Extracto
Se investigaron los efectos de KML001 (NaAsO
2, metaarsenite de sodio, Kominox), un biodisponible por vía oral compuesto de arsénico, en el crecimiento y la muerte de las células de cáncer de próstata humano y su mecanismo de acción. La inhibición del crecimiento se evaluó por ensayos de citotoxicidad en presencia o ausencia de inhibidor de la apoptosis, el inhibidor de la autofagia o antioxidante
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L-cisteína para estudiar el mecanismo de la muerte celular inducida por KML001 en PC3, líneas celulares de cáncer de próstata DU145 y LNCaP. La microscopía electrónica, citometría de flujo y transferencia Western se utilizaron para estudiar los mecanismos de apoptosis y la autofagia. Se utilizó el modelo de xenoinjerto de DU145 para determinar la eficacia de KML001 in vivo. KML001 disminuyó la viabilidad de las células y aumenta el porcentaje de células Annexin V-positiva dependiente de la dosis en células de cáncer de próstata, y las células LNCaP fueron más sensibles a KML001 que las células PC3 o DU145. La microscopía electrónica reveló caracteres apoptóticos típicos y vacuolas autofágicas en las células tratadas con KML001. La exposición a KML001 en células de cáncer de próstata inducido apoptosis y la autofagia de una manera tiempo y dependiente de la dosis. KML001 inducida por la acumulación dependiente de la dosis de especies reactivas del oxígeno, y de lavado de las especies de oxígeno reactivo con
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L-cisteína reducida LC3 y poli escindido (ADP-ribosa) polimerasa. KML001 inhibió significativamente el crecimiento tumoral en el modelo de xenoinjerto de DU145. Además, se observó disminución significativa de la proliferación y un aumento significativo de la apoptosis y la autofagia en los tumores tratados con KML001 que en los tumores tratados con vehículo. La exposición de las células de cáncer de próstata humano a KML001 induce tanto la apoptosis y muerte celular por autofagia mediante vía estrés oxidativo. Y KML001 tuvo un efecto antiproliferativo sobre las células DU145 en ratones de xenoinjerto
Visto:. Usted D, Kim Y, Jang MJ, Lee C, Jeong IG, Cho YM, et al. (2015) KML001 induce la apoptosis y la autofagia muerte celular en células de cáncer de próstata a través de Camino El estrés oxidativo. PLoS ONE 10 (9): e0137589. doi: 10.1371 /journal.pone.0137589
Editor: Spencer B. Gibson, Universidad de Manitoba, Canada |
Recibido: 6 Marzo, 2015; Aceptado: August 18, 2015; Publicado: 9 de septiembre 2015
Derechos de Autor © 2015 Usted et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del papel
Financiación:. Este estudio fue apoyado por becas de la Tecnología de Corea R & amp Salud; D Proyecto y el Ministerio de Salud & amp; Bienestar (A062254 y A102059)
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Mientras que los compuestos de arsénico son ampliamente conocidos como cancerígenos que inducen cáncer en muchos tejidos humanos, el trióxido de arsénico (As
2O
3, ATO) se ha demostrado clínicamente que es un agente terapéutico eficaz para el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda [1,2]. Aunque su mecanismo contra el cáncer de acción no se entiende bien, ATO se ha encontrado para regular diversas funciones biológicas, incluyendo la proliferación celular, la apoptosis, la diferenciación, y la angiogénesis en diversas líneas celulares [3]. Debido ATO fue un éxito en el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda [1,2,4], arsenicales están experimentando un renacimiento en la medicina moderna del cáncer [5].
existe arsénico en estados de oxidación tri- y penta-valentes como químicamente inestable sulfuro y óxido, y como sales de sodio, potasio, o calcio. arsenicales trivalentes, incluyendo KML001 (NaAsO
2, metaarsenite de sodio, Kominox) y ATO, inhiben muchas enzimas mediante la reacción con ligandos biológicos que tienen grupos azufre libres [3,6]. Se han evaluado tres mecanismos moleculares principales de apoptosis ATO inducida, con la participación quinasas activadas por mitógenos proteína, caspasas, y especies reactivas de oxígeno (ROS) [3]. Aunque el mecanismo de acción de ATO es bien conocido [7-12], que de KML001 todavía está bajo investigación [13,14].
Debido a su biodisponibilidad oral, solubilidad en agua y la dosis letal media inferior ( LD
50) en ratas, KML001 es más adecuado para aplicaciones clínicas que ATO [13]. Por ello, investigó la capacidad de KML001 para inhibir el crecimiento e inducir la muerte celular de las líneas celulares de cáncer de próstata humano. También se analizó si la autofagia es con la apoptosis implicada en la muerte celular inducida por KML001 en líneas celulares de cáncer de próstata. Por último, se determinó el efecto antitumoral de KML001 en DU145 modelo de xenoinjerto.
Materiales y Métodos
Líneas celulares y reactivos
La líneas celulares de cáncer de próstata humano, PC3, DU145, y LNCaP se adquirieron de ATCC (Manassas, VA, EE.UU.) y se mantuvo en RPMI 1640 (Invitrogen, Carlsbad, CA, EE.UU.) con suero bovino fetal inactivado por calor al 10% (FBS), 100 unidades /ml de penicilina, y 100 mg /ml de estreptomicina en un 5% de CO
2 atmósfera a 37 ° C. KML001 se obtuvo de Komipharm Internacional (Gyeonggi-do, Corea). Z-VAD-FMK se adquirió de I + amp; D Systems (Minneapolis, MN, EE.UU.). 3-
metil
adenina (3-MA) y
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fueron adquiridos de Sigma (St. Louis, MO, EE.UU.) L-cisteína (NAC). El protocolo de tratamiento de drogas se describió anteriormente [15].
Medición de la proliferación celular y la proliferación celular viabilidad
se evaluó mediante Alamar azul (AbD Serotec, Kidlington, Oxford, Reino Unido) de acuerdo con el fabricante de instrucciones y realiza como se describe anteriormente [15]. ensayo de viabilidad celular se midió utilizando Celltiter Glo Luminescent Cell Viabilidad de ensayo (Promega, Madison, WI, EE.UU.) y realizó como se describió anteriormente [15]. IC
50 se calcularon utilizando GraphPad Prism versión 5.00 (GraphPad Software, San Diego, CA, EE.UU.).
microscopía
células de cáncer de próstata humano Electron fueron tratados con CI
50 concentraciones de KML001 durante 24 y 48 h. Las células fueron tratadas como se describe anteriormente [15], y se fotografiaron usando un microscopio electrónico de transmisión (JEOL modelo 1200EX, Tokio, Japón).
Los ensayos para la detección de la apoptosis
células de cáncer de próstata humano fueron expuestos a KML001 y la apoptosis se evaluó por citometría de flujo usando el kit de anexina V-FITC apoptosis Detección (BD Biosciences, Bedford, MA, EE.UU.) según las instrucciones del fabricante, y se analizaron como se describe anteriormente [15].
Western blot análisis
células de cáncer de próstata humano cultivadas en RPMI 1640 con 5% de calor FBS inactivado fueron tratados con KML001 a diversas concentraciones para diferentes períodos de tiempo, seguido de incubación durante 6 h con y sin Z-VAD-FMK (20 M ) o 3-MA (2 mM). El análisis de transferencia Western se realizó como se describe anteriormente [15]. Los anticuerpos frente a LC3 (Novus Productos Biológicos, Littleton, CO, EE.UU.), la procaspasa-3, y la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP, Tecnología de Señalización Celular, Danvers, MA, EE.UU.), y β-actina (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, EE.UU.) se utilizó para el análisis de Western blot.
ROS detección
intracelular de ROS generados por KML001 o peróxido de hidrógeno (H
2O
2) como un control positivo se midieron usando un ensayo basado en la oxidación dependiente de peróxido intracelular de 2 ', 7'-diacetato dichlorodihydrofluorescein (DCFH-DA; Molecular Probes, Eugene, Oregón, EE.UU.) con el compuesto fluorescente 2', 7'-diclorofluoresceno (DCF), y se analizaron como se ha descrito anteriormente [16].
DU145 animales xenoinjerto modelo
se realizaron todos los aspectos del cuidado de los animales y el tratamiento de acuerdo con la octava edición de la Guía para el cuidado y uso de Animales de laboratorio publicado en 2011. El protocolo fue aprobado por el Cuidado de Animales institucional y el empleo Comisión de Asan Medical Center, Seúl, Corea (2012-02-067). Cuatro semanas de edad, macho Balb /c ratones desnudos (OrientBio, Seúl, Corea) se inocularon por vía subcutánea con 5 × 10
6 DU145 células. Cuando los tumores alcanzaron un volumen promedio de aproximadamente 100 mm
3, los ratones se dividieron aleatoriamente en grupos control y de tratamiento (6 animales por grupo). A los ratones portadores de DU145, los grupos de tratamiento se les administró KML001 (2,5 o 10 mg /kg /d) y diariamente por gavages orales durante 4 semanas. Los ratones fueron controlados por la toxicidad por medio de mediciones de peso corporal, y los tumores se midieron tres veces por semana y el volumen se calculó por la fórmula elipsoide modificado: 0,52 x longitud x (anchura)
2 [17]. Los ratones fueron sacrificados con dióxido de carbono después de la cosecha tumores.
ensayo de TUNEL y Ki-67 tinción inmunohistoquímica
Terminal desoxinucleotidil transferasa (TdT) mediada fin de etiquetado dUTP nick (TUNEL) para la detección de apoptosis las células se realizaron utilizando el
in situ
kit de detección de muerte celular (Roche Molecular Biochemicals, Mannheim, Alemania) de acuerdo con los protocolos del fabricante. Para el análisis de imágenes, tres campos seleccionados al azar de cada ratones fueron fotografiados a 200 × magnificación utilizando microscopía de fluorescencia (Carl Zeiss, Jena, Alemania).
Para Ki-67 inmunotinción utilizando marcadores de proliferación, las secciones de tejido incluidas en parafina fueron eliminó la parafina usando xilenos y etanol clasificado, seguido de la recuperación de antígenos usando IHC-Tek conjunto de vapor de recuperación del epítopo (IHC mundo, LLC. Woodstock, MD, EE.UU.). tinción de portaobjetos se realizó como se describió anteriormente [18]. Para las imágenes y la puntuación de intensidad, tres campos seleccionados al azar de cada ratones fueron fotografiados a 200 × magnificación utilizando una cámara Olympus T-LH100L-3 y el software Olympus Ix 71.
Análisis estadístico
Todos los datos se muestra como la media ± desviación estándar (DE). La significación estadística se consideró a
p Hotel & lt; 0,05 y determinado por análisis unidireccional de la varianza (ANOVA).
Resultados
Efecto de KML001 sobre la proliferación de células de cáncer de próstata
La incubación de PC3 independiente de andrógenos y DU145 y las células de cáncer de próstata LNCaP dependientes de andrógenos con 0.0001-200 mu M durante 72 h KML001 reducción de la viabilidad celular de una manera dependiente de la dosis. células LNCaP fueron más sensibles que las células PC3 o DU145 (Fig 1; Tabla 1)
Las células tratadas con diversas concentraciones de KML001 se incubaron durante 72 h.. El análisis con azul Alamar se realizó por triplicado. Los valores medios se dan, el valor de control de 100%. PC3 (●,
línea gruesa sólida
), DU145 (▲,
delgada línea continua
), y LNCaP (▼,
delgada línea continua
).
la inducción de la apoptosis la muerte celular
Para determinar si el tratamiento con KML001 (10 M) induce la apoptosis, la ultraestructura de las células PC3 tratadas con KML001 se analizó mediante microscopía electrónica. células PC3 tratadas con KML001 mostraron caracteres típicos de apoptosis, incluyendo un núcleo más pequeño, más concentrado citoplasma, membrana nuclear arrugado, y los cromosomas condensados en una forma semilunar con archivos adjuntos a las membranas celulares y nucleares. Por otra parte, se observaron cuerpos apoptóticos cuando la cromatina condensada y se rompió al margen nuclear. Resultados similares se observaron en las células DU145 y LNCaP tratadas con IC
50 concentraciones de KML001 (5 micras y 1 micra, respectivamente) (Figura 2).
Para investigar el mecanismo de la inducida por KML001 la muerte celular, se realizó V flujo anexina ensayos de citometría. El tratamiento de estas células con KML001 produjo células positivas para la tinción de anexina V solamente y células positivas para anexina V y PI tinción. Estos resultados indican que KML001 induce la muerte celular a través de tanto la apoptosis y necrosis (Fig 3A).
(A) Análisis FACS de la tinción de anexina V /PI. Los resultados muestran apoptosis temprana, definida como células anexina V-positivos y PI-negativas, y la apoptosis tardía, definida como células anexina V-positivos y PI-positivo. Los resultados se expresan como media ± desviación estándar de tres experimentos independientes. (B) Análisis de transferencia Western del tiempo y dependiente de la dosis división de PARP y la activación de la procaspasa-3.
También encontramos que la exposición de las células de cáncer de próstata a KML001 resultó en un tiempo-y aumento dependiente de la dosis en la escisión de PARP, así como la activación de procaspases-3, que media la apoptosis intrínseca (Fig 3B). Para confirmar el papel de la apoptosis en la muerte inducida por KML001 de células de cáncer de próstata, se trataron las células con el inhibidor de caspasa Z-VAD-FMK. Hemos encontrado que la adición de 20 mM Z-VAD-FMK disminuyó la activación de procaspases-3 en todas las líneas celulares de cáncer de próstata (datos no mostrados), apoyando la hipótesis de que KML001 indujo apoptosis en células de cáncer de próstata.
Inducción de la muerte celular autofágica
Para determinar si el tratamiento con KML001 (10 M) induce la autofagia, la ultraestructura de las células tratadas PC3 se examinó por microscopía electrónica. Hemos observado vacuolas autofágicas, incluyendo autofagosomas o autolisosomas, en células PC3 tratadas con KML001, así como en las células DU145 y LNCaP tratadas con sus respectivos IC
50 concentraciones de KML001 (Fig 2).
El cáncer de próstata las células expuestas a KML001 se examinaron mediante transferencia Western, utilizando un anticuerpo anti-LC3 que reconoce ambas formas de LC3. Hemos encontrado que la expresión de LC3 y /o la conversión a LC3-II aumentó en un tiempo y manera dependiente de la dosis, con respecto a las células no tratadas (Fig 4A). Para confirmar el papel de la autofagia en la muerte inducida por KML001 de células de cáncer de próstata, se trataron las células con el inhibidor de la autofagia 3-MA. Hemos encontrado que la adición de 2 mM 3-MA disminuyó la expresión de LC3-II en todas las líneas celulares de cáncer de próstata (Fig 4B). Además, la adición de 1 mM 3-MA también atenuó la muerte celular inducida por KML en todas las líneas celulares de cáncer de próstata (Fig 4C). En conjunto, estos resultados apoyan la hipótesis de que KML001 indujo la muerte celular autofagia mediada en células de cáncer de próstata.
(A) análisis de transferencia de Western de la tiempo y dependiente de la dosis de conversión de LC3-I a II. (B) Inhibición por 3-MA de la conversión inducida por KML001 de LC3 en células de cáncer de próstata. (C) Las células se expusieron a 10 mM (PC3), 5 mM (DU145), o 2 M (LNCaP) KML001 en presencia o ausencia de 1 mM 3-MA para 72 h. Los resultados se expresan como media ± desviación estándar de tres experimentos independientes. *
p Hotel & lt; 0,05 por ANOVA de una vía.
El NAC antioxidante protege las células de KML001 inducida por la muerte celular
KML001 inducida dependiente de la dosis ROS acumulación en todas las líneas celulares de cáncer de próstata 3 (figura 5A ). También se examinaron los efectos del antioxidante NAC sobre la apoptosis inducida por KML001 y la autofagia. Se encontró que el tratamiento de todas las líneas celulares de cáncer de próstata con NAC 3 1 mM disminuyó la expresión de LC3-II y la proteólisis de PARP (Figura 5B). Además, la adición de NAC 1 mM también atenuó la muerte celular inducida por KML en todas las líneas celulares de cáncer de próstata (Fig 5C). Estos resultados proporcionan evidencia adicional de que la exposición de células de cáncer de próstata a KML001 activa tanto la apoptosis y la autofagia a través de estrés oxidativo.
Todas las células de cáncer de próstata 3 se trataron con la concentración indicada de KML001 en ausencia o presencia de NAC 5 mM por 24 h. (A) KML001 induce la acumulación (azul) ROS dependiente de la dosis. Las células se tiñeron con DCFH-DA y se lavaron con PBS. Más de tres campos en cada célula se observaron por microscopio de fluorescencia (200 ×), y las imágenes representativas se muestran. (B) la inhibición de la conversión NAC inducida por la activación de KML001 LC y la caspasa en células de cáncer de próstata. (C) Las células se expusieron a 10 mM (PC3), 5 mM (DU145), o 2 M (LNCaP) KML001 en presencia o ausencia de NAC 1 mM durante 72 h. Los resultados se expresan como media ± desviación estándar de tres experimentos independientes. *
p Hotel & lt; 0,05 por ANOVA de una vía.
Efecto en xenoinjertos DU145
inyecta por vía subcutánea ratones desnudos con 5 × 10
6 DU145 células para probar los efectos de los andrógenos en KML001 las células de cáncer de próstata independientes in vivo. Después de que el tamaño del tumor alcanzó 100 mm
3, se administró KML001 (2,5 o 10 mg /kg /d) a ellos durante 4 semanas. En el modelo de xenoinjerto de DU145, el crecimiento tumoral se inhibió con KML001 en comparación con vehículo (Fig 6A). Pero el tratamiento KML001 no tuvo ningún efecto sobre el peso corporal de los ratones (Fig 6B)
Vehículo y los ratones del grupo de solución salina por vía oral KML001 y KML001 recibido (2,5 o 10 mg /kg /d) durante 4 semanas, respectivamente. *
p Hotel & lt; 0,05 frente a vehículo.
En el siguiente experimento, se determinó el efecto de KML001 sobre la proliferación, la apoptosis y la autofagia en los tejidos tumorales cosechadas a partir de animales de los diferentes grupos de tratamiento. En la tinción inmunohistoquímica del marcador de proliferación Ki-67, se observaron disminuciones significativas en Ki-67 inmunotinción en los tumores tratados con KML001 que en los tumores tratados con vehículo (Figura 7A). En ensayo de TUNEL, se observaron mayores significativa células apoptóticas en los tumores tratados con KML001 que en los tumores tratados con vehículo (Fig 7B). En el análisis de transferencia Western, se encontró que la expresión de LC3 y /o la conversión a LC3-II aumentó de una manera dependiente de la dosis, con respecto a los tumores tratados con vehículo (Fig 7C).
Tres campos de cada ratones eran observado por fluorescencia (200 ×) y microscopios de campo claro (200 ×), respectivamente. Se muestran imágenes representativas de cada grupo de tratamiento. ratones de vehículos y de grupo KML001 recibieron por vía oral solución salina y KML001 (2,5 o 10 mg /kg /d) durante 4 semanas, respectivamente. *
p Hotel & lt; 0,05 frente a vehículo.
Discusión
El cáncer de próstata es una de las principales causas de muerte entre los hombres en los Estados Unidos [19]. A pesar de los esfuerzos agresivos hacia la tasa de mortalidad y disminución de detección temprana para el tratamiento del cáncer de próstata, cáncer de próstata es la segunda causa más común de muerte por cáncer entre los hombres todavía. Aunque el cáncer de próstata en etapa temprana requiere andrógenos para el crecimiento y por lo tanto responde a la terapia de privación de andrógenos, la enfermedad puede progresar a la independencia androgénica y puede no responder a la ablación de andrógenos [20]. quimioterapias a base de docetaxel se han observado beneficios paliativos y la supervivencia de los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración, pero los resultados del tratamiento son generalmente insatisfactoria con una mediana de supervivencia de sólo el 16 a 18 meses [21,22]. Por lo tanto, no sólo es importante para desarrollar formas efectivas de prevenir o retrasar la formación de cáncer de próstata resistente a la castración, sino también para desarrollar nuevos agentes quimioterapéuticos para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración.
Desde que se demostró ATO a tener efectos dramáticos en pacientes con leucemia promielocítica aguda [1,2], este agente también se ha probado en pacientes con tumores sólidos, incluyendo cáncer de próstata [23]. Tanto ATO y KML001 son arsenicales trivalentes y sustancias idénticas en solución, con la citotoxicidad similar contra las células de cáncer de próstata independientes de andrógenos [13]. Sin embargo, la biodisponibilidad oral de agua y solubilidad de KML001 sugiere su aplicabilidad clínica, en comparación con ATO. Por otra parte, KML001 ha demostrado tener mayor LD
50 (41,6 mg /kg) en ratas, en comparación con ATO (14,6 mg /kg) [13]. Así que prueba la capacidad de KML001 para inhibir el crecimiento e inducir la muerte celular de células de cáncer de próstata humano. Se encontró que el tratamiento KML001 redujo la proliferación de todas las líneas celulares de cáncer de próstata 3, siendo más tóxicos para las células LNCaP dependientes de andrógenos que a las células independientes de andrógenos. Más importante aún, KML001 tenía un efecto antiproliferativo sobre las células DU145 independientes de andrógenos in vitro e in vivo.
actos ATO en las células malignas a través de una variedad de mecanismos, dirigidos a múltiples vías de transducción de señales y que resulta en la inducción de la apoptosis, antiproliferativa actividad, y antiangiogénesis [3]. Varios estudios recientes han informado de que ATO y KML001 pueden tener como objetivo un complejo telómero /telomerasa [8-10,13]. KML001 se une a secuencias teloméricas y erosiona los telómeros, lo que resulta en la inducción de daño en el ADN de los telómeros asociada y el desgaste de los telómeros. Además, ATO fue encontrado para inducir tipo II la muerte celular programada, la autofagia, en células de glioma maligno [11,24]. Hemos demostrado aquí que el tratamiento KML001 como resultado la formación de vacuolas autofágicas, como se documenta por microscopía electrónica. Por otra parte, KML001 indujo un incremento en tiempo y dosis-dependiente en LC3-II. Uso del inhibidor de la autofagia 3-MA, corroboramos que el mecanismo de la muerte celular inducida por KML001 implica la autofagia. La autofagia no sólo es responsable de la muerte celular por sí mismo, sino que también participa en un evento de señalización letal para inducir la apoptosis o necrosis [25,26].
Además, se encontró que estaba mediada la activación de la autofagia y apoptosis por KML001 por el estrés oxidativo. ROS juega un papel fundamental en la mediación de la citotoxicidad inducida por KML001. Varios estudios han encontrado que las ROS juegan un papel importante en la regulación de los procesos celulares normales y progresión de la enfermedad [27-29]. Además, se han acumulado ROS conocido como el intermedio clave para la citotoxicidad inducida por agentes quimioterapéuticos, incluyendo ATO [3].
Una de las preocupaciones con respecto al uso del arsénico para aplicaciones clínicas es su toxicidad en los seres humanos. Los estudios clínicos han demostrado que ATO en concentraciones inferiores a 2 micras no induce efectos secundarios graves [30,31]. Como se mencionó anteriormente, KML001 era menos tóxico para las ratas a la misma concentración de ATO [13]. En nuestro estudio, KML001 no tuvo efectos adversos sobre el peso corporal de los ratones de xenoinjerto de DU145. Por tanto, nuestros resultados sugieren que KML001 puede ser clínicamente útil en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración.
Mientras que la mayoría de los agentes quimioterapéuticos están dirigidos a inhibir el crecimiento de resistente a la castración cáncer de próstata, dependiente de andrógenos y cáncer de próstata independiente las células se han reportado ser igualmente susceptibles a la apoptosis inducida por ATO [23]. Por otra parte, la inhibición por ATO fue más pronunciado en las células de cáncer de próstata que expresan el receptor de andrógenos que en las células de cáncer de próstata empobrecido de receptor de andrógenos, y la inhibición de la actividad del receptor de andrógenos por ATO y por el antagonista del receptor de andrógenos, bicalutamida, se aditivo [24]. Estos resultados podrían exigir la futura evaluación de los efectos de KML001, solo o en combinación con terapia de privación de andrógenos, en la progresión de LNCaP dependiente de andrógenos a la independencia de andrógenos en un modelo de xenoinjerto en ratones desnudos.
Conclusiones
Hemos demostrado aquí que la exposición de las células del cáncer de próstata andrógeno-dependientes y-independiente a KML001 activado tanto la apoptosis y muerte celular por autofagia a través del estrés oxidativo. Además, KML001 tuvo un efecto antiproliferativo sobre las células DU145 independientes de andrógenos in vivo.
Reconocimientos
KML001 se proporciona desde Komipharm International Co., Ltd., Gyeonggi-do, Corea.
Este estudio fue apoyado por becas de la Tecnología de Corea R & amp Salud; D Proyecto y el Ministerio de Salud & amp; Bienestar (A062254 y A102059).