Extracto
El exonuclease1 (
Exo 1
) gen es un componente clave de desajuste de reparación (MMR) resecando la hebra dañada, que es la única exonucleasa involucrados en el sistema MMR humano. El producto del gen es un miembro de la familia nucleasa RAD2 y funciones en la replicación del ADN, la reparación y recombinación. Sin embargo, si
se requiere Exo 1
para activar la respuesta al daño del ADN MMR-dependiente (DDR) sigue siendo desconocida, las conclusiones de la
Exo 1
polimorfismos en los estudios de susceptibilidad al cáncer no fueron consistentes. Hemos llevado a cabo un meta-análisis de 7 estudios de casos y controles para aclarar la asociación entre el
Exo 1 polimorfismo K589E
y el riesgo de cáncer. En general, una asociación significativa de la
Exo 1
K589E polimorfismo con el riesgo de cáncer en todos los modelos genéticos (Lys Glu vs: OR = 1,51, IC del 95%: 1,39 a 1,99,
P Hotel & lt; 0,01 ; Glu /Lys vs Glu /Glu: OR = 1,43, IC del 95%: 1,28 a 1,60,
P Hotel & lt; 0,01; Lys /Lys vs Glu /Glu: OR = 2,45 IC del 95%: 1.90- 3.17,
P Hotel & lt; 0,01; Lys /Lys + Glu /Lys vs Glu /Glu: OR = 1,53 IC del 95%: 1,38 a 1,71,
P Hotel & lt; 0,01; Glu /Glu Glu vs /Lys Lys + /Lys: OR = 2,27, IC del 95%: 1,79 a 2,89,
P Hotel & lt; 0,01). En el análisis estratificado por grupo étnico, se observó un aumento significativo del riesgo de la población asiática (Lys Glu vs: OR = 1,53, IC del 95%: 1,39 a 1,69,
P Hotel & lt; 0,01; Glu /Lys vs Glu /Glu : OR = 1,50, IC del 95%: 1,34 a 1,69,
P Hotel & lt; 0,01; Lys /Lys vs Glu /Glu: OR = 2,48, IC del 95%: 1,84 a 3,34,
P
& lt; 0,01; Lys /Lys + Glu /Lys vs Glu /Glu: OR = 1,58, IC del 95%: 1,41 a 1,78,
P Hotel & lt; 0,01; Glu /Glu Glu vs /Lys Lys + /Lys: OR = 2,18, IC del 95%: 1,62 a 2,93,
P Hotel & lt; 0,01). El análisis de subgrupos en base a fumar sugirió
Exo 1
K589E polimorfismo confiere un riesgo significativo entre los fumadores (Lys /Lys + Glu /Lys vs Glu /Glu: OR = 2,16 IC del 95%: 1,77 a 2,63,
P
& lt; 0,01), pero no en los no fumadores (Lys /Lys + Glu /Lys vs Glu /Glu: OR = 0,89; IC del 95%: 0,64 a 1,24,
P
= 0,50). En conclusión,
Exo1
alelo K589E Lys se puede utilizar como un nuevo marcador biológico para la susceptibilidad al cáncer, en particular en los fumadores
Visto:. Duan F, Song C, Dai L, Cui S, Zhang X , Zhao X (2014) El significado de
Exo 1
K589E polimorfismo en la susceptibilidad al cáncer: Basada en la Evidencia en un meta-análisis. PLoS ONE 9 (5): e96764. doi: 10.1371 /journal.pone.0096764
Editor: William B. Coleman, Universidad de Carolina del Norte Facultad de Medicina, Estados Unidos de América
Recibido: 10 Marzo, 2014; Aceptado: April 7, 2014; Publicado: May 8, 2014
Derechos de Autor © 2014 Duan et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La autores confirman que todos los datos que se basan los resultados son totalmente disponible sin restricciones. Todos los datos se incluyen en el manuscrito
Financiación:. Esta investigación fue apoyada por la República Popular de China Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Nº 81.202.278) y el Programa de Talentos de ciencia e innovación tecnología en las universidades de la provincia de Henan (núm 2010HASTIT027), y excelente Fundación Jóvenes del Comité Científico de He'nan (Nº 124100510007). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer es la principal causa de muerte en los países económicamente desarrollados y la segunda causa principal de muerte en los países en desarrollo [1]. En los Estados Unidos, una cuarta muertes se deben a cáncer [2]. La carga del cáncer está aumentando en los países en vías de desarrollo económico como consecuencia del envejecimiento de la población y el crecimiento, así como, cada vez más, la adopción de estilos de vida asociados con el cáncer como el tabaquismo. estrategias de prevención primaria tienen como objetivo reducir la incidencia, la detección precoz medida que se descubren casos de cáncer subclínicas, lo que aumenta la probabilidad de curación en pacientes en fase inicial o prolonga su tiempo de supervivencia. Sin embargo, la mayoría de los cánceres son difíciles de detectar en su fase inicial, se necesitan urgentemente nuevos marcadores para la identificación de poblaciones de alto riesgo, así como nuevas estrategias para la detección temprana. Ahora, el mecanismo de la carcinogénesis es poco conocida. Se ha sugerido que los genes de susceptibilidad que combinan con los factores ambientales pueden ser importantes en el desarrollo del cáncer [3], [4].
La variación individual en los antecedentes genéticos puede a su vez generan diferentes consecuencias después de la exposición del medio ambiente y en última instancia, pueden determinar el riesgo de cáncer. genes de reparación del ADN forman una red compleja que protegen la integridad del genoma del daño endógeno y exógeno [5]. Cuando el daño del ADN no se repara y no induce la eliminación apoptótica de la célula, defectos de ADN se acumulan y se propagan a través de la progenie de células y, finalmente, pueden ocurrir cáncer [6], [7]. Las variaciones individuales en la capacidad de reparación del ADN debido a la presencia de polimorfismos en genes relacionados con la reparación de ADN pueden ser responsables de algunos de susceptibilidad al cáncer en la población general [8], [9]. Se han notificado polimorfismos genéticos de los genes de reparación del ADN para determinar la susceptibilidad a varios tipos de cáncer [10] - [15].
El exonuclease1 (
Exo 1
) gen, localizado en el cromosoma 1q42-43, contiene un exón no traducido seguido por 13 exones de codificación y codifica una proteína de 846 aminoácidos [16], [17]. El producto del gen es un miembro de la familia nucleasa RAD2 y funciones en la replicación del ADN, la reparación y la recombinación [18].
Exo 1
es un componente clave de desajuste de reparación (MMR) resecando la hebra dañada, sin embargo, si es necesario para Exo 1 respuesta al daño del ADN MMR-dependiente (DDR) sigue siendo desconocido [19]. Las conclusiones de la
Exo 1
polimorfismos en los estudios de susceptibilidad al cáncer siguen siendo incompatibles, lo que se atribuye en parte a la heterogeneidad del subtipo de cáncer, el tamaño pequeño de la muestra, y el origen étnico de los pacientes.
Un guanina ( G) /adenina (a) polimorfismo de nucleótido único común (SNP) en la primera posición de codón 589 en el exón 13 de
Exo
1 (dbSNP Identificación: rs 1047840), que resulta en la sustitución de un ácido glutámico (Glu , E) residuo (GAG) por lisina (Lys, K) residuo (AAG) (también designado
Exo1
K589E) en el potenciador de empalme exonic (ESE), ha sido sugerido para influir en los productos de
Exo 1
ARNm. A fin de determinar si existe una asociación de la
Exo 1
K589E con el riesgo de desarrollar cáncer, una revisión exhaustiva y análisis de los datos publicados de los diferentes estudios que se necesita.
En el presente estudio, hemos revisado extensamente la literatura y realizado un meta-análisis basado en todo caso-control elegibles publicó datos para evaluar la asociación entre el
Exo 1
K589E y polimorfismos de susceptibilidad al cáncer.
Materiales y Métodos
identificación de los estudios elegibles
Una búsqueda exhaustiva de la literatura se realizó usando el PubMed, Springer, Elsevier, CNKI (chino), y Wanfang (chino) Disertaciones digitales Bases de datos de artículos relevantes publicados en Inglés y chino hasta diciembre de 2013, las palabras clave "K589E /rs1047840 ','
Exo 1
polimorfismo ', y' el cáncer '. El texto completo de los artículos candidatos fueron examinados cuidadosamente para determinar si estaba de acuerdo con los criterios de inclusión para el meta-análisis. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: 1) acerca de la
Exo 1
polimorfismo K589E y el riesgo de cáncer, 2) a partir de un estudio de casos y controles diseñados, 3) datos publicados suficientes para estimar un odds ratio (OR) con un 95% intervalo de confianza (CI), y 4) las frecuencias de genotipo disponible.
los estudios, en el que el genotipo de los controles para un cierto polimorfismo no era consistente con equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) se excluyeron del análisis de este polimorfismo.
datos de extracción
Los datos fueron extraídos de forma independiente por dos investigadores. Para las evaluaciones en conflicto, se llegó a un acuerdo tras la discusión. Si no podían llegar a un consenso, el tercer investigador fue consultado para resolver el conflicto, y la decisión final fue tomada por el voto
Las siguientes variables fueron extraídos de cada estudio de caso:. Nombre, año de publicación del primer autor , el tipo de cáncer, país de origen, la etnia, el diseño del estudio, las distribuciones genotípicas y HWE de los controles, respectivamente. Diferentes descensos etnicidad se clasificaron como asiático o caucásico. Diseño del estudio se estratificó en estudio hospitalario y el estudio basado en la población. Si los datos de frecuencia de genotipos originales no estaban disponibles en los artículos pertinentes, una solicitud de datos adicionales se enviará al autor correspondiente.
El análisis estadístico
Los análisis se realizaron en Review Manager 5.0. Los riesgos (OR) de cáncer asociados a
Exo 1
K589E polimorfismo se calcularon directamente de los datos que figuran en los estudios elegibles. O correspondiente al IC del 95% se utilizó para evaluar la fuerza de asociación entre los
Exo 1 polimorfismo K589E
y el cáncer. Los OR agrupados se llevan a cabo para la comparación de alelos (Lys vs Glu), la comparación de heterocigotos (Glu /Lys vs Glu /Glu) y la comparación homocigoto (Lys /Lys vs Glu /Glu), modelo dominante (Lys /Lys + Glu /Lys vs Glu /Glu), modelo recesivo (Glu /Glu vs Glu /Lys Lys + /Lys), respectivamente. Por otra parte, los estudios fueron estratificados según la etnia (asiáticos, caucásicos) y el consumo de tabaco.
Se evaluó la salida de la HWE para el grupo de control en cada estudio mediante la bondad del ajuste
χ
2
prueba con 1 grado de libertad.
la heterogeneidad en el meta-análisis se refiere a la variación en los resultados del estudio entre los diferentes estudios. La heterogeneidad entre estudios se evaluó con un
χ
2
Q-test basado entre los estudios [20]. La heterogeneidad se consideró significativa cuando
P & lt; 0,05
. En caso de heterogeneidad significativa, las estimaciones puntuales y IC del 95% se estimó utilizando el modelo de efectos fijos (Mantel-Haenszel), de lo contrario, se empleó un modelo de efectos aleatorios (DerSimonian Laird) [21], [22]. La importancia de odds ratio general (OR) se determinó por el Z-test. Si hubo una heterogeneidad significativa entre los estudios incluidos, las fuentes de heterogeneidad se exploraron mediante regresión meta en Stata versión 12.0 (http://www.stata.com).
Para evaluar la estabilidad de los resultados, uno -way sensibilidad se realizaron análisis para evaluar la estabilidad de los resultados, en los que ha eliminado un solo estudio en el meta-análisis cada vez para reflejar la influencia de los datos individuales fijados a la OR agrupados. El sesgo de publicación se diagnostica mediante el uso de gráficos de embudo invertido, el test de Begg y la prueba de Egger por Stata 12.0.
Las pruebas estadísticas realizadas en el presente análisis se consideraron significativas cuando el correspondiente probabilidad hipótesis nula fue
P
. & lt; 0,05
resultados
características del estudio
Un total de 8 publicaciones cumplieron con los criterios de inclusión [23] - [30], tal como se resume en la Tabla 1 ( el proceso de selección del estudio se muestra en la Figura 1). En un artículo [24], el genotipo de los controles para un cierto polimorfismo no era compatible con HWE, por lo tanto, se excluyó del análisis. Por lo tanto, se utilizaron un total de 7 estudios que incluyeron 2.951 casos y 3.101 controles en el meta-análisis. Todos los estudios fueron estudios de casos y controles, incluyendo 7 estudios sobre 7 tipos de cáncer. Hubo 5 estudios de descendiente de Asia y 2 del descendiente de raza caucásica. Un ensayo clásico de PCR-RFLP se utilizó en 6 de los 7 estudios. Un estudio se repitió al azar una parte de las muestras como el control de calidad, mientras que el genotipado.
La síntesis cuantitativa
Los principales resultados de este meta-análisis y la prueba de heterogeneidad se muestran en Tabla 2 (Figura 2). En primer lugar nos analizado la asociación en la población general. A continuación, con el fin de obtener la consecuencia exacta de la relación entre el
Exo 1
polimorfismo K589E y el cáncer de susceptibilidad, se realizaron análisis estratificados según su origen étnico y condición de fumador. Cuando la prueba Q de la heterogeneidad no fue significativa, se realizó análisis utilizando los modelos de efectos fijos. Los modelos de efectos aleatorios se realizaron cuando se detectó heterogeneidad significativa entre los estudios.
Los cuadrados y las líneas horizontales corresponden al estudio específico de O y el 95% CI. El área de los cuadrados refleja el peso específico del estudio. El diamante representa el OR combinado y el 95% CI.
En el análisis general, hemos encontrado una asociación significativa entre el
Exo 1
K589E polimorfismo y el riesgo de cáncer en todos los modelos genéticos (Lys Glu vs: OR = 1,51, IC del 95%: 1,39 a 1,99,
P Hotel & lt; 0,01; Glu /Lys vs Glu /Glu: OR = 1,43, IC del 95%: 1,28 a 1,60,
P Hotel & lt; 0,01; Lys /Lys vs Glu /Glu: OR = 2,45 IC del 95%: 1,90 a 3,17,
P Hotel & lt; 0,01; Lys /Lys + Glu /Lys Glu vs /Glu: OR = 1,53, IC del 95%: 1,38 a 1,71,
P Hotel & lt; 0,01; Glu /Glu Glu vs /Lys Lys + /Lys: OR = 2,27, IC del 95%: 1,79 a 2,89,
P
. & lt; 0,01)
Un análisis más detallado de la estratificación por grupo étnico, los resultados mostraron que
Exo 1
K589E polimorfismo se asoció significativamente con el riesgo de cáncer (tabla 3, figura 3). En general, los individuos portadores de Lys alélica tenían un sutil aumento del riesgo de cáncer entre la población asiática (Lys Glu vs: OR = 1,53 IC del 95%: 1,39 a 1,69,
P Hotel & lt; 0,01; Glu /Lys vs Glu /Glu : OR = 1,50, IC del 95%: 1,34 a 1,69,
P Hotel & lt; 0,01; Lys /Lys vs Glu /Glu: OR = 2,48, IC del 95%: 1,84 a 3,34,
P
& lt; 0,01; Lys /Lys + Glu /Lys vs Glu /Glu: OR = 1,58, IC del 95%: 1,41 a 1,78,
P Hotel & lt; 0,01; Glu /Glu Glu vs /Lys Lys + /Lys: OR = 2,18, IC del 95%: 1,62 a 2,93,
P Hotel & lt; 0,01). En la población caucásica,
Exo 1
polimorfismo K589E se asoció significativamente con un mayor riesgo en el contraste alélica, comparación y homocigotos modelo recesivo (Lys Glu vs: OR = 1,43, IC del 95%: 1,14 a 1,79,
P Hotel & lt; 0,01; Lys /Lys vs Glu /Glu: OR = 2,37, IC del 95%: 1,44 a 3,97,
P Hotel & lt; 0,01; Glu /Glu Glu vs /Lys Lys + /Lys : OR = 2,48, IC del 95%: 1,64 a 3,75,
P Hotel & lt; 0,01)
los cuadrados y las líneas horizontales corresponden al estudio específico de O y el 95% CI.. El área de los cuadrados refleja el peso específico del estudio. El diamante representa el OR agrupados e IC del 95%.
El análisis de subgrupos también se estratificó por el consumo de tabaco.
Exo 1
K589E polimorfismo se asoció significativamente con un mayor riesgo de cáncer en los fumadores (Lys /Lys + Glu /Lys vs Glu /Glu: OR = 2,16 IC del 95%: 1,77 a 2,63,
P
& lt; 0,01), pero no se observó ninguna asociación entre los no fumadores (Lys /Lys + Glu /Lys vs Glu /Glu: OR = 0,89 IC del 95%: 0,64 a 1,24,
P
= 0.50) .
Evaluación del sesgo de publicación
gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se realizaron
para evaluar el sesgo de publicación de la literatura disponible actualmente. La forma de los gráficos en embudo no reveló ninguna evidencia de asimetría evidente en todos los modelos de comparación (Figura 4). A continuación, se utilizó el test de Egger para proporcionar evidencia estadística de simetría gráfico en embudo (Tabla 4).
El análisis de sensibilidad
Un único estudio que participan en el meta-análisis se suprimido cada vez para reflejar la influencia del individuo conjunto de datos agrupados a las RUP, y los correspondientes OR agrupados no se alteraron significativamente, lo que indica que los resultados fueron estadísticamente robusta (datos no mostrados).
Discusión
Exo1
es un miembro de la familia RAD2 de nucleasas y posee 5 'a 3' (dsDNA) de exonucleasa de doble cadena de ADN y 5 'de la aleta actividades y funciones de endonucleasa en una serie de importantes celular incluyendo las vías de reparación del ADN, la replicación, la recombinación y la integridad de los telómeros [31]. Entre el sistema de reparación del ADN,
Exo1
es la única exonucleasa involucrados en el sistema MMR humano, uno de los principales papeles es el sistema de MMR que es responsable de la corrección de los desajustes entre bases y pequeña inserción o deleción bucles [32] , [33]. Aunque muchos SNPs en
NQO1, CYP1A1, ERCC4, EXO1, MSH2, XRCC1
y
hOGG1
han sido identificados, sólo algunos de ellos han sido ampliamente investigados en estudios epidemiológicos [34], SNPs para lo que evidencia funcional potencial en el desarrollo, progresión y metástasis de cáncer sigue siendo desconocido, especialmente para los
Exo 1
gen.
en el presente estudio, se analizaron por primera vez la asociación de
Exo 1
K589E de cáncer a partir de 7 estudios. Los resultados agrupados revelaron que
Exo 1
alelo K589E Lys se asoció con un mayor riesgo de desarrollar cáncer. Entre la población asiática,
Exo 1 polimorfismo
K589E se asoció significativamente con un mayor riesgo de cáncer en todos los modelos genéticos, pero no en la población caucásica, esto sugiere que una posible diferencia étnica en los antecedentes genéticos. El análisis de subgrupos se estratificó por el consumo de tabaco,
Exo 1 polimorfismo
K589E se asoció significativamente con un mayor riesgo de cáncer en los fumadores, pero no se observó ninguna asociación significativa en los no fumadores. La explicación razonable es fumar cigarrillos, un origen bien conocido de daño en el ADN, libera muchos inductores daño en el ADN a las vías respiratorias y causa daños de ADN a las células. Por lo tanto, las personas que tienen la variante genética de alto riesgo, tales como el alelo de Lys K589E, y también los hábitos de fumar, el efecto combinado de factores genéticos y ambientales que sinérgicamente aumentar su susceptibilidad de cáncer.
Aunque el metanálisis es robusta, nuestro estudio todavía tiene algunas limitaciones. En primer lugar, que carecen de suficientes estudios elegibles limitan nuestro análisis estratificado más sobre los tipos de cáncer. En segundo lugar, para cada estudio de casos y controles seleccionados, nuestros resultados se basaron en estimaciones no ajustadas, mientras que un análisis más preciso podría llevarse a cabo si se dispusiera de datos individuales. En tercer lugar, la falta de los datos originales de los estudios revisados limita nuestra evaluación adicional de las interacciones potenciales, debido a que las interacciones entre gen a gen y gen-a-medio ambiente pueden modular el riesgo de cáncer. En cuarto lugar, aunque se resumen todos los estudios elegibles, el tamaño de la muestra relativamente pequeña de los estudios puede conducir a la reducción de la potencia estadística cuando se estratificó según el estado de la etnicidad y el tabaquismo.
En resumen, este meta-análisis sugiere que el
Exo 1
polimorfismo K589E se asoció significativamente con un mayor riesgo de cáncer, especialmente en los fumadores. Sin embargo, se necesitan más estudios bien diseñados en gran cohorte de diferentes orígenes étnicos y tipos de cáncer antes de la aplicación de
Exo 1
polimorfismo K589E como biomarcadores de cáncer en la práctica clínica y la detección temprana del cáncer.
Apoyo Lista de verificación de la información
S1. Lista de verificación
PRISMA
doi:. 10.1371 /journal.pone.0096764.s001 gratis (DOC)
Reconocimientos
Agradecemos a todas las personas que dan la ayuda para este estudiar. Apreciamos el Prof. Wang Kaijuan, Henan clave Laboratorio de Epidemiología del tumor, Zhengzhou, Henan, China, por su revisión crítica y edición científica del manuscrito y comentarios constructivos.