Extracto
Inmunidad y las vías inflamatorias son importantes en la génesis de los cánceres de piel no melanoma (CPNM). variación genética funcional en inmunomoduladores tiene el potencial de afectar la etiología de la enfermedad. Se investigaron las asociaciones entre las variantes comunes en dos reguladores clave,
MIR146A
y
RNASEL
, y su relación con CPNM. El uso de un gran estudio de casos y controles basado en la población de células basales (BCC) y el carcinoma de células escamosas (SCC), se investigó el impacto de
MIR146A
rs2910164 SNP sobre el riesgo de cáncer, y la interacción con un SNP en una de sus supuestos objetivos (
RNASEL
, rs486907). Para examinar las asociaciones entre el genotipo y el BCC y SCC, odds ratio de ocurrencia (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC del 95%) se calcularon mediante regresión logística no condicional, lo que representa múltiples factores de confusión. No se observó un cambio general en las razones de probabilidad de SCC o BCC entre los individuos portadores de cualquiera de los
RNASEL
o
MIR146A
variantes en comparación con aquellos que eran de tipo salvaje en estos loci. Sin embargo, hubo una asociación específica del sexo entre BCC y
MIR146A
en las mujeres (O
GC = 0,73 [IC del 95% = 0,52 a 1,03]; O
CC = 0,29, [95 % CI = 0,14-0,61], p-tendencia & lt; 0,001), y una reducción en el riesgo, aunque no estadísticamente significativa, asociada con
RNASEL
y SCC en los hombres (O
AG = 0,88, [95 % CI = 0,65-1,19]; O
AA = 0,68 [IC del 95% = 0,43-1,08], p-tendencia = 0,10). Lo más sorprendente fue la fuerte interacción entre los dos genes. Entre los individuos que llevan alelos variantes de ambos rs2910164 y rs486907, se observó una relación inversa con el SCC (O
SCC = 0,56 [IC del 95% = 0,38 a 0,81], p = 0,012 interacción) y CCO (O
BCC = 0,57 [IC del 95% = 0,40-0,80], p-interacción = 0,005). Nuestros resultados sugieren que la variación genética en los reguladores inmunes e inflamatorias puede influir en la susceptibilidad a la CPNM, y nueva interacción SNP-SNP para un microARN y su objetivo. Estos datos sugieren que RNASEL, una enzima implicada en la facturación de ARN, es controlada por el miR-146a y puede ser importante en la etiología CPNM
Visto:. Farzan SF, Karagas MR, Christensen AC, Li Z, Kuriger JK, Nelson HH, et al. (2014)
RNASEL
y
MIR146A
Interacción SNP-SNP como un factor de susceptibilidad para el cáncer de piel no melanoma. PLoS ONE 9 (4): e93602. doi: 10.1371 /journal.pone.0093602
Editor: Balraj Mittal, del Instituto Médico Sanjay Gandhi, India
Recibido: 7 de noviembre de 2013; Aceptado: March 6, 2014; Publicado: 3 Abril 2014
Derechos de Autor © 2014 Farzan et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el NIH R01 CA82354, NIH R01 CA057494, CA134286 NIH R25 y R21 CA175553 NCI. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
cánceres de piel no melanoma (CPNM) son la neoplasia maligna más frecuente en los EE.UU., superior a todos los otros tipos de cáncer combinados con un estimado de 2 millones de nuevos diagnósticos cada año [1], [2]. La incidencia de CPNM, que incluyen células basales (BCC) y los carcinomas de células escamosas (SCC), ha seguido aumentando. Tanto BCC y SCC son relativamente tratable y tienen bajas tasas de mortalidad, pero CPNM pueden tener altas tasas de recurrencia y pueden causar desfiguración importante, sobre todo en las regiones de cabeza y cuello en los que ocurren comúnmente [2] - [4]. Mientras tanto BCC y SCC se derivan de los queratinocitos o sus precursores, existen diferencias fundamentales en su incidencia y etiología. BCC tiende a ser más común y se cree surgir
de novo
, mientras SCC desarrolla en una progresión de etapas múltiples de lesiones precursoras premalignas a tumores de la piel más agresivas en el tiempo [2] - [4]. SCC también parece ser más fuertemente relacionada con la exposición al sol acumulada vida y tiene una mayor capacidad de metástasis [5]. CPNM en general, no están incluidos en los registros de cáncer, por lo que grandes estudios epidemiológicos desafiante.
Mientras exposición a la luz ultravioleta y la sensibilidad de la piel se conocen factores de riesgo para el desarrollo de CPNM, la inflamación y la inmunidad también son elementos clave de CPNM etiología. Los individuos inmunodeprimidos tienden a tener tasas de incidencia mucho más altas CPNM que los individuos inmunocompetentes, como lo demuestran los 65- y 250-fold aumento de las tasas de incidencia de SCC y de 10 a 16-fold aumento de las tasas de incidencia de BCC en los receptores de trasplantes de órganos que son tratados rutinariamente con inmunosupresores agentes para prevenir el rechazo de órganos, y un modesto aumento en la incidencia de CPNM entre los individuos tratados de forma crónica con glucocorticoides [6] - [9]. Además, imiquimod, una crema tópica que se cree que induce una respuesta inmune localizada, ha sido un tratamiento exitoso para CPNM y lesiones precancerosas de la piel [10]. Teniendo en cuenta que la función inmune ha estado estrechamente vinculada con el desarrollo CPNM, es probable que la variación genética en los principales mecanismos de regulación inmune impactos susceptibilidad a estos cánceres prevalentes.
miR-146a es un microARN (miARN) de especial interés en el etiología CPNM, ya que es un importante modulador de la respuesta inmune inflamatoria, la coordinación de la función mieloide y de linfocitos para impactar aspectos tanto de la inmunidad innata y adaptativa [11]. MiRNAs son cortos ARN no codificantes, que reprimen los ARNm diana específicas mediante la unión imperfecta a las secuencias con frecuencia ubicadas en las regiones 3 'no traducidas (UTR), y se han convertido en los principales reguladores de prácticamente todos los procesos celulares, tanto fisiológicos y patogénicos. la regulación post-transcripcional por miRNAs se cree que afecta a la mayoría de las transcripciones de ARNm y la variación genética funcional en miRNAs tiene el potencial de impactar en términos generales los procesos de enfermedad, dado el gran número de genes y vías dirigidas por cada uno de los genes miARN. Sin embargo, sólo hay unos pocos ejemplos de los polimorfismos funcionales en miRNAs. Entre ellos se rs2910164 contenida en el pre-miR-146a, lo que reduce la abundancia de miR-146a, a su vez, alterando el transcriptoma celular y el aumento de los niveles de sus objetivos [12], [13]. rs2910164 puede jugar un papel en ciertas afecciones inflamatorias, como la artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria del intestino, y se ha demostrado que aumenta la susceptibilidad a carcinoma hepatocelular, cáncer de tiroides y [12], [14] - [16].
miR-146a tiene 224 posibles objetivos vinculantes de ARNm, incluyendo el gen de susceptibilidad al cáncer de
RNASEL
[17]. Ribonucleasa L (RNASEL) es una ribonucleasa interferón-activado, que degrada el ARN celular y viral tras la activación. Esta actividad es crítica para la defensa celular contra la infección viral, mediante la limitación de la propagación viral y la inducción de apoptosis en las células infectadas, antes de una respuesta inmune completa [18]. RNASEL se mantiene a niveles muy bajos en la célula y su regulación es clara, pero puede incluir miARN supresión de la transcripción y la orientación de RNASEL por un miARN, como miR-146a, serviría para reducir los niveles de RNASEL celulares [19], [ ,,,0],20]. El
RNASEL
rs486907 Arg a Gln variante tiene actividad enzimática reducida de 3 veces, lo que podría aumentar la susceptibilidad del virus, disminuir el control de los niveles de ARN celular, poner en peligro la respuesta al estrés celular, o inducir la apoptosis [21]. Mientras que en condiciones normales RNASEL tiene supresor tumoral y funciones anti-proliferativos,
RNASEL
variantes, incluyendo la variante rs486907 común, se han asociado con el riesgo de varios tipos de cáncer, es decir, de próstata, colorrectal y cáncer de páncreas, y en general riesgo de cáncer en las personas de ascendencia africana [21] - [32]
Para examinar el efecto de la variación genética en los componentes inmunes clave en la susceptibilidad CPNM.. se investigó el impacto de la
MIR146A
rs2910164 SNP sobre el riesgo de CPNM, y la interacción potencial con uno de sus supuestos objetivos
RNASEL gratis (rs486907) como parte de un grande, de casos y controles de base poblacional estudio de BCC y SCC en New Hampshire.
materiales y Métodos
Ética Declaración
Todos los protocolos de estudio y los materiales fueron aprobados por la Junta de Revisión Institucional de la universidad de Dartmouth (número de aseguramiento federal 00003095). Todos los participantes por escrito, el consentimiento informado en el momento de la inscripción. Todos los procedimientos y materiales de consentimiento fueron aprobados por la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Dartmouth, de acuerdo con el Comité para la Protección de Sujetos Humanos de la Universidad de Dartmouth.
Población de estudio
Los sujetos del estudio incluyen los descritos en nuestras informes anteriores [33] - [36]. En pocas palabras, para determinar situaciones que nos alistamos la colaboración de dermatólogos y los laboratorios de patología a través de Nueva Hampshire y regiones limítrofes [34]. nuevos casos diagnosticados de diagnóstico histológico de BCC y SCC en New Hampshire fueron identificados a partir de 1 julio 1993 hasta 30 junio 1995 en la fase inicial de inscripción y 1 julio 1997 a 30 marzo 2000 en la segunda fase de inscripción. Los sujetos elegibles incluyen los residentes de New Hampshire que, en el momento del diagnóstico, 1) tenían entre 25 y 74 años de edad, 2) tenía un número de teléfono que aparece y 3) habló Inglés. Los casos de BCC tomaron muestras al azar con el fin de garantizar la representatividad de la edad, el sexo y la localización anatómica de todos los CBC de incidentes dentro de Nueva Hampshire. Se identificaron 1084 participantes potenciales. De éstos CAESS, se estableció contacto y se confirmó la elegibilidad en 1036 (96%), de los cuales el 80% está de acuerdo en participar. Los individuos con lesiones genitales en los sitios fueron excluidos debido a posibles diferencias en la etiología.
Los controles de edades 25-64 años fueron identificados a partir del Departamento de Estado de New Hampshire de archivos de transporte y los mayores de 65-74 años se obtuvieron de las listas de registro del Centro de Servicios de Medicare y Medicaid. posibles controles fueron la frecuencia de concordancia de la edad (25-34, 35-44, 45-54, 55-64, 65-69 y 70-74 años) y el género para la distribución conjunta de los grupos de casos (más o menos una proporción de dos a uno para casos en la primera fase y relación uno a uno en la segunda fase) [33], [34]. Al igual que con los casos, se requieren controles para hablar Inglés y tener un número de teléfono que aparece. Para entrevistar a los propósitos, los controles fueron asignados al azar fechas de referencia correspondientes a las fechas de diagnóstico de los casos. De los 1527 posibles controles, 1.462 (96%) fueron contactados y se confirma como elegible, y 1.066 (73%) de los entrevistados.
Entrevista Personal
Los participantes del estudio completaron una entrevista personal estructurada , por lo general en sus hogares. Para minimizar el sesgo de información, que no reveló las hipótesis específicas de interés para cualquiera que el entrevistador o participante, y no informó a los entrevistadores de la situación de casos y controles de los participantes. La entrevista incluía información sociodemográfica (nivel de educación), el consumo de tabaco, el uso prolongado de glucocorticoides (por un mes o más) y las razones de su uso, evaluación de las características de pigmentación y nevus, y las cuestiones relativas a la sensibilidad de la piel a la exposición al sol y el sol utilizando un instrumento estandarizado desarrollado por un estudio de casos y controles realizado en Australia [37], [38].
Genotipado
Hemos recogido una muestra de sangre venosa (20-30 ml) en tubos heparinizados y separado plasma, los glóbulos blancos y los glóbulos rojos por centrifugación a 3000 rpm durante 20 min a 4 ° C. Las células se lavaron dos veces en solución salina, en alícuotas y se almacenaron a -80 ° C hasta su análisis. Cada espécimen fue etiquetado y dado un identificador único que no revelan el estado de casos y controles del sujeto. Se extrajo el ADN usando kits de extracción de ADN genómico de Qiagen (Valencia, CA). Para los propósitos de garantía de calidad, 10% de las muestras de sangre y bucal se utilizaron como duplicados integrados. La genotipificación para el
MIR146A
SNP (rs2910164) se llevó a cabo utilizando un ensayo de discriminación alélica. El
RNASEL
SNP (rs486907) se genotipo en la Universidad de Minnesota Centro de Genómica Biomédica utilizando la plataforma de Sequenom.
Análisis estadístico
Se clasificaron los casos de acuerdo a su condición de la fecha de su primera cáncer de piel diagnosticados durante el período de estudio, o para los controles, a partir de su fecha de referencia. Este plan de clasificación temática resulta en estimaciones de riesgo relativo de las razones de incidencia [39]. Examinamos riesgo tanto de BCC y SCC según
MIR146A
y
RNASEL
genotipos, en comparación con los sujetos control. Se examinaron los efectos principales para cada genotipo, así como la interacción estadística entre los genotipos, el cálculo de las odds ratio ajustada (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) de SCC y BCC asociados con
MIR146A
y
RNASEL
genotipos. En cada uno de estos análisis, se utilizó regresión logística no condicional, teniendo en cuenta múltiples factores de confusión [40]. Estas covariables incluyeron la edad al momento del diagnóstico, el sexo (excepto en los análisis estratificados por sexo), nivel de educación, la sensibilidad de la piel al sol, y el número de vida de quemaduras dolorosas. Los análisis de SCC incluyen, además del ajuste por el hábito de fumar cigarrillos 1 año antes de la fecha de referencia, como se ha encontrado que fumar aumenta el riesgo de SCC, pero no BCC [41]. Los análisis estadísticos se realizaron con SAS 9.2 (SAS Institute, Cary, NC). Todos los
Los valores P ¿Cuáles son las dos caras.
Resultados
Nuestro estudio incluyó 920 casos de BCC, 682 casos de SCC, y 824 controles, con los hombres que comprenden la mayoría de todos los grupos ( Tabla 1). La edad media de nuestra población de estudio fue de 61,4 años. Más de dos tercios de los participantes eran fumadores o ex fumadores (n = 1.524), con casos de BCC más probabilidades de ser fumadores nunca (p = 0,002) que en los controles. Aproximadamente la mitad de todos los participantes (n = 1164) indicó que tiene tres o más severas quemaduras de sol en su vida, con mayor número de quemaduras de sol de toda la vida reportados entre tanto BCC y SCC casos, en comparación con los controles (BCC: p & lt; 0,001, SCC: p & lt; 0,001). sensibilidad de la piel más, como se indica por la tendencia a quemarse, también se informó con mayor frecuencia tanto para BCC (p & lt; 0,001) y SCC (p & lt; 0,001)., en comparación con los controles
Efectos principales
primero probamos las asociaciones independientes de
RNASEL gratis (rs486907) y
MIR146A gratis (rs2910164) con riesgo de SCC o BCC (Tabla 2). Más de la mitad de todos los participantes lleva al menos una copia de la
RNASEL
la variante A-alelo, mientras que el
MIR146A
variante alelo C fue menos frecuente y está presente en aproximadamente un tercio de los participantes . No se observó un aumento global o la disminución de las RUP para SCC o BCC entre los individuos portadores de cualquiera de los
RNASEL
o
MIR146A
variantes en comparación con aquellos que eran de tipo salvaje en estos loci. Sin embargo, en un análisis de los principales efectos estratificados por sexo, las mujeres que llevaban el
MIR146A
variante alelo C tenía una razón de probabilidad reducida de BCC (O
GC = 0,73 [IC del 95% = 0.52- 1.03]; O
CC = 0,29 [IC del 95% = 0,14-0,61], p para la tendencia & lt; 0,001), pero la asociación no se observó en los hombres (Tabla 3). Además, se observó menor, pero no estadísticamente significativa, los odds ratios de SCC para los hombres que llevan el
RNASEL
alelo variante A- (O
AG = 0,88 [IC del 95% = 0,65 a 1,19]; O
AA = 0,68 [IC del 95% = 0,43-1,08], p para la tendencia = 0,10) en comparación con los hombres que eran de tipo salvaje; pero esto no se observó en las mujeres (Tabla 3).
Gene-gen interacción Efectos
A continuación, se evaluó si la presencia de ambas variantes influyó en el riesgo de BCC o SCC (Tabla 4). Entre los de tipo salvaje para
MIR146A
, no observamos un cambio en el riesgo para las personas que llevan a un
RNASEL
la variante A-alelo (O
BCC = 1,07 [IC del 95% = 0,82 a 1,41]; O
SCC = 1,02 [IC del 95% = 0,75 a 1,39]), en comparación con aquellos que fueron de tipo salvaje, mientras que, entre los que lleva a un
MIR146A
variante C -allele, los que tienen un alelo variante en
RNASEL
había reducido las probabilidades de ambos BCC (OR = 0,57; [IC del 95% = 0,40-0,80], p para la interacción = 0,005) y SCC (OR = 0,56 , [IC del 95% = 0,38 hasta 0,81], p para la interacción = 0,012), en comparación con aquellos que eran de tipo salvaje para
RNASEL
.
Discusión
en nuestro estudio de casos y controles basado en la población de BCC y SCC, hemos encontrado pruebas de los efectos de las variantes comunes que interactúan en dos genes implicados en aspectos de la inflamación y la inmunidad,
RNASEL
y
MIR146A
, el riesgo de CPNM. Si bien ninguna de estas variantes parecía afectar el riesgo de BCC o SCC cuando se consideran individualmente en toda la población, no se observaron asociaciones específicas de género, es decir, la reducción significativa del riesgo de BCC en las mujeres que portaban la variante
MIR146A
C- alelo, y una reducción en el límite de riesgo de SCC en los hombres que llevaban el
RNASEL
la variante a-alelo. Esto es consistente con nuestro trabajo previo que indica los efectos de riesgo inmunogenética específicos de género para CPNM, que informó de que, si bien el tipo de piel y el número de vida de las quemaduras de sol son factores de riesgo importantes para SCC y BCC, tanto en hombres y mujeres, la contribución relativa de las variantes genéticas implicadas en inmunosupresión inducida por UV a riesgo de SCC y BCC varían según el sexo [42], [43].
El rs486907
RNASEL
variante se ha asociado con un mayor riesgo de varios tipos de cáncer [21], [25] - [32]. Este Arg a Gln variante se ha demostrado que inhiben la dimerización de RNASEL en su forma activa, lo que resulta en una reducción de 3 veces en la actividad de la enzima que afecta en gran medida su capacidad de endonucleasa y por lo tanto su actividad pro-apoptótica [21]. Sin embargo, hay inconsistencias entre los estudios con respecto a la dirección de riesgo para rs486907. Los estudios de los cánceres de próstata esporádicos han demostrado que la variante de alelo A de rs486907 puede estar asociada con tumores de grado más bajo, según la evaluación de puntuación de Gleason [28], [44]. Es posible que la reducción de la actividad asociada con rs486907 puede tener efectos diferenciales en varios contextos de tejidos, incluyendo los tipos de tumores, y cuando se encuentran en combinación con otros variantes genéticas, como
MIR146A
rs2910164.
RNASEL juega un papel importante en la eliminación del virus y se ha sugerido que la variación en
RNASEL
pueden alterar el riesgo de cáncer asociadas a virus, como el carcinoma de cabeza y cuello de células escamosas y cáncer de cuello uterino, así como la no cánceres virales tales como el cáncer de mama [45], [46]. Las discrepancias entre los grandes estudios de cáncer de próstata hereditario sugieren que los factores ambientales, como la infección viral, pueden modular el impacto de
RNASEL
variación en la carcinogénesis [18]. De hecho, la infección viral con virus de la leucemia murina relacionada con el virus xenotropic (XMRV) se ha observado que es más común en los cánceres de próstata de los individuos homocigotos para el
RNASEL
variante rs486907 [47]. Mientras que
RNASEL
puede ser un marcador más general de riesgo de cáncer, es posible que
RNASEL
variantes podrían también afectar la susceptibilidad del virus, lo que aumenta el riesgo de desarrollar una infección persistente con el virus potencialmente oncogénicos tales como el virus del papiloma humano (VPH). A medida que los HPV cutáneos han sido previamente asociado con la incidencia de SCC, un área de investigación futura sería examinar esta relación según
RNASEL
genotipos en nuestra población de estudio [48] - [51].
El sistema inmunológico impone controles multi-nivel altamente regulados en sus respuestas a patógenos y miR-146a juega un papel clave en la modulación de estas funciones. Mientras que la respuesta inflamatoria es esencial para la limpieza de la infección patógena, debe ser firmemente papel que se cumple en parte por miR-146a en respuesta a la activación TLR4 [52] un regulado. Como se demuestra en
ratones knockout MIR146A
, impactos miR-146a tanto la inmunidad innata y adaptativa, con la pérdida de miR-146a que conduce a la hiper-sensibilidad a la exposición a LPS, un fenotipo de células T activadas, una sobreabundancia de pro- citoquinas inflamatorias, y, finalmente, a la malignidad hematopoyética [53]. Curiosamente, la característica de respuesta inmune elevado de ratones knockout miR-146a hace más resistentes a la infección bacteriana que los animales de tipo salvaje [54].
MIR146A
la transcripción es inducida por la activación de la respuesta inmune proinflamatoria y NF-kB y, a su vez, el miR-146a se dirige a NF-kB señalización componente de IRAK-1 y TRAF, creando un bucle de realimentación negativa para regular a la baja la inmunológico respuesta y la prevención de daño inflamatorio [55]. En otras palabras, ineficiente de unión de miR-146a a sus objetivos en la vía de señalización NF-kB, tales como IRAK-1, o la disminución de los niveles endógenos de miR-146a pueden tanto promover la sobreactivación inmune y la inflamación [11], [56], [57]. Estos efectos se han demostrado que se producen en presencia de rs2910164, que conduce a la disminución de los niveles de madurez de miR-146a, que a su vez alivia la inhibición de sus objetivos en la célula [12], [13]. Por lo tanto, el
MIR146A
rs2910164 variante podría ser la hipótesis de un impacto en el sistema inmunológico mediante el aumento inmune hiper-respuesta.
Como un regulador clave de la inflamación, no es sorprendente que
MIR146A
variación también se ha implicado en la oncogénesis y la activación endotelial vascular, así como otras enfermedades inflamatorias y autoinmunes, como la artritis reumatoide, la artritis psoriásica y el lupus eritematoso sistémico (LES) [52], [56] - [59]. Específicamente, rs2910164 se ha asociado con una mayor incidencia de tumores de tiroides [12], [13], [16]. Un estudio reciente realizado en una población húngara encontró una asociación entre rs2910164 y una mayor susceptibilidad a la cabeza y el cuello carcinoma de células escamosas [60]. Otros han informado de asociaciones similares entre rs2910164 y los cánceres de próstata, cuello uterino, de mama y el tracto digestivo [15], [61] - [64]. Sin embargo, un pequeño grupo de trabajo ha comenzado a mostrar que rs2910164 pueden tener un efecto protector en algunas poblaciones y en determinados tipos de cáncer. Un estudio de casos y controles se encontró que la variante rs2910164 en realidad reduce el riesgo de cáncer colorrectal en una población china [65]. Un meta-análisis de 29 estudios mostraron significativamente menores riesgos de cáncer entre los asiáticos asociados con rs2910164, mientras que un análisis de subgrupos de tipo tumoral mostró que el alelo rs2910164 C asociado con la disminución del riesgo de carcinoma hepatocelular y carcinoma de células escamosas de cuello uterino [66]. Otro meta-análisis informó que rs2910164 se asoció con menor riesgo de cáncer en los caucásicos, pero con un mayor riesgo de ciertos subgrupos como los asiáticos, los hombres y los fumadores [67]. Del mismo modo, es posible que el fenotipo molecular subyacente y la etiología de SCC y BCC pueden afectar la actividad de estos SNPs de regulación inmune y potencialmente representan la reducción del riesgo de que se observó para estos tipos de tumores en nuestro estudio. Es necesario seguir trabajando para aclarar los factores específicos que pueden influir en el riesgo de enfermedad, además, en el contexto de la variación genética rs2910164.
En este estudio, se observó una disminución en el riesgo de cáncer de piel sólo cuando ambas variantes, rs486907
RNASEL
y
MIR146A
rs2910164, estuvieron presentes. RNASEL es un objetivo previsto de miR-146a [17], pero en la actualidad, a nuestro entender, una evidencia directa de miR-146a como un regulador transcripcional de
RNASEL
ARNm es insuficiente. Se necesita un trabajo futuro para aclarar aún más la relación entre el regulador de miR-146a y
RNASEL.
Si RNASEL es de hecho el blanco de miR-146a, los reducidos niveles de miR-146a debido a la variante rs2910164 alelo probablemente resultaría en la producción de más de RNASEL, aunque de una forma menos activa en presencia de rs486907, como esta variante produce una forma truncada de RNASEL con funcionalidad reducida. En este escenario, se podría predecir la disminución o sin cambios riesgo de cáncer. Sin embargo, dados nuestros resultados muestran que las dos variantes junto reducir el riesgo de CPNM, es más plausible que estos dos moduladores inmunes podrían actuar unos sobre otros de una manera menos directa y que la reducción observada en el riesgo de cáncer de piel en nuestro estudio puede ser el resultado de cambios independientes que se predicen a partir de cada una de estas variantes (es decir, alteración de la función inmune o alteración de apoptosis). En este escenario alterno de una relación indirecta, la interacción entre el miR-146a y
RNASEL
puede no sólo dependen de sus niveles de expresión, sino también en los niveles de expresión de otras transcripciones objetivo de miR-146a. Una reducción en la actividad RNASEL en presencia de rs486907 se predice para aumentar la susceptibilidad a los virus y deteriorar la apoptosis y, finalmente, aumentar el estrés celular y la orientación por el sistema inmune. Al mismo tiempo, el
MIR146A
rs2910164 variante probable que altera la función inmune en general y aumenta inmune hiper-respuesta. Poco se sabe acerca de cómo estos dos mediadores inmunes pueden impactar entre sí en el contexto de CPNM, pero es posible que la interacción entre RNASEL y miR-146a podría reflejar la interacción entre tipos de células importantes en el epitelio cutáneo, tales como entre T- las células, donde el miR-146a es fundamental para la función supresora, y queratinocitos, donde RNASEL puede desempeñar un papel en la defensa viral o regulan la respuesta al estrés celular. respuesta o la vigilancia inmune de un individuo pueden ser aumentadas en presencia de
MIR146A
rs2910164 y pueden orientar mejor las células que están estresados debido a los niveles de ARN alterados o que están infectados con un virus cutánea, debido a la actividad RNASEL reducida.
Hemos observado algunas diferencias específicas de sexo en la susceptibilidad, incluyendo una reducción significativa del riesgo de BCC en las mujeres que llevaban el
MIR146A
variante alelo C, y una reducción en el límite de riesgo de SCC en los hombres que llevó a la
RNASEL
la variante A-alelo. No hemos podido examinar la interacción SNP-SNP para hombres y mujeres por separado, debido a las limitaciones de tamaño de muestra. En trabajos anteriores, hemos observado diferencias de sexo en la susceptibilidad a la SCC y BCC, en relación con otras variantes genéticas relacionadas con la inmunidad [42], [43]. En concreto, mientras que los factores de riesgo comunes de SCC y BCC, como el tipo de piel y el número de vida de las quemaduras de sol, eran importantes tanto para hombres y mujeres, encontramos diferencias específicas de sexo en la contribución relativa de las variantes genéticas implicadas en la inmunosupresión inducida por UV a arriesgar de SCC y BCC [42], [43]. Es posible que el estrógeno podría de alguna manera jugar un papel en estas diferencias observadas en el riesgo de CPNM. Los receptores de estrógeno, específicamente los receptores de estrógenos β, se expresan en queratinocitos humanos, y los estrógenos pueden afectar a la proliferación de los queratinocitos, la cicatrización de heridas y la vascularización de la piel [68]. Curiosamente, el gen exonucleasa interferón estimulado 20 kDa (ISG20), que es miembro de la 3 'a 5' exonucleasa de la familia, que también incluye RNASEL, puede ser inducida por tanto el interferón y el estrógeno [69], [70]. Aunque muy especulativo, se podría prever un mecanismo en el que es posible que RNASEL podría también ser dualmente-regulada por el interferón y la señalización de estrógenos, que proporciona conexiones entre el género y la RNASEL SNP.
La fuerza de nuestras mentiras estudio en su, diseño de casos y controles de base poblacional, el gran número de casos con confirmación histológica de SCC y BCC identificados a través de una red de vigilancia de los dermatólogos, dermopathologists y patólogos, así como la disponibilidad de los datos de covarianza sobre los factores de estilo de vida y características de la piel, tales como la exposición al sol y la sensibilidad de la piel. Aunque este diseño basado en la población es representativa de la población general y menos susceptibles al sesgo de selección de hospital y clínica basada en estudios, no podemos descartar la posibilidad de que puedan existir no participación introducido sesgo de selección o confusión residual. Además, nuestro estudio tiene el potencial para la falta de generalización debido al hecho de que se encuentra a mayor latitud en relación con otras poblaciones en riesgo
.
Para nuestro conocimiento, nuestro estudio es el primero en examinar los efectos de
RNASEL
y
MIR146A
variantes genéticas en la susceptibilidad no melanoma cáncer de piel. Nuestros hallazgos sugieren que los polimorfismos en estos reguladores inmunes e inflamatorias pueden influir en la susceptibilidad al cáncer de piel no melanoma. Además, nuestro trabajo se encuentra entre los primeros en sugerir una interacción SNP-SNP para un miARN y su gen diana. Estos datos implican que RNASEL, una enzima implicada en la facturación de ARN celular y viral, es controlada por el miR-146a y que este proceso puede ser importante en la etiología del cáncer de piel.
Reconocimientos
Los autores en deuda con los dermatólogos que componen el Grupo de Estudio del cáncer de la piel Nueva Hampshire. Los siguientes médicos son miembros: Duane R Anderson, MD; Robert W Averill, MD; Anthony J Aversa, MD; Stephen Brady, MD; Bruce A Bairstow, MD; Richard D Baughman, MD; Lawrence G Blasik, MD; James Campbell, MD; Carolyn Carroll, MD; M. Shane Chapman, MD; William E Clendenning, MD; Daniel W Collison, MD; Jorge L Crespo, MD; Frederick W Danby, MD; Stephen M Del Giudice, MD; Robert L Dimond, MD; James G. H. Dinulos, MD; Wilmot S Draper, MD; Jeremy P Finkle, MD; Judith Fisher, MD; Jacqueline Fournier, PA; William E Frank, MD; John L Fromer, MD; Norman C Goldberg, MD; David Goldminz, MD; Robert Gordon, MD; David S Greenstein, MD; Thomas P Habif, MD; Charles Hammer, MD; Tom Hokanson, PA; Steve A Joselow, MD; George Lewis, PA; Michael D Lichter, MD; Maritza O Liranzo, MD; Lynette Margesson, MD; Michael A Mittleman, MD; José Peraza, MD; Robert B Posnick, MD; Warren M Pringle, MD; Marcos Quitadamo, MD; Pauline B Reohr, MD; N. Reynolds Chester, MD; Anna Ryan, MD; Peter Sands, MD; Mitchell E Schwartz, MD; Gregory Seymour, MD; Lisa D. Sherman, MD; Joan A. Sisto, MD; Steven K Spencer, MD; James C Starke, MD; Margaret I. Stewart, MD; Susan Sullivan, MD; N. Hakan Thyresson, MD; Andrew P Truhan, MD; Mauray J Tye, MD; John Watson, MD, K. William Waterson, MD; Robert Willer, MD; Kathryn Zug, MD
Colaboradores
Los siguientes médicos: son miembros. Duane R Anderson, MD; Robert W Averill, MD; Anthony J Aversa, MD; Stephen Brady, MD; Bruce A Bairstow, MD; Richard D Baughman, MD; Lawrence G Blasik, MD; James Campbell, MD; Carolyn Carroll, MD; M. Shane Chapman, MD; William E Clendenning, MD; Daniel W Collison, MD; Jorge L Crespo, MD; Frederick W Danby, MD; Stephen M Del Giudice, MD; Robert L Dimond, MD; James G. H. Dinulos, MD; Wilmot S Draper, MD; Jeremy P Finkle, MD; Judith Fisher, MD; Jacqueline Fournier, PA; William E Frank, MD; John L Fromer, MD; Norman C Goldberg, MD; David Goldminz, MD; Robert Gordon, MD; David S Greenstein, MD; Thomas P Habif, MD; Charles Hammer, MD; Tom Hokanson, PA; Steve A Joselow, MD; George Lewis, PA; Michael D Lichter, MD; Maritza O Liranzo, MD; Lynette Margesson, MD; Michael A Mittleman, MD; José Peraza, MD; Robert B Posnick, MD; Warren M Pringle, MD; Marcos Quitadamo, MD; Pauline B Reohr, MD; N. Reynolds Chester, MD; Anna Ryan, MD; Peter Sands, MD; Mitchell E Schwartz, MD; Gregory Seymour, MD; Lisa D. Sherman, MD; Joan A. Sisto, MD; Steven K Spencer, MD; James C Starke, MD;