Extracto
Antecedentes
Recientemente, ha habido una serie de estudios sobre la asociación entre MDM2 (murino Minuto Doble 2) 309 polimorfismo y el riesgo de cáncer de ovario. Sin embargo, los resultados de los informes anteriores siguen siendo controvertido y ambiguo. Por lo tanto, se realizó un metanálisis para explorar con mayor precisión la relación entre MDM2 309 polimorfismo y el riesgo de cáncer de ovario.
Métodos
Se realizó un meta-análisis para examinar la asociación entre MDM2 309T & gt; G polimorfismo y el riesgo de cáncer de ovario. odds ratio (OR) y su intervalo de confianza del 95% (IC) se utilizaron para el análisis estadístico.
Resultados
Nuestra búsqueda publicación identificado un total de 6 estudios con 1534 casos y 2211 controles. No se encontró asociación significativa entre MDM2 309T & gt; G polimorfismo y el riesgo de cáncer de ovario en el análisis total de la población. En el metanálisis de subgrupos según la etnia, una asociación negativa se muestra en el subgrupo de Asia (G vs T OR = 0,774; IC del 95% = 0,628 a 0,955,
P = 0,017
,
P
Het = 0,327; GG vs TT: OR = 0,601; IC del 95% = desde 0,395 hasta 0,914, p = 0,017,
P
Het = 0,417; dominante modelo TG + GG vs. TT: OR = 0,661; IC del 95% = 0,468 hasta 0,934,
P = 0,019
,
P
Het = 0,880), y no hay asociación significativa en ninguno de los modelos genéticos entre los caucásicos era observado.
Conclusiones
Este meta-análisis proporciona evidencia de la asociación entre MDM2 309 polimorfismo y el riesgo de cáncer de ovario, que apoya la hipótesis de que MDM2 SNP309 alelo G actúa como un factor protector importante en el cáncer de ovario los asiáticos, pero no en los caucásicos
Visto: Ma. YY, Guan TP, Yao HB, Yu S, Chen LG, Xia YJ, et al. (2013) La MDM2 309T & gt; G polimorfismo y el riesgo de cáncer de ovario: Un meta-análisis de 1534 Casos y Controles 2211. PLoS ONE 8 (1): e55019. doi: 10.1371 /journal.pone.0055019
Editor: Rui Medeiros, IPO, Inst Puerto Oncología, Portugal
Recibido: Septiembre 4, 2012; Aceptado: 18 de diciembre de 2012; Publicado: 31 Enero 2013
Derechos de Autor © 2013 Ma et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (No.81071991), Programa Provincial de Zhejiang para el cultivo de talentos innovadores de salud de alto nivel y Medicina y Proyectos de Ciencia y Tecnología de la provincia de Zhejiang (Nº 33018 2010C). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
cáncer ovárico epitelial (OC) es la principal causa de muerte por tumores malignos ginecológicos. OC es en su mayoría asintomáticos al principio de su carrera, y la mayoría de los casos se diagnostican cuando el tumor se ha establecido metástasis regionales o distantes [1].
Por lo tanto, es importante aclarar el mecanismo molecular del desarrollo que puede OC ayudar a detectar OC en una etapa temprana, y estudios sobre el polimorfismo del gen que afecta a las vías conocidas para influir en el proceso neoplásico puede ser particularmente relevante.
p53 es un gen supresor de tumor, que está implicado en múltiples vías incluyendo apoptosis , control de la transcripción celular, y la regulación del ciclo celular [2], [3]. MDM2 (ratón doble minuto 2 homólogo) es un regulador negativo crucial de la p53 supresor de tumor. P53 y actuar MDM2 en un bucle de realimentación donde p53 activa MDM2 a nivel transcripcional, mientras que MDM2 se une a la N-terminal de la proteína p53, inhibe su actividad y media su lugar y la degradación a través de la actividad de ligasa E3 [4], [5], [ ,,,0],6]. El nivel de expresión de MDM2 puede verse afectada por varios factores, uno de los cuales es polimorfismo de nucleótido único.
En 2004, Bond et al. informó de que un polimorfismo (SNP309T & gt; G; rs2279744) en el MDM2 intrónica promotor P2 afecta a los niveles de expresión de MDM2 [7]. SNP309 (rs2279744) mejora la afinidad de unión a ADN del activador transcripcional Sp1. Esto se traduce en niveles elevados de MDM2 y en consecuencia una atenuación de la vía de p53 asociado con la susceptibilidad a ciertos tipos de cáncer [7], [8], [9], [10], [11], [12]. Tras el descubrimiento del polimorfismo 309, pruebas contradictorias ha vinculado el G-alelo de riesgo de cáncer reforzada, así como el diagnóstico precoz del cáncer a través de diferentes tipos de tumores y grupos étnicos [13], [14].
Otro meta- análisis sugieren que el genotipo G /G se asocia con un mayor riesgo de cáncer de pulmón, endometrio y hepatocarcinomas, pero no para el de mama o carcinomas colorrectales [15], [16], [17]. Los estudios también han encontrado que SNP309G se asocia con el diagnóstico precoz de varios tumores malignos en las mujeres, pero no en los hombres [7], [18], [19]. Durante las dos últimas décadas, se llevaron a cabo una serie de estudios de casos y controles para investigar la asociación entre MDM2 polimorfismo y el riesgo de cáncer de ovario en humanos. Sin embargo, hay resumen cuantitativo de pruebas nunca se ha desarrollado hasta el momento, ya que estos estudios informaron resultados contradictorios. El propósito de este meta-análisis es proporcionar un resumen cuantitativo de las pruebas.
Materiales y Métodos
Búsqueda por publicación
búsquedas de ordenador se llevaron a cabo de forma independiente por dos autores, que cubren todo artículos publicados en PubMed, Embase, Medline y Google Académico antes de mayo de 2012. Las palabras clave fueron las siguientes: cáncer de ovario /carcinoma de ovario, el polimorfismo /variante /genotipo /SNP, y murino doble 2 minutos /MDM2. Las listas de referencias de los artículos recuperados fueron obtener otras publicaciones relevantes búsquedas manuales. Se evaluaron todas las publicaciones asociadas para identificar la literatura más codiciado. Los resultados se limitan a los artículos publicados en Inglés
Criterios de inclusión y exclusión
Se utilizaron los siguientes criterios para seleccionar los estudios de metanálisis adicional:. (1) los estudios fueron estudios de casos y controles ; (2) los estudios fueron de MDM2 309T & gt; G polimorfismo y el riesgo de cáncer de ovario; (3) los estudios contenían al menos dos grupos de comparación (grupo de cáncer vs. grupo de control); (4) los estudios incluyeron datos detallados de genotipado.
Extracción de datos
La extracción de datos de todas las publicaciones elegibles fue realizado por dos investigadores de forma independiente, de acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión enumerados anteriormente. Para cada estudio, la información extraída fuera el apellido del autor, año de publicación, país de origen, la etnia, el tipo de cáncer, fuentes de los grupos de control y de casos, la muestra de casos, métodos de genotipado para MDM2 SNP309T /G, el número total de casos y controles que así como el número de casos y controles con T /T, T /G y genotipos G /G. Todos los grupos de casos y controles fueron bien controlados. Los controles sin cáncer no tenían antecedentes de enfermedad ginecológica, y no hubo evidencia actual de cáncer ginecológico, cualquier enfermedad maligna o enfermedad genética. Todos los casos de pacientes y sujetos control no estaban relacionados. No hubo diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la distribución por edad, el hábito de fumar o el estado menstrual entre los grupos de casos y controles.
Análisis estadístico
equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) para el grupo de control de cada estudio se evaluó a través de la bondad del ajuste de prueba (χ2 de la prueba exacta de Fisher). Sobre la base de los dos efectos fijos y modelos de efectos aleatorios, un OR agrupado con 95% CI se utilizó para evaluar la fuerza de asociación entre MDM2 SNP309T /G polimorfismo y el riesgo de cáncer de ovario, dependiendo de la heterogeneidad del análisis. En el meta-análisis global y el subgrupo, OR agrupados y IC del 95% para GG contra TT, TG vs TT, modelo dominante (TG + GG vs TT), y el modelo recesivo (GG frente a TG + TT) fueron todo calculado. La heterogeneidad se evaluó mediante Q-test y
Me
2
puntuación. Si el resultado de la prueba de heterogeneidad fue
P Hotel & gt; 0,1, RUP se agruparon de acuerdo con el modelo de efectos fijos (modelo de Mantel-Haenszel). De lo contrario, las RUP se agruparon de acuerdo con el modelo de efectos aleatorios (DerSimonian y Laird modelo). Me
2 se utilizó para calificar variación en O atribuible a la heterogeneidad.
El sesgo de publicación se evaluó mediante la prueba de Egger y Begg prueba. Todas las pruebas estadísticas se realizaron utilizando el software STATA versión 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX, EE.UU.). Los resultados fueron considerados estadísticamente significativos si
P
. & Lt; 0,05
Resultados
Selección de los estudios
Un total de 16 registros que cumplieron con los criterios de búsqueda eran preliminarmente identificados para su posterior evaluación detallada, que excluía diez estudios (Figura 1). Dos estudios [20], [21] no se centraron en MDM2 SNP309T /G polimorfismo y el riesgo de cáncer de ovario. Se excluyó un estudio (un resumen de congreso) [22], ya que utiliza la misma población como un estudio incluido [23]. Otras dos personas [24], [25] fueron los estudios de laboratorio, y el resto de los 5 estudios [17], [26], [27], [28], [29] fueron los comentarios sistemáticos de revisión. En el último, seis estudios [23], [30], [31], [32], [33], [34] en el se identificaron genotipos MDM2 SNP309 y el riesgo de cáncer de ovario, incluyendo un total de 1534 casos de cáncer de ovario y 2211 controles .
Características de los estudios
Características de los estudios incluidos en este meta-análisis se presentan en la Tabla I. Todos los estudios son estudios de casos y controles. De estos 6 estudios, 2 utilizó PCR específica de alelo, 2 utilizó PCR-RFLP y 2 utilizadas pirosecuenciación. Los estudios se llevaron a cabo en Japón, Reino Unido, China, Noruega y la República Checa. Dos estudios fueron en los asiáticos y cuatro estudios fueron de raza blanca. Se utilizaron los estudios llevados a cabo en China y Japón en el subgrupo de Asia, y otros fueron utilizados en el subgrupo de raza caucásica. La distribución de los genotipos en los controles fue consistente con el equilibrio de Hardy-Weinberg (
P Hotel & gt; 0,05) en todos los estudios excepto en un estudio de Ueda et al. (
P = 0,021
) [34].
Datos cuantitativos Síntesis
Los resultados en las asociaciones entre MDM2 SNP309 polimorfismo y el riesgo de cáncer de ovario, y de la prueba de heterogeneidad se muestran en la Tabla 2. Los resultados combinados basados en todos los estudios mostraron que los genotipos variantes no están asociados con un mayor riesgo de cáncer de ovario en diferentes modelos genéticos (OR = 0,942; IC del 95% = 0,760-1,167 para G vs T,
P = 0,583
; OR = 0,895; IC del 95% = 0,611-1,313 para GG contra TT,
P = 0,571
; OR = 0,929; IC del 95% = 0,684-1,261 de TG vs . TT,
P = 0,635
; OR = 0,905; IC del 95% = 0,657 a 1,246 para el modelo dominante TG + GG contra TT,
P = 0,540
; OR = 0,927, 95 % CI = 0,770 a 1,116 para el modelo GG recesiva frente a TT + TG,
P = 0,424
) (Figura 2). En el análisis de subgrupos según la etnia, en la población asiática, los resultados revelaron una asociación significativa entre el polimorfismo MDM2 SNP309 y cáncer de ovario en tres distribuciones de genotipo (G vs T: OR = 0,774, IC del 95% = 0.628-0.955,
P
= 0,017,
P
Het = 0,327; GG vs TT: OR = 0,601; IC del 95% = 0,395-0,914,
P = 0,017
,
P
Het = 0,417; modelo dominante TG + GG vs TT: OR = 0,661; IC del 95% = 0,468-0,934,
P = 0,019
,
P
Het = 0,880), pero no en los otros dos distribuciones de genotipo (TG vs TT: OR = 0,702; IC del 95% = 0,486 a 1,013,
P = 0,059
,
P
Het = 0,806; GG TT vs + TG: OR = 0,763; IC del 95% = 0,543 a 1,072,
P = 0,119
,
P
Het = 0,206) . Por el contrario, no se observó una asociación significativa en ninguno de los modelos genéticos en los caucásicos (G vs T: OR = 1,053; IC del 95% = 0,856 a 1,294,
P = 0,626
,
P
Het = 0,140; GG vs TT: OR = 1,125; IC del 95% = 0,823 a 1,538,
P = 0,459
,
P
Het = 0,306; dominante modelo TG + GG vs TT: OR = 1,091; IC del 95% = 0,814 a 1,462,
P = 0,560
,
P
Het = 0,126; TG vs TT: O = 1.115 , 95% CI = 0,840 a 1,480,
P = 0,450
,
P
Het = 0,176; GG TT vs + TG: OR = 1,008, 95% CI = 0.807- 1.258,
P = 0,946
,
P
Het = 0,372).
los cuadrados y las líneas horizontales corresponden al estudio IC del 95% y específica O. El área de los cuadrados refleja el peso (inversa de la varianza). El diamante representa el resumen OR e IC del 95%. O:. Odds ratio
Las pruebas de heterogeneidad
No se observó heterogeneidad estadísticamente significativa entre los ensayos de los siguientes análisis estadístico utilizando Q (G vs T:
P
= 0,010, I
2 = 67,1%; GG vs TT:
P = 0,050
, I
2 = 54,7%; TG vs TT:
P
= 0,028, I
2 = 60,0%; modelo dominante TG + GG vs TT:
P = 0,008
, I
2 = 67,7%) (Tabla 2), y la asignación al azar modelo de efectos se utilizó en estos estudios. No hemos encontrado la heterogeneidad significativa para el modelo GG recesiva frente a TT + TG (
P = 0,247
, I
2 = 24,9%), y se realizó un modelo de efectos fijos.
publicación Bias
prueba de Begg y la prueba de Egger y se llevaron a cabo para evaluar el sesgo de publicación. método de regresión ponderada Egger no indicó evidencia de sesgo de publicación para cuatro de los cinco modelos genéticos (G vs T:
P = 0,354
; GG vs TT:
P = 0,679
; dominante modelo TG + GG vs TT:
P = 0,063
; recesiva modelo GG TT vs + TG:
P = 0,656
). Este resultado fue confirmado por el método de correlación de rangos de Begg (G vs T:
P = 0,707
; GG vs TT:
P = 0,707
; TG vs TT:
P
= 0,707; modelo dominante TG + GG vs TT:
P = 0,707
; recesiva modelo GG TT vs + TG:.
P = 0,707
) (Tabla 3)
Discusión
se ha descubierto que una variante de SNP309G afecta Sp1 vinculante para el promotor P2 MDM2, lo que resulta en una mayor transcripción MDM2 y la proteína [7]. Después de este descubrimiento, los estudios describen que el estado de 309G está asociado con un diagnóstico precoz y la formación de tumores en el síndrome y varios de Li-Fraumeni tumores malignos, incluyendo el cáncer de mama, sarcomas de tejidos blandos, linfomas de células grandes y cáncer colorrectal [7], [18], [19]. Curiosamente, no se observaron asociaciones entre estas sólo las hembras, lo que demuestra que el estado SNP309G podría ser debido a los efectos de las hormonas específicas de género. Otro estudio apoya aún más el hecho de que el impacto de SNP309G en la edad de aparición del cáncer es la mayor entre las mujeres por debajo de la edad promedio de la menopausia [18], [19]. Como el cáncer de ovario es en gran medida relacionados con las hormonas, es importante estudiar el impacto de MDM2 309 polimorfismo en las mujeres con cáncer de ovario.
Investigaciones anteriores encontraron que la distribución de frecuencias de los alelos SNP309G es variado significativamente entre los diferentes grupos étnicos, lo que llevó a las pruebas contradictorias sobre la asociación entre MDM2 309 T /G polimorfismo y el riesgo de cáncer, particularmente en poblaciones caucásicas [13], [14]. También se encontró que el genotipo G /G se asocia con un mayor riesgo de cáncer de pulmón, endometrio y hepatocarcinomas, pero no para el de mama o carcinomas colorrectales [15], [16], [17]. Otro estudio también mostró que MDM2 SNP309 G alelo probablemente actúa como una cabeza importante y factor protector de cuello carcinoma de células escamosas (HNSCC) en los caucásicos, pero no en los asiáticos [35]. A medida que se han reportado resultados contradictorios entre los estudios o grupos étnicos, es necesario hacer un resumen cuantitativo para evaluar MDM2 309 T /G polimorfismo y el riesgo de cáncer.
A que ocurren comúnmente polimorfismo T-a-G en el nucleótido 309 (T309G) de MDM2 ha sido objeto de muchos estudios de asociación de casos y controles de cáncer de ovario en diferentes poblaciones étnicas. Sin embargo, estos estudios indican resultados diferentes o incluso contradictorias. Kang et al. encontró que MDM2 SNP309G alelo reduce significativamente el riesgo de cáncer de ovario y podría ser un factor protector potencial para el desarrollo del cáncer de ovario en las mujeres chinas [32]. Pero Knappskog et al. encontró que MDM2 SNP309G alelo aumentó significativamente el riesgo de cáncer de ovario [23]. Por lo que es digno de hacer un meta-análisis para evaluar la relación entre MDM2 SNP309 polimorfismo y cáncer de ovario.
En este meta-análisis, después de una revisión crítica de los 6 estudios sobre MDM2 SNP309 polimorfismo (un total de 1.534 casos y 2211 controles), se llevó a cabo una evaluación exhaustiva para investigar si los polimorfismos en MDM2 SNP309 se asoció significativamente con el riesgo de cáncer de ovario. Aunque ninguna asociación entre el polimorfismo MDM2 SNP309 y cáncer de ovario se observaron basan en la población total, se encontraron asociaciones significativas en la población asiática en el análisis de subgrupos según la etnia.
La prevalencia de homocigotos genotipo variante SNP309 en pacientes caucásicos con cáncer de ovario fue 7,8 a 17,2% [24], [25], [30], mientras que en los caucásicos sanos, la prevalencia fue del 12% [7]. No hay enlace observables se estableció entre MDM2 SNP309 y la susceptibilidad al cáncer de ovario de las mujeres caucásicas en dos estudios de casos y controles [30], [34]. En contraste, la prevalencia del genotipo G /G era 31% en las mujeres chinas sanos, y la presencia de al menos un alelo G-disminuyó significativamente el riesgo de cáncer de ovario en mujeres chinas [32]. En nuestro meta-análisis, la frecuencia del alelo variante 309G MDM2 fue del 46,7% -48,8% entre la población asiática, y el 25,0% -48,8% entre los caucásicos. Esto podría llevar a MDM2 SNP309 genotipo del polimorfismo desequilibrio de distribución cuando todas las poblaciones étnicas se agruparon. A medida que la etnicidad se asoció significativamente con el riesgo de cáncer de ovario, era esencial para llevar a cabo un análisis de subgrupos basado en etnias
. En el subgrupo meta-análisis basado en la etnia, en comparación con el alelo T, una reducción significativa del riesgo de cáncer de ovario cáncer se asocia con G alelo; en comparación con el genotipo TT, una reducción significativa del riesgo de cáncer de ovario se asocia con el genotipo GG, el genotipo de triglicéridos y los genotipos TG /GG combinados en el subgrupo de Asia. Otras investigaciones en gran escala en las poblaciones asiáticas pueden confirmar este resultado. En el subgrupo de raza caucásica, ninguna asociación significativa se encontró en diferentes modelos genéticos. Nuestros resultados indican que la etnicidad puede ser un factor crítico en los efectos de los alelos polimórficos.
A pesar de que los grupos de casos y controles de los estudios incluidos fueron bien controlados por la distribución por edad, hábito de fumar y el estado menstrual, todavía hay una serie de limitaciones en este meta-análisis. En primer lugar, el análisis no consideró gen-gen y gen-medio ambiente, debido a la falta de datos suficientes; En segundo lugar, los factores ambientales y de estilo de vida específicos pueden influir en los resultados de este análisis; En tercer lugar, mientras que no se identificó ningún sesgo de publicación, todavía hay una posibilidad de que nuestro meta-análisis se inclina hacia un resultado positivo ya que los resultados negativos eran susceptibles de ser denunciados. Con el fin de proporcionar una estimación más precisa mediante el ajuste por factores de confusión, los estudios futuros deben ser tomados en muestras más grandes y tienen factores de confusión potenciales, tales como p53 y BRCA1 /2 en cuenta.
En resumen, los resultados positivos se han mostrado en la búsqueda de variantes polimórficas que influyen en el riesgo de cáncer de ovario. Este meta-análisis proporciona evidencia de la asociación entre MDM2 309 polimorfismo y el riesgo de cáncer de ovario, que apoya la hipótesis de que MDM2 SNP309 G alelo probablemente actúa como un factor protector importante de cáncer de ovario en los asiáticos, pero no en los caucásicos. Dado que los resultados de nuestro meta-análisis son preliminares y pueden estar sesgados por el número relativamente pequeño de sujetos, que aún debe ser validado por estudios bien diseñados que utilicen muestras más grandes en el futuro.
Información de Apoyo
Lista de verificación S1.
doi: 10.1371 /journal.pone.0055019.s001 gratis (DOC)
Diagrama S1.
doi: 10.1371 /journal.pone.0055019.s002 gratis (DOC)