Extracto
Antecedentes
Los transductores de señal y activadores de la transcripción 3 (STAT3) vía de señalización desempeña un importante papel en la oncogénesis, la angiogénesis, la inmunidad, y la invasión de células tumorales. En el presente estudio, se investigó la asociación de la interleuquina (IL) -6 vía de señalización /STAT3 con linfocitos T y las implicaciones clínicas en pacientes con cáncer gástrico.
Métodos
Setenta y un pacientes que se sometieron se estudió la gastrectomía por adenocarcinoma gástrico. Las muestras de sangre se recogieron antes y después de la gastrectomía quirúrgica para cuantificar los niveles de IL-6, IL-10 y VEGF usando un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas, así como subconjuntos de linfocitos T (CD3
+, CD4
+, CD8 células asesinas naturales (NK)
+, CD4
+ /CD8
+) y por una citometría de flujo. Además, la expresión de IL-6, survivin, STAT3, la fosforilación de STAT3 (p-STAT3), y VEGF se determinó en el cáncer gástrico humano y mucosa normal adyacente a través de transferencia de Western e inmunohistoquímica.
Resultados
niveles postoperatorio de IL-6, IL-10 y VEGF en suero fueron significativamente inferiores a los niveles preoperatorios. Los porcentajes de subconjuntos de células T y células NK en sangre aumentaron significativamente después del postoperatorio semanas 1, en comparación con el grupo preoperatorio, que se ve aumentada en 1 mes después de la gastrectomía. Además, la expresión de IL-6, survivin, STAT3, p-STAT3, y VEGF se incrementaron en tejidos de cáncer gástrico humano en comparación con la mucosa normal adyacente. Su expresión se asoció con el estadio TNM de cáncer gástrico. El nivel de activación de STAT3 en muestras clínicas se correlacionó con la IL-6 expresión. Todas las muestras de tumor gástrico, que expresan p-STAT3, también expresaron IL-6 con la expresión débil detectada en mucosa normal adyacente.
se observó Conclusión
aumento de la activación inducida por IL-6 de STAT3 en tejido gástrico neoplásica, que positivamente correlacionado con la progresión del tumor. Por otra parte, IL-6 y STAT3 señales de aguas abajo, tales como IL-10 y VEGF se redujeron en pacientes después de la eliminación del cáncer gástrico en comparación con antes de la operación. Por lo tanto, la inhibición de la vía de señalización de IL-6 /STAT3 puede proporcionar una nueva estrategia terapéutica contra el cáncer gástrico
Visto:. Wang Z, Si X, Xu A, Meng X, Gao S, Qi Y, et al . (2013) La activación de STAT3 en células de cáncer gástrico humano a través de la interleucina (IL) -6-Tipo de señalización de citoquinas se correlaciona con implicaciones clínicas. PLoS ONE 8 (10): e75788. doi: 10.1371 /journal.pone.0075788
Editor: Raya Khanin, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Estados Unidos de América
Recibido: 7 Octubre de 2012; Aceptado 21 de agosto de 2013; Publicado: 7 Octubre 2013
Derechos de Autor © 2013 Dong et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio , realizado en el laboratorio de los autores, fue apoyado por becas de la Comisión para la Educación de la provincia de Anhui, china (Grant No. kj2011Z210) .Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito .
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer gástrico es la segunda causa más común de muertes relacionadas con el cáncer, y casi 1 millón de nuevos casos se diagnostican cada año en todo el mundo [1]. La tasa de supervivencia global no se ha mejorado considerablemente, aunque el diagnóstico precoz y tratamientos terapéuticos están en desarrollo. Esto es en parte debido a la comprensión incompleta de mecanismo de la tumorigénesis y la metástasis de cáncer gástrico subyacente.
transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3) es un factor de transcripción, que puede ser activada por la fosforilación de tirosina en respuesta al crecimiento factores y citocinas (es decir, interleuquina [IL] -6). IL-6, que originalmente se caracterizó como una citoquina de células B inductor de la diferenciación, es una citoquina que juega papeles importantes en una plétora de funciones biológicas, incluyendo la inflamación, la génesis plasmocitoma, la producción de inmunoglobulina por el crecimiento de la mediación celular, proliferación celular y la supervivencia celular [ ,,,0],2-4]. Dependiendo del tipo de célula, IL-6 tiene la capacidad de actuar a través de diferentes vías de la proteína quinasa clásicos, incluyendo la proteína activada por mitógeno quinasa (MAPK) y quinasa phoshatidylinositol-trifosfato (PI-3 quinasa) [5]. IL-6 se une al receptor IL-6 (IL-6R), que se asocia con gp130, por lo tanto activa factores de transcripción STAT1 y STAT3, a través de la quinasa asociada a Janus (JAK), dando lugar a graves consecuencias inesperadas en el crecimiento neoplásico [6, 7]. Tras la activación, STAT3 se transloca rápidamente en el núcleo, y se une a la secuencia de reconocimiento en el promotor de los genes diana (por ejemplo, ciclina D1, Bcl-2, Bcl-xL, metaloproteinasas de la matriz y factor de crecimiento endotelial vascular [VEGF]), lo que aumenta su transcripción [8-10]. Todos estos genes diana están implicados en la regulación de la supervivencia celular, la angiogénesis, la evasión inmune y la inflamación en microenvionment tumor.
activación STAT3 contribuye a la estimulación del crecimiento, anti-apoptosis, y la angiogénesis, que es significativamente asociado con la inflamación, la inmunidad y la oncogénesis [7,11,12]. En consecuencia, la activación constitutiva de STAT3 es responsable de una variedad de cánceres humanos, incluyendo el cáncer de ovario, cáncer de mama, leucemia, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello, y cáncer de páncreas [13-17]. El bloqueo de la señal /STAT3 JAK puede inhibir el crecimiento de los cánceres humanos [17]. Recientemente, STAT3 se ha demostrado que desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento de las células de cáncer gástrico supervivencia [18-22]. La activación constitutiva de STAT3 es predictivo de mal pronóstico en el cáncer gástrico humano [23-25]. Sin embargo, todavía se desconoce cómo activa STAT3 a través de la interleucina (IL) -6-tipo se asocia con T alteración de linfocitos de señalización durante la progresión del cáncer gástrico humano de citoquinas. El propósito de este estudio fue determinar si la IL-6 /STAT3 señalización de la vía asociados con cambios de linfocitos T, y se correlaciona con la progresión del cáncer gástrico humano.
Materiales y Métodos
Los pacientes, Experimental diseño y Tratamiento
Esta investigación cumple con las normas estipuladas en el Comité de ética de la Universidad médica de Anhui, que sigue el protocolo descrito en la Declaración de la AMM sobre los principios de Helsinki-éticos para las investigaciones médicas en seres humanos. Todos los pacientes fueron examinados y tratados para la finalidad del estudio en el Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Anhui, Hefei, China y firmaron un formulario de consentimiento informado. Las directrices éticas humanos en el proyecto de investigación clínica Nº kj2011Z210 (subvenciones de la Comisión para la Educación de la provincia de Anhui, China, PI: Dr. Wang Zhengguang) fue discutido y aprobado por el Comité de Ética Humanos en el Primer Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Anhui en marzo 25, 2011. Todos los pacientes reclutados fueron sometidos a una gastrectomía total o subtotal. Después de la cirugía, cada paciente recibió cuatro ciclos o más de quimioterapia (regímenes de quimioterapia: programa FOLFOX4).
Los pacientes elegibles fueron adultos (de 18 años a 75 años de edad) con adenocarcinoma gástrico confirmado por biopsia, que habían completado previamente al menos cuatro ciclos de quimioterapia. De acuerdo con un procedimiento aleatorio (relación 1: 1) en la investigación, todos los pacientes tenían hepática normal, la función renal y de médula ósea (descrito como recuento de glóbulos blancos ≥3.5 × 10
9 células /L, plaquetas ≥80 × 10
9 células /l, bilirrubina total ≤ 2 veces el límite superior de la normalidad, la hemoglobina ≥9.0 g /dl y creatinina ≤170 mmol /L), y el estado funcional ECOG entre 0-2. Los pacientes fueron excluidos de los trastornos graves, neuropatía periférica (nivel NCI-CTC1 y superior), el embarazo o la lactancia. Se excluyeron los pacientes que habían verificado metástasis a distancia.
Seguimiento Clínico
Las respuestas de la terapia curativa se evaluaron mediante la función inmune en, antes y después de cada tratamiento. calidad de vida del paciente con cáncer puntuación de 60 puntos, donde una mala calidad de vida era inferior a 20 puntos, y pobres de 21 a 30 minutos, por lo general de 31 a 40 puntos, bueno para 51 a 60 minutos.
se recogió muestras de suero
suero periférica (5 ml) antes del tratamiento y postoperatoria semanas 1, así como después de un mes. El suero se centrifugó a 2000 rpm por minuto durante 10 minutos, y se recogió el fluido superior (suero).
Determinación de citocinas en suero
Todas las muestras de sangre sin EDTA se centrifugaron inmediatamente, y luego los sobrenadantes todos fueron almacenados a -80 ° C hasta el ensayo. Las concentraciones séricas de IL-10, IL-6 y VEGF se cuantificaron mediante un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) según las instrucciones del fabricante. Los kits de IL-10, IL-6 y VEGF fueron proporcionados por R & amp; D Systems (amp I +; D Systems, CA).
Determinación de los subgrupos de linfocitos T
subgrupos de linfocitos T en sangre se determinaron usando un citómetro de flujo [26,27]. La identificación de subgrupos de células T se basa en la expresión de CD3, CD4, CD8 y, brevemente, 100 l de EDTA sangre anticoagulada se incubó con 20 l de reactivo monoclonal apropiado que contenga anti-CD4-FITC, anti-CD8 PE, y anti-CD3-PE-Cy5 (Beckman Coulter), seguido de la adición de 2 ml de solución de lisis de eritrocitos. Las muestras se protegieron de la luz a temperatura ambiente durante 10 min. integridad de la superficie celular de leucocitos se mantuvo mediante un método de eritrocitos de lisis suave, sin lavado. La mezcla se centrifugó a 4 ° C para 12.000 rpm /min durante 5 min y se eliminó el sobrenadante. Los sedimentos celulares se lavaron con solución salina (PBS) tamponada con fosfato y se recogieron por centrifugación. Finalmente, la muestra se resuspendió en 1 ml de PBS, y se mide con un flujo FACSCalibur ™ citómetro. La adquisición y análisis de las muestras se obtuvieron mediante el citómetro de flujo y una combinación de software totalmente automatizado-reactivo.
La inmunohistoquímica
Secciones (5 m de espesor) de, embebidos en parafina especímenes gástricos primarios fijados con formalina de gastrectomía se tiñeron con un anticuerpo anti-STAT3 (STAT3 F-2: sc-8019, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, EE.UU.) [22,25]. Los niveles de VEGF, survivin, y se determinó la IL-6 en las muestras gástricas por un anticuerpo-VEGF contra (dilución 1: 100; Santa Cruz Biotechnology), un anticuerpo anti-survivin (dilución 1: 100; Santa Cruz Biotechnology), y un anticuerpo anti-IL-6 (dilución 1:50; Santa Cruz Biotechnology), respectivamente. Los controles negativos fueron immunostained secciones de tejido con anticuerpo IgG no específica. tinción de anticuerpos específica se visualizó usando un kit de sustrato de diaminobencidina. Se observaron las diapositivas bajo el microscopio de campo claro. Y luego se analizó el valor integral de la densidad óptica (DO) de todas las imágenes, los niveles de expresión de proteínas relativos fueron cuantificados de forma densitométrica y se expresan en la densidad óptica media unidades (MOD).
Western blot
Total lisados de tejido se prepararon a partir de los tejidos gástricos humanos con tampón RIPA. Western Blot se realizó usando un anticuerpo anti-IL-6, anti-VEGF, anti-survivin, anti-STAT3 y STAT3 fosforilado (Tyr705) anticuerpos (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) [22]. Las proteínas se detectaron utilizando el sistema de quimioluminiscencia mejorada de acuerdo con las instrucciones del fabricante (4500 Tañón, Shandong Aibo tecnología Co., China). La igualdad de carga de la muestra se determinó mediante la cuantificación de proteínas, así como por reprobing membranas para β-actina como una proteína de limpieza.
El análisis estadístico
Los datos se expresaron como media ± desviación estándar. Todo el análisis estadístico se realizó en SPSS 15,0 paquete de software. La comparación de varios grupos se analizaron con análisis unidireccional de la varianza (ANOVA) seguido de la prueba LSD y la prueba de Dunnett.
P
. & Lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo
Resultados
Características demográficas de los pacientes
Ocho pacientes fueron reclutados para el estudio, y 10 casos fueron retirados debido a la falta de seguimiento y la muerte. Como se muestra en la Tabla 1, cuarenta y seis pacientes eran hombres y veinticinco pacientes eran mujeres. Por el valor de T, 8 casos se incluyeron en T1, T2 en 12 casos, 7 casos en T3 y T4 en 54 casos. observaciones histopatológicas mostraron 62 casos exhibido regional de la invasión de los ganglios linfáticos y 9 casos hade sin metástasis en los ganglios linfáticos. De acuerdo con la clasificación TNM, 5 pacientes fueron clasificados como etapa I, 7 pacientes en estadio II, 8 pacientes como estadio III y 51 pacientes como en la etapa IV.
N
Porcentaje
SexMale4664.8Female2535.2Age (años) & lt; tumoral 501521.1≥505678.9Primary siteGastric cardia3346.5Gastric antrum1723.9Gastric body1926.8Gastric fundus22.8Diameter del tumor & lt; 5 cm2433.8≥5 cm4766.2AdenocarcinomaModerately differentiated2332.4Poorly differentiated4867.6T stageT189.9T21214.8T378.6T45466.7TNM stageI57.0II79.9III811.3IV5171.8Lymph nodo metastasisPresent6287.3Absent912.7Length del tratamiento postoperatorio. & lt; 3w5374.6≥3w1825.4Extent de gastrectomyTotal gastrectomy4969.0Subtotal gastrectomy2231.0Table 1. características demográficas de los 71 pacientes gástricos
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el análisis de las muestras de suero Cuantificación de IL-6, IL-10 y VEGF
En este estudio, 71 pacientes fueron elegibles. Antes y al final de cada cirugía, las muestras de suero de los pacientes se cuantificaron los niveles de citoquinas. En este estudio, los niveles de IL-6, IL-10 y VEGF se cuantificaron para determinar cualquier diferencia significativa entre las concentraciones de citoquinas en el suero antes de la cirugía y después de la operación. Tabla 2 mostró una reducción significativa de la concentración de citocinas de IL-6, IL-10 y VEGF en muestras de suero postoperatorias en comparación con los niveles preoperatorios (p & lt; 0,05). Los niveles de estas citoquinas se redujeron aún más en meses postoperatorio 1 en comparación con los de semana postoperatoria 1 (Tabla 2). Estos resultados sugieren que los niveles de IL-6, IL-10 y VEGF se reducen después de la gastrectomía.
Variable n
IL-6 (ng /L)
IL-10 (ng /mL ): perfil del VEGF (ng/L)
Preoperative23498.9±90.7983.6±212.08347.8±1937.4Postoperative-week123380.2±87.5
*779.7±166.7
*7011.3±2044.8Postoperative-month125312.9±80.2
**731.9±144.6
*6275.5±2029.6
*Table 2. Comparación de los niveles de citoquinas séricas de IL-6, IL-10 y VEGF en pacientes con cáncer gástrico.
Datos son la media ± SD. En comparación con el grupo preoperatoria,
* * P & lt; 0,01,
* P & lt; 0,05. Descargar CSV CSV
El análisis de subconjuntos de células T en pacientes y controles
Los porcentajes de subconjuntos de células T fueron analizados en sangre de una cohorte de pacientes con cáncer gástrico antes y después de la gastrectomía por citometría de flujo. Se encontró que el porcentaje de subconjuntos de células T (CD3
+, CD4
+), y CD4
+ /CD8
+ proporción, así como las células NK se incrementaron significativamente después del postoperatorio semanas 1, que se aumentó aún más en postoperatoria-meses 1 en comparación con los de antes gastrectomía (Tabla 3). Sin embargo, el porcentaje de CD8
+ se redujo a 1 mes después de la eliminación del cáncer gástrico (Tabla 3). Estos resultados indican que el estado inmunológico se mejora después de la extirpación del cáncer gástrico.
Variable
n
CD3
+ (%)
CD4
+ (%)
CD8
+ (%)
CD4
+/CD8
+
NK
Preoperative2350.5±6.431.6±7.227.8±7.31.1±0.626.9±8.1Postoperative-week12354.3±7.636.8±8.1
*24.3±8.41.5±0.9
*30.4±9.3Postoperative-month12562.6±5.4
**42.1±6.3
**22.5±7.9
*1.9±0.8
**34.2±7.9
**Table 3. Comparación de los subgrupos de linfocitos T durante el tiempo diferentes en los pacientes con cáncer gástrico.
Datos son la media ± SD. En comparación con el grupo preoperatoria,
** P & lt; 0,01,
* P & lt; 0,05. Descargar CSV CSV
Expresión y distribución celular de la IL-6, survivin STAT3, y VEGF en tejidos de cáncer gástrico
La expresión y la distribución celular de la IL-6, survivina, STAT3 y VEGF en los tejidos gástricos y adyacentes mucosa normal de los pacientes con gastrectomía se examinó mediante la tinción inmunohistoquímica. Se encontró que la expreesion de STAT3 se incrementó en los focos de los tejidos de cáncer gástrico en comparación con su expresión débil de STAT3 en la mucosa normal adyacente (Figura 1). La tinción STAT3 fue localizada principalmente en los núcleos de células de cáncer gástrico. Del mismo modo, la expresión de IL-6, sobreviviendo y VEGF fue también altamente aumentó en los tejidos de cáncer gástrico en comparación con aquellos en la mucosa normal adyacente (Figura 1).
La expresión y localización de STAT3, IL-6, VEGF, y survivina en células de cáncer gástrico se determinaron utilizando tinción inmunohistoquímica. No había expresión débil o negativa de STAT3 en la mucosa normal adyacente. Sin embargo, hubo una fuerte expresión de STAT3 fosforilados en tejidos de cáncer gástrico. La tinción STAT3 fue localizada principalmente en los núcleos de las células epiteliales tumorales, que fue indicada por numerosos gránulos de color amarillento. sobreexpresión STAT3 se asoció con la expresión aumentada de IL-6, supervivencia, y VEGF, así como con una mayor densidad de los vasos (ampliación original de A1-A3 y B1-B3, × 400; A4 y B4, × 200) ..
para más confirman el aumento de la expresión de STAT3, p-STAT3, IL-6, survivina y VEGF en tejidos de cáncer gástrico, que también realizó el Western Blot para determinar sus niveles usando anti-STAT3, STAT3 anti-fosforilada (Tyr705), anti-IL-6, anti-survivina, anticuerpos anti-VEGF, respectivamente. Como se esperaba, se observó una banda única utilizando cada anticuerpo (Figura 2A), y los niveles de proteína de IL-6, survivin, STAT3, p-STAT3 y VEGF en tejidos de cáncer gástrico humano fueron significativamente superiores a los de los tejidos de la mucosa normales adyacentes (todos P & lt; 0,001, Figura 2B). Estos resultados implican que las señales /STAT3-6 IL se activan en los tejidos de cáncer gástrico.
se determinaron los niveles de proteína de IL-6, survivina, p-STAT3, STAT3, y VEGF en el tejido gástrico y tumor normal usando occidental secante. Beta-actina era un control de carga. expresión de proteína relativa de IL-6 (A), VEGF (B), sobreviviendo (C), p-STAT3 (D) se normalizó a nivel de la beta-actina correspondiente. bandas inmunorreactivas positivas fueron cuanti fi densitométricamente y se expresaron como IL-6, survivina, p-STAT3, STAT3, y VEGF en unidades de densidad óptica, respectivamente. * P & lt;. 0.01 tejidos tumorales frente a tejidos normales gástricas por ANOVA de una vía con el post-hoc de Tukey pruebas
activación de la IL-6 /STAT3 correlacionado con el estadio TNM en el cáncer gástrico
como se muestra en la Tabla 4, el aumento de expresión de STAT3 por inmunohistoquímica se correlacionó significativamente con el estadio TNM de cáncer gástrico. Del mismo modo, el porcentaje de IL-6, supervivencia, y la expresión de VEGF fue significativamente mayor en superior etapa TNM en comparación con la etapa baja TNM de cáncer gástrico (Tabla 4). Estos resultados demuestran que la activación de la vía /STAT3 IL-6 se asocia con el estadio TNM del cáncer gástrico.
STAT3
P
valor
survivina
P
valor hotels, IL-6
P
valor
VEGF
P
valor
+ -
+ Perfil - + Perfil - + Perfil - normal tissue4 gástrica (13,3%) 269 (30%) 213 ( 10%) 272 (6,7%) I2 28Gastric tejido de cáncer (40%) 34 (80%) 11 (20%) 43 (60%) 2II5 (71,4%) 2P & lt; 0,057 (100%) 0P & lt; 0,054 (57,1%) 3P & lt; 0,055 (71,4%) 2P & lt; 0.01III7 (87,5) 16 (75%) 27 (87,5%) 17 (87,5%) 1IV46 (90,2%) 551 (100%) 047 (92,2%) 444 (86,2%) 7Table 4. Correlación entre STAT3, survivina, IL-6, la expresión de VEGF y estadios TNM en pacientes con cáncer gástrico.
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Discusión
sus señales posteriores, como la STAT3 IL-6 y, juegan un papel esencial en el proceso de la inflamación y la inmunidad aberrante, así como la carcinogénesis [28-30]. STAT3 se activa durante algunos segundos o horas y luego se desactiva para mantener la homeostasis en circunstancias normales. Sin embargo, la activación de STAT3 continúa, lo que desencadena la transcripción de oncogenes en condiciones anormales [25,31]. La acumulación de pruebas indica el aumento de expresión y la activación de STAT3 en carcinoma gástrico humano [18-25,32]. No está claro si el aumento de la activación de IL-6 /STAT3 se correlaciona con la inmunidad aberrante en la progresión y la invasión del cáncer gástrico. En el presente estudio, observamos los niveles de IL-6, IL-10 y VEGF en suero fueron significativas disminuido después de la extirpación del cáncer gástrico. Esto se asocia con mayores porcentajes de células CD3
+ y CD4
+ linfocitos T así como las células NK. Además, las señales de IL-6 /STAT3 incluyendo sobrevivir y VEGF se aumentaron significativamente en los tejidos de carcinoma gástrico, en comparación con la mucosa normal adyacente. En general, nuestros resultados proporcionan la primera evidencia de que el aumento de IL-6 /activación de STAT3 se correlaciona con la inmunidad aberrante, lo que lleva a la progresión y la invasión del cáncer gástrico.
IL-6 se ha demostrado para mejorar la invasión de células de cáncer gástrico a través de la activación sostenida de STAT3 [33,34]. Esto es consistente con nuestros hallazgos de que la IL-6 expresión fue significativamente asociado con STAT3, y los dos fueron sobre-expresado en el cáncer gástrico humano. expresión débil tanto de IL-6 y STAT3 se encontró en mucosa normal adyacente. El aumento de VEGF y la expresión de survivina debido a altamente activación de IL-6 /STAT3, ayuda a las células de cáncer gástrico a crecer más rápido y para promover la metástasis a distancia [22,35-37]. La eliminación de cáncer gástrico conduce a la reducción de la IL-6 y VEGF. Esto sugiere que microambiente tumoral también juega un papel importante en la activación de IL-6 /vía STAT3, que forma un círculo vicioso de promover la tumorigénesis y la invasión. Immunesurveillance
El cáncer es un proceso importante para eliminar las células tumorales [38]. Esto se confirma que el aumento de número de lympocytes T en los tejidos tumorales se correlaciona significativamente con una menor frecuencia de la metástasis, la recidiva y la supervivencia a largo, a pesar existen informes controvertidos [27,39] [34]. Sin embargo, los tumores tienen una capacidad de escapar immunesurveillance. IL-10 es una de las citoquinas inmunosupresoras, que se eleva en la sangre en el cáncer gástrico avanzado [40-42]. Esto conduce a la incapacidad para eliminar células tumorales en microambiente tumoral. De hecho, las células de cáncer gástrico a sí mismos pueden secretar IL-10, lo que puede explicar su reducción en los pacientes después de la eliminación del cáncer gástrico en comparación con antes de la operación en el presente estudio. IL-10 tiene un efecto dual sobre los linfocitos T y las células NK [42-44]. Esto es consistente con nuestros hallazgos de que el número de linfocitos T y las células NK se incrementan en el sistema de circulación de los pacientes después de la eliminación del cáncer gástrico en comparación con antes de la operación. Nuestros estudios también apoyan la idea de que los pacientes con cáncer gástrico después postoperatoria-semana 1 todavía tienen un desequilibrio en sus subconjuntos de células T, pero cerca de lo normal después de postoperatorio-mes 1. Sin embargo, la expresión de IL-10 y la infiltración de linfocitos T ( por ejemplo, CD3
+, CD4
+, CD8
+), así como su correlación dentro de los tejidos tumorales no son conocidos, que necesita más investigación.
se ha demostrado que la activación de STAT3 en el tumor de células pueden mediar una respuesta inmune mediante la inhibición de la actividad de las células inmunes a través de citoquinas inflamatorias probablemente liberar de la invasión de tejido tumoral [12,45]. Nuestros datos indican que las vías de señalización STAT3 juegan un papel importante en la aceleración de la tolerancia inmunológica. La mayoría de los estudios anteriores han informado de que la activación de STAT3 en tumores malignos agresivos y otros carcinomas es un factor pronóstico negativo. Nuestros resultados también han demostrado que un comportamiento clínico más agresivo de cáncer gástrico con STAT3 activada, tal como más frecuente invasión de vasos grandes, y menores tasas de resección completa. Las funciones de STAT3 en la respuesta inmune, el crecimiento del tumor, y la reducción de la infiltración de células T en células de cáncer indican un mecanismo novedoso para este factor celular [45,46]. La activación de STAT3 era un marcador de comportamiento clínico positivo. Estos hallazgos indican que STAT3 puede funcionar como un regulador de cáncer gástrico debido a su conexión con la IL-6. Con estos datos en mente y otros nuevos estudios sobre la vía de señalización de STAT3, vale la pena explorar un nuevo tratamiento STAT3-dirigida para el cáncer gástrico [47-49].
En conclusión, la activación de STAT3 IL-6 inducida se observa en tejido gástrico neoplásica, que positivamente correlacionado con la progresión del tumor. Por otra parte, IL-6 y STAT3 señales de aguas abajo, tales como IL-10 y VEGF se redujeron en pacientes después de la eliminación del cáncer gástrico en comparación con antes de la operación, esto se asoció con la recuperación de los linfocitos T y las células NK en la circulación periférica en estos pacientes. Por lo tanto, la inhibición de la vía de señalización de IL-6 /STAT3 puede proporcionar una nueva estrategia terapéutica contra el cáncer gástrico.
Reconocimientos
Agradecemos a todos los pacientes y sus familias. Agradecemos también a todos los miembros de nuestro laboratorio para su asistencia técnica, valiosos comentarios y aliento. Agradecemos al Dr. David J. Blake de Fort Lewis College para la lectura crítica de este manuscrito.