológico de células (células no escamosas carcinoma de células escamosas carcinoma de frente), la diferenciación del tumor (frente bien o moderadamente diferenciado pobremente diferenciado), el tamaño patológico del tumor, la invasión linfovascular, invasión de la pleura visceral, tipo de resección (lobectomía o neumonectomía frente a la resección limitada a menos de lobectomía), índice de masa corporal (sobrepeso u obesidad en comparación con peso normal), y el SUV del tumor primario.
modelos Univariable riesgos proporcionales de Cox se utilizaron para determinar las razones de riesgo (HR) para los factores pronósticos potenciales seleccionados. Una de riesgos proporcionales de Cox modelo multivariable se utilizó para evaluar los potenciales efectos independientes de las variables pronósticas después de ajustar por factores de riesgo conocidos. También se realizó un análisis de regresión de Cox estratificado para evaluar los posibles efectos modificadores de índice de masa corporal. Una interacción se evaluó mediante la inclusión del producto vectorial de IMC y SUV tumoral en un modelo multivariable de Cox, y se realizó el test de Wald. Asociaciones de características clínicas con IMC fueron probados mediante la prueba de Chi-cuadrado (variables categóricas) o de dos muestras
t
alltests (variables continuas). Las curvas de supervivencia se estimaron utilizando el método de Kaplan-Meier, y las diferencias entre los subgrupos se compararon mediante la prueba de log-rank. Los pacientes fueron estratificados como grupos de alto y bajo SUV del tumor utilizando un punto de corte óptimo en función de las estadísticas de rango máximo seleccionados [17]. Todas las pruebas fueron de dos caras, y
P
-valores inferior a 0,05 se consideraron significativos.
Resultados
Las características de nuestra cohorte de 1.197 pacientes (708 varones y 489 las mujeres, con una media de edad de 62 años; rango, 16-89 años) se resumen en la Tabla 1. características clínicas y las variables relacionadas con el tumor también se compararon con sujetos clasificados según el IMC. No hubo diferencias significativas entre los grupos de IMC en la edad, sexo, tabaquismo, estadio T, el tamaño del tumor, SUVbw, la variedad histológica, diferenciación tumoral, invasión linfovascular, o invasión de la pleura visceral. Hubo una diferencia significativa en el tumor SUVbsa entre los grupos de IMC alto y bajo (Tabla 1). El análisis de Kaplan-Meier de toda la cohorte mostró una mejoría significativa de la supervivencia en pacientes con un IMC más alto y más bajo del tumor SUV (figura 1)
NSCLC, cáncer de pulmón de células no pequeñas.; Índice de masa corporal, índice de masa corporal; SUVbw, el máximo valor de captación estándar normalizado para el peso corporal; SUVbsa, el máximo valor de captación estándar normalizado a la superficie corporal.
Durante una duración mediana de seguimiento de 30 meses, se produjo un total de 145 recurrencias tumorales (19,8%) y 19 muertes de pacientes. En el análisis univariable la supervivencia, la edad, la diferenciación del tumor, el tamaño del tumor patológico, la invasión linfovascular, invasión de la pleura visceral, tumor SUVbw, y el sobrepeso /obesidad fueron factores pronósticos significativos para la DFS (Tabla 2). En el análisis multivariable de regresión de Cox después de ajustar por todas las posibles variables pronósticas, invasión linfovascular (HR, 2,34; IC del 95%, 1,68-3,27;
P Hotel & lt; 0,001), invasión de la pleura visceral (HR, 2,25; 95% CI, 1,55 a 3,27;
P Hotel & lt; 0,001), el sobrepeso /obesidad (HR, 0,59; IC del 95%, 0,43-0,81;
P
= 0,001), y el tumor SUVbw (HR , 1,72; IC del 95%, 1,43-2,07;
P Hotel & lt; 0,001) se asociaron significativamente con DFS (Tabla 2). SUVbsa tumor fue también una relación significativa con la DFS (HR, 1,69; IC del 95%, 1,40-2,04;
P Hotel & lt; 0,001; Tabla S1).
Hemos examinado el potencial la modificación de efecto de BMI en la relación entre el tumor y la supervivencia del paciente SUVbw (Tabla 3). Hubo un efecto modificador importante de índice de masa corporal (p para la interacción & lt; 0,001 en el análisis multivariable). SUVmáx tumoral alta (& gt; 5) fue más fuertemente asociado con peores DFS en pacientes con peso normal (HR, 4,72; IC del 95%, 2,77-8,06;
P Hotel & lt; 0,001) que en los pacientes con sobrepeso u obesos ( HR, 2,61; IC del 95%, 1,58-4,31;
P Hotel & lt; 0,001). Los efectos diferenciales de los tumores SUVbw y el IMC en el estado de DFS también se observaron en los análisis de Kaplan-Meier (Figuras 2 y 3) guía empresas
NSCLC, cáncer de pulmón de células no pequeñas.; SUVbw, el máximo valor de captación estándar normalizó con el peso corporal
NSCLC, el cáncer no microcítico de pulmón de células.; SUVbw, valor máximo de captación estándar normalizó con el peso corporal.
Discusión
En los pacientes con CPCNP en estadio I que fueron sometidos a resección curativa, se encontró que el sobrepeso u obesidad se asoció independientemente con una mejor DFS , mientras tumoral elevada captación de FDG se asoció independientemente con peores DFS. Encontramos un posible efecto modificador de índice de masa corporal sobre la relación entre SUV tumor y la supervivencia del paciente. Alta SUV del tumor fue más fuertemente asociado con peores DFS en pacientes con peso normal que en los pacientes con sobrepeso u obesidad.
El sobrepeso o la obesidad está vinculada a más adverso en lugar de mejorar los resultados en pacientes con diferentes tipos de cáncer [1, 18- 20]. Este resultado ha sido explicado por el aumento de los niveles circulantes de insulina y similares a la insulina del factor de crecimiento (IGF) que promueven el crecimiento del cáncer en sujetos obesos [21, 22]. Además, los resultados con sobrepeso u obesidad en un nivel más alto de la leptina derivada de los adipocitos, que promueve la proliferación celular, y un menor nivel de adiponectina, que puede tener efectos anti-proliferativos. Otros posibles mecanismos incluyen los efectos de las células de grasa en las vías que regulan el crecimiento de tumores, inflamación de bajo nivel que estimula el crecimiento del tumor, y una alteración de la respuesta inmune debido a la obesidad [23, 24]. A pesar de tan diversas maneras en que el sobrepeso u obesidad pueden influir negativamente en la supervivencia al cáncer, los pacientes con sobrepeso y obesos tenían una ventaja de supervivencia significativa. Varios estudios han reportado una relación inversa similar entre el IMC y el cáncer de pulmón pronóstico [4-7]. Nuestros resultados amplían los efectos beneficiosos de sobrepeso u obesidad a los pacientes con NSCLC en estadio temprano sometidos a resección curativa
.
En nuestros resultados, las variables relacionadas con el tumor, tales como el tamaño del tumor, SUV del tumor, el tipo histológico celular, la diferenciación del tumor, la invasión linfovascular, y la invasión de la pleura visceral no fueron significativamente diferentes según el estado de IMC. Por lo tanto, no está claro por qué un estado de equilibrio normal de energía fortalece el vínculo entre el metabolismo de la glucosa alta del tumor y la evolución del paciente. Una posible explicación es una interacción huésped-tumor entre el estado de equilibrio energético de acogida y metabolismo de la glucosa tumor, que puede modificar el comportamiento de células tumorales. Es tentador postular que las células malignas con una tasa glucolítica mayor en los pacientes con peso normal son más sensibles a las señales de promotores de tumores o son más agresivos que en pacientes con sobrepeso u obesidad, lo que podría derivarse de cambios moleculares inducidos por el estado de equilibrio energético de acogida. Sin embargo, esta especulación requiere más investigaciones para aclarar.
Sin embargo, nuestros resultados tienen implicaciones clínicas importantes. En primer lugar, demuestran que la captación de FDG tumor es un indicador pronóstico útil de las primeras etapas de NSCLC, además de linfovascular y el estado de invasión de la pleura visceral. En segundo lugar, los pacientes de peso normal con alta captación de FDG de tumores tienen un alto riesgo de recurrencia después de la resección curativa y requieren un seguimiento más estrecho. Aunque el tratamiento adyuvante para el CPCNP en estadio I después de la cirugía curativa con un margen de resección negativo no se indica lo general, nuestros hallazgos podrían ayudar a identificar a los pacientes de alto riesgo que podrían beneficiarse de la quimioterapia adyuvante después de la cirugía [25, 26]. Por último, una mejor comprensión de cómo el estado de equilibrio energético y el metabolismo de la glucosa tumoral interactúan potencialmente proporciona información útil para el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento del cáncer de metabolismo de orientación.
Las limitaciones de este estudio incluyen su carácter retrospectivo y la falta de la biología del tumor datos tales como la mutación del gen y expresión, así como los datos de laboratorio en relación con IGF1 suero, insulina y los niveles de leptina derivada de los adipocitos. Nuestros pacientes eran todos los asiáticos, que difieren en la composición corporal y los criterios de sobrepeso /obesidad de las poblaciones occidentales. De acuerdo con los criterios para las poblaciones de Asia, se estratificó a los pacientes en dos grupos de IMC, el sobrepeso o la obesidad (IMC ≥ 23,0 kg /m
2) y un peso normal (IMC & lt; 23,0 kg /m
2) [16 ]. Se combinaron los pacientes con sobrepeso y obesidad en un solo grupo, porque no había ninguna diferencia en la supervivencia entre los obesos (IMC ≥ 25,0 kg /m
2) y el sobrepeso (IMC 23.0-24.9 kg /m
2) pacientes (
P = 0,805
). El número de pacientes que tenían bajo peso (IMC & lt; 18,5 kg /m
2) o severamente obesos (IMC ≥ 30 kg /m
2) era demasiado pequeña para el análisis por separado de otras categorías. Por lo tanto, se recomienda precaución al aplicar nuestros resultados a otros grupos étnicos. Además, la simple medición de la captación de FDG utilizando SUV tiene varias limitaciones en comparación con las técnicas cuantitativas más sofisticadas, incluyendo la susceptibilidad a la influencia de diversos factores. métodos de normalización también pueden afectar a las estimaciones de la captación de FDG. Por ejemplo, la normalización del peso corporal puede dar lugar a una subestimación de la captación de FDG en pacientes con peso normal y la sobreestimación en pacientes con sobrepeso u obesidad. En nuestra población de estudio, se observó valores pronósticos similares para SUVbw y SUVbsa. Sin embargo, cabe señalar que la normalización de la superficie corporal puede ser una mejor opción en ciertas circunstancias [27]
Conclusiones
Tumor FDG avidez es un predictor independiente de resultados adversos en pacientes con principios -Etapa CPNM, y este valor pronóstico se fortaleció en los pacientes con peso normal que en los pacientes con sobrepeso u obesidad. Estos resultados sugieren que las interacciones huésped-tumor entre el estado de equilibrio energético de acogida y metabolismo de la glucosa tumor desempeñan un papel importante en el resultado de las primeras etapas del NSCLC. Se necesitan más estudios para comprender mejor el mecanismo subyacente.
Apoyo a la Información sobre Table S1. La supervivencia libre de enfermedad en el análisis multivariable de la etapa I NSCLC pacientes (n = 1.197)
NSCLC, el cáncer no microcítico de pulmón de células; HR, razón de riesgo; IC: intervalo de confianza; SUVbsa, el máximo valor de captación estándar normalizó a la superficie corporal
doi: 10.1371 /journal.pone.0145020.s001 gratis (DOCX)