Extracto
El cáncer de pulmón es uno de los cánceres más comunes y es la principal causa de muerte en el mundo. quimioterapia basada en platino es el principal método de tratamiento en pacientes con cáncer de pulmón. Nuestros estudios previos indicaron que los polimorfismos de nucleótido único (SNPs) en algunos genes transportadores jugaron un papel importante en la eficacia de la quimioterapia basada en platino. El objetivo de este estudio fue investigar la asociación de SNPs en genes transportadores y la eficacia de la quimioterapia basada en platino. Los principales polimorfismos en los transportadores de
OCT2, PRL, AQP2, AQP9
y
TMEM205
genes se genotipo en 338 pacientes con cáncer de pulmón. El rs195854 en el modelo genotípico, rs896412 en modelos genotípicas y recesivos para todos los sujetos mostraron una asociación significativa con la respuesta a la quimioterapia. En el análisis de la estratificación,
TMEM205
rs896412,
OCT2
rs1869641 y rs195854,
AQP9
rs1516400 y
AQP2
rs7314734 mostró una relación significativa con la respuesta de la quimioterapia. En conclusión, los polimorfismos genéticos en
OCT2
, A
QP2
,
AQP9
y
TMEM205
puede contribuir a la respuesta a la quimioterapia en pacientes con cáncer de pulmón.
Visto: Wang Y, Yin JY, Li XP, Chen J, Qian CY, Zheng Y, et al. (2014) La Asociación de genes transportadores polimorfismos y el cáncer de pulmón La quimioterapia de respuesta. PLoS ONE 9 (3): e91967. doi: 10.1371 /journal.pone.0091967
Editor: Masaru Katoh, Centro Nacional del Cáncer, Japón
Recibido: 21 Octubre, 2013; Aceptado: 16 de febrero de 2014; Publicado: 18 Marzo 2014
Derechos de Autor © 2014 Wang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado en parte por Nacional de alta tecnología en I & amp; D Programa de China 863 Programa de Subvenciones 2012AA02A517 (ZYC) (http://www.863.gov.cn/), la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China Subvenciones 81173129 y 81373490 (ZYC) y 81202595 (JY) (http://scholarmate.nsfc.gov.cn/scm/), Programa para la Fundación de Investigación Científica especial de doctor en la Universidad de Disciplinas Ministerio de Educación de China subvención 20110162110034 (ZYC), provincia de Hunan Natural Fundación de Ciencias de China de subvención 12JJ7006 (ZYC) (http://www.hnst.gov.cn/zxgz/zkjj/). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de pulmón es uno de los cánceres más comunes y es la causa principal de muerte en todo el mundo [1]. El porcentaje de cinco años de supervivencia fue de 15, que es mucho más bajo que otros tipos de cáncer [2]. El cáncer de pulmón consiste en dos tipos: el cáncer no microcítico de pulmón (NSCLC) y cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC). La cirugía es el pilar del tratamiento para los pacientes con CPNM primeros, mientras que la fase posterior pacientes con CPNM y SCLC fueron tratados principalmente por la quimioterapia basada en platino [3], [4]. Cisplatino, carboplatino fueron los fármacos terapéuticos clínicos más comúnmente usado de primera línea, pero los tumores siempre fueron resistentes a ellos y la disminución de su eficacia [4].
La resistencia a la quimioterapia tiene varios mecanismos, incluyendo la reducción de la acumulación de compuestos de platino ( disminuir la ingesta o aumentar el eflujo de los transportistas), la desintoxicación, o aumento del nivel de reparación de daño del ADN y así sucesivamente [3], [5]. Varios transportadores contribuyen a la acumulación de platino en las células cancerosas. Las acuaporinas (AQPs) son miembros de una familia de proteínas transmembrana que tienen la función de transporte de canales de agua molecular. La familia AQPs contiene al menos 11 tipos diferentes [6]. La expresión de
AQP2
y
AQP9
se reduce en las líneas resistentes Pt presentando que son los potenciales nuevos transportadores de fármacos Pt [7].
TMEM205
era una nueva proteína transmembrana, que tiene cuatro dominios transmembrana, se prevé que sea una proteína relacionada con la secreción por sus secuencias de nucleótidos [5]. La resistencia al cisplatino se incrementó mediante la transfección de
TMEM205
gen en las células resistentes al cisplatino [8], [9]. proteína transmembrana de 205 (
TMEM205
) puede disminuir la acumulación de compuesto de platino por el aumento de flujo de salida [5]. El catión orgánico transportador 2 (
OCT2
), codificada por
SLC22A2
gen, tenía un papel potencial de aumento de la captación de platino y la sensibilidad [10] - [12]. Resistencia relacionados con la proteína (
MVP /LRP
) puede regular por incremento de sensibilidad mediante el aumento de la acumulación de cisplatino celular y /o por la disminución de flujo de salida de cisplatino a partir de núcleos en las células de cáncer de ovario [13]. En resumen, el aumento de la expresión de
AQP2
,
AQP9
,
OCT2
y
MVP /LRP
o disminución de la expresión de
TMEM205
podría conducir a la sensibilidad al platino.
Usando el mismo medicamento y dosis pacientes tendrán respuesta diferente a la quimioterapia debido a las diferencias comparables internos o externos, tales como la edad del paciente, el tabaquismo, su estado general de salud y variantes genéticas [ ,,,0],14]. Muchos estudios encontraron que SNPs en transportadores de fármacos juegan un papel importante en el metabolismo y transporte de fármacos terapéuticos, y que afectan a la respuesta al tratamiento [15]. Daniele Campa et.al [16] investigaron la relación de
ABCB1, ABCC2
y
ABCG2
polimorfismos con la eficacia de la quimioterapia basada en platino y demostraron que un SNP de
ABCC2
era significativamente relacionado con la respuesta de la quimioterapia. Nuestros estudios anteriores mostraron que varios transportador de cobre protein1 SNPs puede estar asociado de forma significativa con la eficacia de la quimioterapia basada en platino y la toxicidad en pacientes con cáncer de pulmón [17], [18]. Oliver Zolk indicó que el et.al c.808 G & gt; T SNP en
OCT2
captación alterado de manera significativa de compuestos endógenos y fármacos [19]. Por lo tanto, la hipótesis de que algunos otros polimorfismos del gen transportador también puede estar relacionado con la eficacia de la quimioterapia basada en platino.
En este trabajo se utilizó el método de marcado para el análisis de la relación de 26 polimorfismos de
AQP2, AQP9, PRL /MVP, TMEM205
y
OCT2
genes con respuesta a la quimioterapia basada en platino (Tabla 1). Este es el primer estudio para investigar la asociación de estos polimorfismos de genes con respuesta a la quimioterapia del cáncer de pulmón.
Materiales y Métodos
Los sujetos del estudio
El protocolo de estudio ha sido aprobado por el Comité de Ética de la Facultad de Medicina Xiangya, Universidad central del Sur, con un número de registro de CTXY-110008-2. La admisión de investigación clínica fue aprobado por China registro de ensayos clínicos y el número de registro es ChiCTR-RO-12002873 (http://www.chictr.org/usercenter/project/edit.aspx?proj=4039). pacientes con cáncer de pulmón se cuantificaron y matriculados entre septiembre de 2011 y marzo de 2013 en el Hospital Xiangya de la Universidad Central del Sur y el Hospital del tumor provincia de Hunan en Changsha Hunan. Todos los pacientes recibieron el consentimiento informado por escrito de conformidad con el código de ética de la Asociación Médica Mundial (Declaración de Helsinki) antes de que se inició este estudio. Se recogieron las características clínicas básicas como la edad, el tabaquismo, la histología, el sexo y el estadio TNM, el estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
Los criterios de inclusión se enumeran como sigue:. (1) Los pacientes que eran diagnostica el cáncer de pulmón por histología o citología; (2) Los pacientes que nunca habían recibido ningún tratamiento radical o biológico antes y durante la quimioterapia; (3) Todos los pacientes que se recibieron al menos dos ciclos de quimioterapia de primera línea; (4) Todos los pacientes que fueron recibidos a lo largo de seguimiento entre seis meses. Los criterios de exclusión fueron enumeran como sigue: (1) Los pacientes que se encontraban en el embarazo o el periodo de alimentación; (2) Los pacientes que habían sido diagnosticados con otros tumores malignos; (3) Los pacientes que tenían metástasis cerebrales; (4) Los pacientes que tenían una infección activa
.
Los pacientes que participaron en este estudio recibieron quimioterapia de primera línea basada en platino incluyendo cisplatino y carboplatino. respuesta a la quimioterapia se evaluó después de dos primeros ciclos de quimioterapia de acuerdo con la directriz RECIST (versión 1.1) para tumores sólidos [20]. Los pacientes que mostraron respuesta completa (CR) o respuesta parcial (RP) fueron considerados como sensibilidad al platino, mientras que la enfermedad progresiva (PD) o enfermedad estable (SD) fueron considerados como de resistencia de platino [20].
marcado SNPs la selección
Hemos investigado todas las variantes genéticas comunes en
TMEM205, AQP2, AQP9, PRL
y
OCT2
. Todos los SNPs de los 5 kb aguas arriba del primer exón y 5 kb aguas abajo del último exón de los cinco genes se seleccionaron como los SNPs candidatos. En total, se seleccionaron 26 SNPs en este trabajo (Tabla 1). Todos estos 26 SNPs cumplirse los siguientes criterios: (1) Los SNPs fueron seleccionados de la base de datos internacional Proyecto HapMap fase II de la población china (http://www.hapmap.org/); (2) Todos los SNPs fueron SNPs etiquetador de haplotipos; (3) alelo menor frecuencia (MAF) fue mayor que el 5% de la población en Beijing China Han; coeficiente de correlación (4) El desequilibrio de ligamiento por pares fue al cuadrado (r
2) & gt; 0,8. Este trabajo se llevó a cabo mediante el uso de Haploview versión 4.2 [21].
Había 3 etiquetador de SNPs para
TMEM205
, r2 media de 0,988, 4 etiquetador de SNPs para
PRL
, significa R2 de 1.000, 7 etiquetador de SNPs para
AQP2
, r2 media de 0,997, 6 etiquetador de SNPs para
AQP9
, r2 media de 0,964, 6 etiquetador de SNPs para
OCT2
, r2 media de 1,000.
extracción de ADN y genotipado procedimiento
Aproximadamente 5 ml de sangre venosa se recogieron de cada paciente para estudios genéticos. Se extrajo ADN genómico a partir de sangre entera periférica utilizando el DNeasy Blood & amp; Tissue Kit (Qiagen, Shangai, China) o kit de purificación de ADN genómico (Promega, EE.UU.) de acuerdo con los protocolos estándar.
Poymorphisms se detectaron mediante el uso de la matriz de masas Sequenom Plataforma Genotipo (Sequenom, San Diego, California, EE.UU.) . Los cebadores se diseñaron usando el software AssayDesigner 3.1. Primer secuencias se muestran en la Tabla S1. Procedimientos de determinación del genotipo son los siguientes cinco pasos principales: (1) la reacción en cadena de la polimerasa (PCR); Componentes y reactivos fueron los siguientes: 1,8 l grado HPLC agua, 0,5 l de 10 x tampón de PCR con MgCl2 15 mM, 0,4 l de MgCl2 25 mM, 0,1 l mM dNTP Mix 25, 0,2 l mM Primer Mix 0,5, 0,2 l 5 U /l HotStar Taq y 1 l 10 ng /l de ADN en un volumen final de 5 mL. PCR se corrió a 94 ° C durante 15 minutos, termo ciclismo 45 ciclos (94ºC durante 20 segundos, 56ºC durante 30 segundos y 72ºC durante 1 minuto), la extensión a 72 ° C durante 3 min. (2) tratamiento de SAP; Componentes y reactivos fueron los siguientes: 1,53 l Nanopure agua, 0,17 l de tampón de SAP, SAP 0,3 l de enzima (1,7 U /l) en un volumen final de 2 l. Las condiciones fueron 37 ° C durante 40 minutos, 85 ° C durante 5 minutos. (3) la reacción de extensión; Componentes y reactivos fueron los siguientes: 0.619 l de agua Nanopure, 0,2 l IPLEX Buffer Plus, 0,2 l IPLEX mezcla de terminación, 0,94 l IPLEX Extender la mezcla de iniciador, 0,041 l IPLEX enzimático, el reactivo de SAP 2 ly 5 l de PCR reactivo en un volumen final de 9 l. Las condiciones fueron de 94 ° C durante 30 segundos, 94ºC durante 5 segundos, 40 ciclos de 52 ° C durante 5 segundos, 5 ciclos de 80 ° C durante 5 segundos y 72 ° C durante 3 minutos. (4) Intercambio de iones de limpieza; (5) Análisis de fragmentos; . Llamadas polimorfismos fueron analizados utilizando el software Spectro Typer 4.0 de Sequenom
El análisis estadístico
Todos los SNPs obedeció Hardy - Weinberg (HWE) utilizando la prueba de chi - cuadrado. La asociación de los genotipos y respuesta a la quimioterapia se analizaron mediante regresión logística analysis.The covariables potenciales en respuesta a la quimioterapia fueron seleccionados mediante el uso de regresión logística binaria. Edad, sexo, tabaquismo, PS y el tipo histológico se consideraron como covariables. Todo el análisis anterior se realizó mediante plin (versión 1.07, http://pngu.mgh.harvard.edu/purcell/plink/) y /o SPSS 13.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EE.UU.). Se utilizaron los odds ratios (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) para evaluar la respuesta a la quimioterapia. P & lt; 0,05 fue considerado como significativo. La cifra se ha realizado mediante StataSE versión 12 (StataCorp, College Station, TX, EE.UU.). Todos los datos pueden ser proporcionados a cualquier persona que quiera a través de correo electrónico.
Resultados
Un total de 338 pacientes habían sido estudiado. Las características clínicas básicas de estos pacientes se muestran en la Tabla 2. Los respondedores (RC + RP) fueron 154 y no respondedores fueron 184 con la media de edad de 55,6 ± 8,9 años (rango 36-77 años) y 55,3 ± 8,8 años ( variar 31-76 años), respectivamente. No hubo diferencias significativas entre los respondedores y no respondedores en el sexo, la edad y la condición de fumador indicaron que las poblaciones fueron agrupados de manera adecuada. Los pacientes no pequeñas de carcinoma de pulmón de células eran más propensos a ser no respondedores que respondieron (79,9 vs 57,8%, P & lt; 0,0001). La relación de ECOG 0-1 fue menor en aquellos que respondieron que los no respondedores (96,8 vs 99,5%, P = 0,047).
Las covariables análisis mostró que la histología y ECOG podrían ser estadísticamente significativas en los factores de riesgo de platino la eficacia de la quimioterapia basada en toda la población, las mujeres y los pacientes con CPNM. La histología fue un factor estadísticamente significativo para el varón, no fumadores y pacientes fumadores. Histología, sexo y tabaquismo o no podrían ser factores estadísticamente significativas para las patentes mayores de 55 años. Todos los posibles covariables se ajustaron antes del análisis de datos. Los 26 polimorfismos que probablemente estaban asociados con la eficacia de la quimioterapia basada en platino fueron detectados y analizados. La información básica de los 26 SNPs se muestra en la Tabla 1. Sin embargo, para que la mesa no demasiado complican, sólo los datos más significativos de los 5 SNPs 'se listan en la versión publicada. Los otros resultados se enumeran en la Tabla S2. Se analizó la asociación en modelos genotípicas, dominantes y recesivos, respectivamente. El rs195854 (OR = 0,60, IC 95%, 0,36-1,00; p = 0,049) de
OCT2
podrían estar asociados con la eficacia de la quimioterapia en el modelo genotípico, rs896412 de
TMEM205
presentado importancia en genotípica (OR = 0,29; IC del 95%, 0.10-0.81, p = 0,019) y recesivos (OR = 0,082; IC del 95%, desde 0,010 hasta 0,66, P = 0,019) modelos. Puede que no haya polimorfismos asociados significativamente con la eficacia de la quimioterapia en el modelo dominante.
de células no pequeñas y el cáncer de pulmón de células pequeñas eran muy diferentes biológicamente. Los fumadores y los no fumadores, jóvenes y ancianos, hombres y mujeres también pueden ser diferentes en respuesta a la quimioterapia. Para investigar más a fondo la relación de estos SNPs con la respuesta de la quimioterapia en estos diferentes categorías, se realizó el análisis de estratificación. Los resultados de los cinco SNP se muestran en la Figura 1. Los otros se listan en la Tabla S3. Los resultados mostraron que
OCT2
rs1869641 en genotípica y modelos dominantes para los sujetos de humo y en modelo dominante para la edad ≤ 55 poblaciones se asociaron significativamente con la probable eficacia de la quimioterapia.
OCT2
rs195854 en el modelo genotípico para fumar y subgrupo masculino, así como en el modelo recesivo para el subgrupo de fumar podría estar asociado con respuesta a la quimioterapia. El rs7314734 de
AQP2
sólo mostró una asociación significativa con la respuesta a la quimioterapia para los no fumadores en el modelo dominante. El rs1516400 de
AQP9
podría estar asociado significativamente con la quimioterapia para pacientes con CPNM en genotípica y modelos recesivos. El rs896412 de
TMEM205
mostraron asociación significativa para el subgrupo de edad & gt;. 55 en el modelo genotípico, subgrupo masculino en genotípica y modelos recesivos
Cada caja y la línea horizontal representa el O y el 95% CI . NSCLC: carcinoma de pulmón de células no pequeñas, SCLC: carcinoma de pulmón de células pequeñas. * P & lt;.
0,05
En este estudio, el número de variables independientes para
OCT2, PRL, AQP2, AQP9
y
¿Cuáles son TMEM205 6, 4, 7, 6 y 3, respectivamente. Cada SNP se analizó en tres modelos genéticos. Para tener en cuenta el problema de múltiples pruebas, el umbral de significación por lo tanto, es de 0,05 /3 (6 + 4 + 7 + 6 + 3) = 0,0006. El uso de este umbral, nadie asociación siguió siendo significativa.
Discusión
En este estudio, investigamos la asociación de 5 genes transportadores (
OCT2, AQP2, AQP9, MVP y
TMEM205
) SNPs con respuesta a la quimioterapia basada en platino. Nuestros resultados mostraron que rs195854 SNPs (
OCT2
) y rs186941 (
OCT2
), rs7314734 (
AQP2
), rs1516400 (
AQP9
), y rs896412 (
TMEM205
) podría estar relacionado con la respuesta a la quimioterapia en pacientes con cáncer de pulmón.
OCT2
se expresó principalmente en la membrana basolateral, que era el sitio principal de la inducida por cisplatino toxicidad renal [7], [22], [23]. Los estudios sugirieron que transfectadas de forma estable
OCT2
en líneas celulares, la acumulación intracelular de platino y la formación de aductos de Pt-ADN se incrementaron significativamente [24]. Estos estudios sugirieron que
OCT2
podría ser un transportador de clave para el cisplatino y el regulador en la eliminación renal del cisplatino. Con base en el presente estudio, los SNP rs195854 y rs186941 de
OCT2 ¿Cuáles son ambos mostraron asociación con la quimioterapia en el subgrupo de fumar y /o en la población masculina. Este resultado sugiere que el
OCT2
polimorfismos de genes podrían desempeñar un papel crítico en la eficacia de la quimioterapia basada en platino. Sin embargo, la asociación significativa sólo se produjo en rs195854 en el modelo genotípico en todos los pacientes. modelo genotípico es la comparación de los de tipo salvaje homocigotos sujetos homocigotos, heterocigotos y mutantes. Sin embargo, los otros dos modelos se comparan dos genotipos y los genotipos restantes. Nos hipótesis de la posible razón es que la diferencia puede ser más grande en el modelo genotípico si el número de sujetos uno genotipo es significativo diferente en dos grupos. Sin embargo, la verdadera razón debe ser investigado en los estudios futuros. En el subgrupo de fumar, rs195854 y rs1869641 ambos mostraron mayor resistencia a la quimioterapia en dos de los tres modelos (Figura 1). No hay posibilidad de que el tabaquismo está anulando el efecto potencial de la variación genética en
OCT2
en la regulación del transporte de platino. Fumar puede conducir a una mala respuesta a la quimioterapia en muchas razones. Tales como, el humo del cigarrillo puede estar relacionada con alterar el metabolismo de pulmón de muchos compuestos endógenos, las actividades de muchas enzimas biotransforming en los tejidos del pulmón y afectar las tasas de metabolismo para varios fármacos [25]. Y aquellos pacientes con cáncer de pulmón de luz o nunca fumadores tenían una mayor proporción de
EGFR
mutaciones que habían sido vinculados a
EGFR-TKI
la respuesta al tratamiento [26], [27]. En el futuro tratamiento del cáncer de pulmón, podríamos distinguir los sujetos de acuerdo a sus hábitos de fumar y aplicar diferentes agentes quimioterapéuticos
.
Los SNP rs195854 podría estar asociado significativamente con la respuesta a la quimioterapia para pacientes de sexo masculino en el modelo genotípico y tenía la tendencia recesiva en modelo, aunque no hubo una asociación significativa. Este resultado fue consistente con la eliminación del fármaco retardador en las mujeres y que la expresión de
OCT2
fue significativamente menor en mujeres en conejos, ratones y ratas [28] - [30]. Por tanto, es tentador especular función del sexo dependiente de
OCT2 Hoteles en respuesta a la quimioterapia contribuye a la eliminación de diferentes cisplatino. Una asociación significativa se produjo en el subgrupo de edad ≤ 55 para rs1869641. Kelly K. Filip esquí sugirió que et.al rs316019 de
OCT2
podría no estar asociada con sus variables farmacocinéticas estudiados [24]. Nuestros resultados mostraron que
OCT2
podría estar asociado con la eficacia quimioterapia basada en platino, pero los mecanismos específicos necesitan ser estudiados en el trabajo posterior.
AQP9
era no sólo importante a la resistencia a arsénico en células de cáncer de pulmón humano mediante la mejora de la absorción de arsénico [31], pero también juegan un papel crítico en el desarrollo de la respuesta de la quimioterapia basada en platino.
AQP9
rs1516400 podría estar asociado significativamente con la respuesta a la quimioterapia en pacientes con CPNM modelos genotípicas y recesivos, pero no para los pacientes de SCLC. Estos resultados pueden deberse a la NSCLC y varios puntos diferenciales de SCLC, por ejemplo tenían diferentes anomalías genéticas moleculares: la mutación p53 es mayor en SCLC [32] y NSCLC son a menudo sobre-expresión en la COX-2 [33]. Además, no son diferentes en la pérdida de los controles del ciclo celular para los dos tipos de histología [34], [35]. El efecto diferente para
AQP9
rs1516400 en NSCLC y SCLC puede reforzar el hecho de que tienen diferentes marcadores pronósticos genéticos. Este estudios identificados que
AQP9
podrían ser un potencial de biomarcadores predictivos de respuesta a la quimioterapia basada en platino en pacientes con CPNM. Sin embargo, el mecanismo de cómo
AQP9
juegan un papel en la eficacia de la quimioterapia basada en platino para pacientes con cáncer de pulmón requiere ser estudiado en el próximo trabajo.
AQP2
es el más canal de agua importante en la membrana plasmática apical [6]. Se encontró que se asocia con la resistencia de cisplatino y podría ser una proteína /vehículo transportador de membrana /unión por ella [36]. Los SNP rs7314734 de
AQP página 2 mostraron una mayor asociación con la respuesta a la quimioterapia en el subgrupo de no fumadores y la razón podrían explicarse similar a
OCT2
.
Ding-Wu Shen et .al mostró que la expresión de
TMEM205
se incrementó en las células resistentes a cisplatino [8]. Sin embargo, las células una vez que el gen se sobreexpresa consiguieron más resistentes a cisplatino [9]. Este estudio mostró que
TMEM205
rs896412 podría estar asociado significativamente con la respuesta a la quimioterapia en los pacientes con cáncer de pulmón (genotípica y modelos recesivos) (Tabla 3), subgrupo masculino (modelos genotípicas y recesivos) y el subgrupo de edad & gt; 55 (modelo genotípico) (Figura 1). Los resultados diferentes en los subgrupos masculino y femenino pueden estar vinculados con la eliminación de platino difieren similar a
OCT2
. Los estudios sugieren que los pacientes mayores (& gt; 70 años) especialmente los que no tenían enfermedades coexistentes pueden obtener resultados similares de tratamiento que los pacientes más jóvenes (& lt; 70 años) [37] - [39]. Encontramos una diferencia estadísticamente significativa entre rs1869641 de
Hoteles en OCT2 subgrupo de edad ≤ 55 y rs896412 de
Hoteles en TMEM205 subgrupo de edad & gt; 55. Eso fue diferente en comparación con los estudios anteriores. La posible razón puede ser diferente del límite (55, 70, respectivamente), pero debe investigarse más a fondo. Pensamos que
TMEM205
pueden desempeñar un papel importante en la respuesta a la quimioterapia basada en platino cáncer de pulmón y también sería un posible biomarcador para la quimioterapia del cáncer de pulmón.
El rs195854 y rs1869641 de
OCT2
, rs896412 de
TMEM205
, rs7314734 de
AQP página 2, situado en 5 kb aguas arriba de las regiones de genes, el posible mecanismo de regulación de la expresión no se conoce en la actualidad . Nuestra hipótesis es que se localizan en la zona potenciador y la variante pueden regular la expresión. El rs1516400 situado en el neargene-5 de
AQP9
. Puede ser en la región del promotor y su mutación puede regular la actividad del promotor de
AQP9
, y luego la expresión de la
AQP9
fue cambiado. Sin embargo, los posibles mecanismos que ser estudiados en los estudios posteriores.
Este estudio tiene algunas limitaciones. Por un lado, para obtener conclusiones más creíble, debemos hacer una validación independiente para estos SNPs. Estamos tratando de este modo para amplificar el tamaño de la muestra y validaremos estos SNPs en el futuro estudio. Sin embargo, las muestras son muy difíciles de recoger y no lo suficiente como para otro validación población independiente ahora. Por otra parte, la evaluación de la respuesta a la quimioterapia después de cada dos ciclos de tratamiento con quimioterapia es probable conseguir resultados más fiables. Sin embargo, sólo podemos unificar los dos ciclos de quimioterapia para estos pacientes. Muchos pacientes no recibieron más de cuatro ciclos de quimioterapia debido a muchas razones, tales como la situación financiera y así sucesivamente
.
No había ningún estudio indicó si los polimorfismos de estos cinco genes estaban relacionados con la quimioterapia basada en platino respuesta en pacientes con cáncer de pulmón antes. Este estudio fue el primero en investigar sus asociaciones con la respuesta a la quimioterapia basada en platino. Los resultados de
TMEM205
rs896412,
OCT2
rs1869641 y rs195854,
AQP9
rs1516400 y
AQP2
rs7314734 sugirió que estos SNP podrían estar asociados con platino respuesta a la quimioterapia basada. Otros estudios como estos SNPs afectan a la respuesta a la quimioterapia basada en platino para los cánceres de pulmón deben estar justificadas.
Apoyo a la Información sobre Table S1.
Los cebadores de todos los SNPs seleccionados
doi: 10.1371. /journal.pone.0091967.s001 gratis (DOCX)
Tabla S2.
Asociación de los otros polimorfismos de nucleótido único y la respuesta a la quimioterapia basada en platino en todos los pacientes con cáncer de pulmón
doi:. 10.1371 /journal.pone.0091967.s002 gratis (DOCX) sobre Table S3. La estratificación
análisis de las asociaciones de los otros polimorfismos y la eficacia de la quimioterapia en genotípicas, los modelos dominantes, recesivos
doi:. 10.1371 /journal.pone.0091967.s003 gratis (DOCX)
Reconocimientos
agradecemos a todos los fondos que apoyaron el estudio, y todos los pacientes que participaron en el estudio, y Bio Miao biotecnología Co, Ltd Beijing, china por su asistencia técnica, Kamila Śmieszkol corrigió el manuscrito.