Extracto
Introducción
Recientemente, los estudios han demostrado que la adición de bevacizumab a la quimioterapia podría estar asociada con mejores resultados en pacientes con cáncer avanzado de pulmón no microcítico (CPNM). Sin embargo, el beneficio parece ser dependiente de los fármacos utilizados en los regímenes de quimioterapia. Esta revisión sistemática evaluó la fuerza de los datos sobre la eficacia de la adición de bevacizumab a la quimioterapia en NSCLC avanzado.
Métodos
PubMed, EMBASE, Cochrane y se realizaron búsquedas. Los estudios elegibles eran ensayos clínicos aleatorios (ECA) que evaluaron la quimioterapia con o sin bevacizumab en pacientes con NSCLC avanzado. Los resultados incluyeron la supervivencia global (SG), la supervivencia libre de progresión (SLP), la tasa de respuesta (RR), la toxicidad y la mortalidad relacionada con el tratamiento. Las razones de riesgo (HR) y la odds ratio (OR) se utilizan para el meta-análisis y se expresaron con intervalos de confianza del 95% (IC).
Resultados
Se incluyeron los resultados reportados de cinco ECA , con un total de 2.252 pacientes incluidos en el análisis primario, todos ellos con regímenes de quimioterapia basados en platino. En comparación con la quimioterapia sola, la adición de bevacizumab a la quimioterapia resultó en un sistema operativo de tiempo significativo (HR 0,89; IC del 95%: 0,79 a 0,99; p = 0,04), ya la SLP (HR 0,73; IC del 95%: 0,66 a 0,82; p & lt; 0,00001) y mayores tasas de respuesta (OR 2,34; IC del 95% 1,89 a la 2.89; p & lt; 0,00001). No se encontró heterogeneidad entre los ensayos, en todas las comparaciones. Hubo un ligero aumento de la toxicidad en el grupo de bevacizumab, así como una mayor tasa de mortalidad relacionada con el tratamiento.
Conclusiones
La adición de bevacizumab a la quimioterapia en pacientes con NSCLC avanzado prolonga OS, SLP y RR. Teniendo en cuenta los efectos tóxicos añadidos, y los pequeños beneficios absolutos que se encuentran, bevacizumab más quimioterapia basada en platino puede considerarse una opción en pacientes seleccionados con NSCLC avanzado. Sin embargo, los riesgos y beneficios deben ser discutidos con los pacientes antes de la toma de decisiones
Visto:. Lima ABC, Macedo LT, Sasse AD (2011) La adición de bevacizumab a la quimioterapia en avanzado de células no pequeñas Cáncer de pulmón: una revisión sistemática y meta-análisis. PLoS ONE 6 (8): e22681. doi: 10.1371 /journal.pone.0022681
Editor: Wafik S. El-Deiry, Instituto de Cáncer de Penn State Hershey, Estados Unidos de América
Recibido: May 4, 2011; Aceptado: June 28, 2011; Publicado: 2 Agosto 2011
Derechos de Autor © 2011 Lima et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de pulmón afecta a aproximadamente 200.000 pacientes en los Estados Unidos. y es la principal causa de muerte por cáncer en hombres y mujeres [1]. Más de 1,3 millones de pacientes con cáncer de pulmón mueren anualmente en todo el mundo. Más del 80% de estos pacientes tienen cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) [2], y al menos el 51% los pacientes con cáncer de pulmón son diagnosticados con enfermedad metastásica. La quimioterapia paliativa aumenta la supervivencia y calidad de vida general en comparación con la atención de apoyo como se indica en un meta-análisis [3], y estos pacientes tienen una supervivencia media de 8 a 10 meses cuando son tratados con regímenes basados en platino [4]. En la actualidad, no existe un régimen estándar universalmente aceptado para el tratamiento de primera línea del NSCLC avanzado, como la quimioterapia basada en platino ha alcanzado una meseta en beneficio de supervivencia que ya no es de 10 meses, en promedio.
Los agentes que se dirigen vías específicas en el desarrollo o la progresión del NSCLC han demostrado actividad clínica útil. factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es un factor angiogénico-endotelial específico potente que se expresa en una amplia gama de tumores. En NSCLC, altos niveles de la expresión del VEGF se asocia con un mal pronóstico [5], lo que sugiere que el tratamiento dirigido hacia esta vía podría ser significativa terapéuticamente. Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal con una alta afinidad por el VEGF, y con ello evita su interacción con el receptor de VEGF [6].
Un ensayo aleatorizado de fase II se encontró que la adición de bevacizumab al carboplatino-paclitaxel mejoró la tasa de respuesta ( RR) (31,5%
vs
18,8%) y el tiempo hasta la progresión (7,4 meses frente a
4,2 meses) en comparación con la quimioterapia sola, en pacientes con NSCLC avanzado [7]. También hubo una mejora significativa en la supervivencia global (SG). En este ensayo, los pacientes cuyos tumores tenían se encontraron histología de células escamosas estar en mayor riesgo de desarrollar la hemoptisis. Debido a que, en los ensayos posteriores sólo se estudiaron pacientes con predominantemente no escamosas NSCLC.
En octubre de 2006, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos aprobaron el bevacizumab para su uso en CPNM avanzado [8], sobre la base de los datos de un ensayo de fase III (E4599) realizado por el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) [9], [10], que excluyen la histología de células escamosas. Este ensayo comparó carboplatino-paclitaxel con o sin bevacizumab en 878 pacientes, y los resultados indicaron una mejora significativa en el RR (35%
vs
15%), la supervivencia libre de progresión (PFS) (6.2
vs
4,5 meses) y OS (12.3
vs
10,3 meses) en relación con bevacizumab.
Dado que no existe una dosis o el horario estándar para bevacizumab en el tratamiento del cáncer de pulmón, una segunda aleatorizado ensayo de fase III (AVAiL) [11], [12] en comparación con cisplatino-gemcitabina con o sin bevacizumab, 7,5 mg /kg o 15 mg /kg, en 1.043 pacientes con NSCLC avanzado. Había una pequeña, pero aún una mejora significativa de la SLP (6,7
vs
6.5
vs
6,1 meses, respectivamente) y RR (37,8%
vs
34,6%
vs 21,6%, respectivamente) en ambas dosis de bevacizumab, pero sin una diferencia en la SG (13.6
vs
13.4
vs
13,1 meses, respectivamente), lo que sugiere que el beneficio de bevacizumab podría ser dependiente de la pauta de quimioterapia utilizado. Se dijo que estas diferencias podrían ser sólo por hacer uso de ser suficiente para detectar los beneficios del sistema operativo. De hecho, después de iniciado, el criterio principal de valoración de AVAiL modifica a partir del sistema operativo de la SSP, tras la presentación de los resultados E4599.
A medida que los resultados de los ensayos clínicos no fueron completamente consistentes, y ninguno de ellos era lo suficientemente grande como para interpretar con precisión la eficacia y seguridad de bevacizumab en combinación con quimioterapia, el objetivo de este meta-análisis fue evaluar y cuantificar la efectividad y seguridad de bevacizumab en pacientes con NSCLC avanzado.
Métodos
este revisión sistemática fue terminado originalmente en el contexto de una formación basada en la evidencia, desarrollado por el Centro de evidencias en Oncología grupo de trabajo (CEVON), en la Universidad Estatal de Campinas (UNICAMP), Brasil. Se seleccionó todas las pruebas y revisado por dos miembros de CEVON y discutido con el grupo y el coordinador (ADS). Todo el trabajo producido por CEVON es editorialmente independiente y no tiene ninguna fuente de financiación.
Estrategia de búsqueda
Una amplia búsqueda de las principales bases de datos informatizadas de interés se llevó a cabo, incluyendo PubMed /MEDLINE, EMBASE, LILACS, ClinicalTrials.gov y CENTRAL. También se analizaron los sitios web congreso de la ASCO, ESMO y IASLC. Se utilizó una estrategia de búsqueda sensible con palabras relacionadas con el pulmón, el cáncer, la quimioterapia, bevacizumab, y los ensayos aleatorios en todos los campos. Para PubMed /MEDLINE se utilizaron los siguientes términos de búsqueda: ( "neoplasias pulmonares" [MeSH Terms] o ( "pulmón" [All Fields] Y "Neoplasias" [All Fields]) o "neoplasias pulmonares" [All Fields]) y ( "La terapia de drogas" [Subtítulo] O ( "medicamento" [All Fields] Y "terapia" [All Fields]) o "terapia de drogas" [All Fields] o "terapia de drogas" [MeSH Terms]) Y ( "bevacizumab" [ ,,,0],todos los campos]) y (al azar * [All Fields]).
todas las referencias de artículos pertinentes y se recuperaron todos los estudios adicionales de potencial interés para su posterior análisis. Dos revisores analizaron la lista de referencias y se seleccionaron de forma independiente los estudios. La búsqueda se ha realizado la literatura publicada o presentada hasta diciembre de 2010.
Criterios de selección
Hemos tratado de identificar todos publicados ensayos clínicos controlados aleatorios con un diseño paralelo que compara la quimioterapia con o sin bevacizumab en pacientes con avanzada NSCLC. Para minimizar el posible sesgo debido a la interacción de los agentes biológicos, se excluyeron los ensayos o brazos que contienen agentes dirigidos contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
Datos de extracción
El nombre del primer autor y el año de publicación del artículo se utiliza para fines de identificación. Dos revisores extrajeron de forma independiente los datos de todos los estudios incluidos. Un tercer revisor fue consultado para resolver los desacuerdos. Los resultados analizados fueron la SG, SLP, RR, la incidencia de Criterios de toxicidad común (CTC), la escala de grado 3/4, y la mortalidad relacionada con el tratamiento.
Los cocientes de riesgos instantáneos (CRI) de datos de tiempo hasta el evento (OS y la SSP) se extrajeron directamente de los estudios originales o fueron estimados indirectamente usando ya sea el número de notificación de reacciones y el correspondiente valor de p para la estadística log-rank, o mediante la lectura de las curvas de supervivencia según lo sugerido por Parmar y colegas [13]. Los cálculos se llevaron a cabo utilizando una hoja de cálculo proporcionada por Tierney et al [14]. Para esto, las curvas de supervivencia originales de la publicación electrónica eran ampliada, y la extracción de los datos se basan en la lectura de coordenadas electrónicas para cada punto de interés con el fin de disminuir los errores de lectura. El número de eventos y el número en situación de riesgo se resumieron para cada comparación de datos dicotómica evaluado.
El análisis estadístico y síntesis
Los detalles relativos a las principales dimensiones metodológicas empíricamente vinculadas al sesgo, como se describe en Deeks et al [ ,,,0],15] fueron extraídos y la calidad metodológica de cada ensayo seleccionado fueron evaluados por dos revisores (ABL y LTM). Estos datos se combinaron en un subgrupo previamente especificado, y los análisis de sensibilidad se realizaron para probar la estabilidad de nuestras conclusiones
Todos los meta-análisis se realizaron utilizando el Review Manager 5 (RevMan 5;. El Centro Cochrane Nórdico, El Colaboración Cochrane, Copenhague, Dinamarca) con un modelo de efectos aleatorios. los resultados del tiempo transcurrido hasta el evento se compararon mediante un HR. Los datos dicotómicos se compararon mediante un odds ratio (OR). intervalos respectivos de confianza del 95% (IC) se calcularon para cada estimación y se presentan en diagramas de bosque. La AR o OR agrupados, simbolizado por un diamante sólido en la parte inferior del diagrama de bosque (el ancho de las cuales representa el IC del 95%) es la mejor estimación del verdadero resultado (agrupada). El efecto del tratamiento para cada estudio individual se expresó como una relación del brazo de quimioterapia con bevacizumab sobre el brazo de quimioterapia sola.
La heterogeneidad estadística en los resultados de los ensayos se evaluó mediante la prueba de chi-cuadrado [16] , y fue expresada por el I
2
índice, como se ha descrito por Higgins y sus colegas [17]. Cuando se detectó una heterogeneidad considerable (I
2 Hotel & gt; 35%), fue perseguido una posible explicación para ello. Cuando se ha encontrado una causa razonable, se realizó un análisis por separado. El sesgo de publicación se evaluó con la prueba de Egger [15].
Resultados
Nuestra búsqueda sistemática proyectará 530 ensayos, y encontró seis publicaciones relacionadas con cinco ensayos clínicos aleatorizados (2.252 pacientes) que compararon la quimioterapia con o sin bevacizumab [7], [9], [11], [18] - [20]. Sólo se incluyeron los datos más actualizados en el análisis. Otros estudios elegibles eran potenciales inhibidores de EGFR de una sola armada o involucrados y, por tanto, fueron excluidos. Un diagrama representa el flujo de identificación y la inclusión de ensayos (Figura 1), según las recomendaciones de la declaración PRISMA [21].
Tres fase II y dos ensayos de fase III se incluyeron en el análisis. Todos menos Herbst et al [19] evaluaron la terapia paliativa de primera línea. Herbst et al incluyeron pacientes que habían progresado durante o después de un régimen basado en platino. Los detalles sobre la metodología que pudiera estar vinculada al sesgo se describen en la Tabla 1. Crossover no estaba permitido en los dos ensayos de fase III. Johnson et de al ensayo de fase II [7] incluyó a pacientes con histología de células escamosas. Como resultado de la toxicidad sangrado prohibitivo en este grupo, la histología de células escamosas se convirtió en un criterio de exclusión en los otros ensayos de este meta-análisis.
Johnson et al excluyó un paciente en el grupo experimental debido el descubrimiento de CNS metástasis. E4599 excluyó a 28 pacientes a causa de violaciónes de elegibilidad. Un paciente en el grupo experimental en el ensayo de Herbst et al no recibió bevacizumab, aunque incluidos en el análisis. Todos los pacientes en el ensayo AVAiL fueron incluidos en el análisis primario a pesar de los 57 pacientes que no recibieron tratamiento en estudio como resultado de violaciónes de elegibilidad, la retirada de consentimiento, los acontecimientos adversos (AA) y otras razones. En el presente meta-análisis se utilizaron los datos del tipo intención de tratar (ITT) a partir de los ensayos, cuando sea posible. No fue posible extraer los datos de ITT en el ensayo E4599, que excluyeron a los pacientes no elegibles a partir del análisis primario. ITT datos de Nishio et al Tampoco fue posible, ya que los datos se extrajeron de cumplir con las presentaciones.
Los regímenes quimioterapéuticos incluyen paclitaxel y carboplatino hasta seis ciclos [7], [9], [20], cisplatino y gemcitabina hasta seis ciclos [11], y docetaxel como agente único o pemetrexed hasta la progresión de la enfermedad [19]. Los fármacos se administraron en el primer día de cada ciclo de 3 semanas. La dosis de bevacizumab fue de 7,5 mg /kg [7], [12] o 15 mg /kg [7], [9], [12], [19], [20] en el día 1 de cada ciclo. Las características particulares de todos los ensayos se describen en la Tabla 2.
supervivencia global
El impacto del tratamiento con bevacizumab en OS se extrajo directa o indirectamente estima a partir de datos publicados de cuatro ensayos incluidos en esta revisión (2.072 pacientes). El juicio de Nishio y col tenía datos inmaduros, debido a la corta duración del seguimiento, y no presentó resultados de SG.
En el meta-análisis, el CRI para la SG favoreció la quimioterapia de combinación de bevacizumab [HR 0,89 (0,79 0,99), p = 0,04], sin heterogeneidad significativa entre los estudios (I
2 = 18%; p = 0,30) (Figura 2). Este resultado indica que hay una ligera pero significativa reducción en la mortalidad (11%) con la adición de bevacizumabe a la quimioterapia.
La evaluación sólo los ensayos que estudian la terapia de primera línea, el meta-análisis mostró resultados similares sin embargo, sin significación estadística [HR 0,90 (0,79-1,01), p = 0,08]. También se calculó la prolongación absoluta de la supervivencia para los pacientes que fueron tratados con quimioterapia de primera línea más bevacizumab en comparación con los pacientes con una supervivencia prevista en dobletes a base de platino de 8 meses [4]. El beneficio absoluto de la asociación de bevacizumab en la mediana de supervivencia en la terapia de primera línea se estimó en 26 días (0,88 meses) guía.
El análisis de sensibilidad realizados utilizando subgrupos relacionados con aspectos metodológicos confirmado resultados similares. gráficos de embudo no mostraron pruebas de un importante riesgo de sesgo de publicación.
supervivencia libre de progresión
La supervivencia sin progresión fue la variable principal en cuatro ensayos. El meta-análisis mostró un beneficio significativo en relación con bevacizumab [HR 0,73 (0,66-0,82), P & lt; 0,00001]. Una vez más, no hubo heterogeneidad significativa entre los ensayos (I
2 = 26%; p = 0,23) (Figura 3). Suponiendo una mediana de SLP de 4 meses para los pacientes en terapia de primera línea con dobletes a base de platino, se estimó un beneficio absoluto de 1,4 meses para la asociación de bevacizumab a la quimioterapia.
tasas de respuesta global
los resultados relativos a las tasas de respuesta global (RR) mostraron una alta heterogeneidad entre los ensayos (I
2 = 53%; p = 0,06). La inclusión de un ensayo bevacizumab añadido a la evaluación de la terapia de segunda línea podría ser la causa de esta heterogeneidad. También podría ser debido a la distribución desigual de los pacientes histología de células escamosas en los datos de referencia del ensayo Johnson et al y evaluación de la respuesta difícil debido a una toxicidad temprana. De hecho, la combinación de los datos únicamente de ensayos que evaluaron terapia de primera línea en no escamosa NSCLC, meta-análisis mostró un resultado menos heterogénea (I
2 = 19%; p = 0,30), y un RR significativo a favor del bevacizumab grupo [OR 2,34 (1,89-2,89), p & lt; 0,00001]. (Figura 4)
toxicidad y seguridad
Todos los estudios describieron algún tipo de toxicidad, sin embargo, sólo algunos de los datos se describen consistentemente en los artículos. Algunos de los más de grado clínicamente relevante 3/4 AA incrementado por la adición de bevacizumab a la quimioterapia fueron la hipertensión [OR, 5,51 (3,17-9,55), p & lt; 0,00001], eventos [OR 3,16 (1,82-5,48) sangrado, p & lt; 0,0001 ] y neutropenia febril [OR 2,12 (1,19-3,81), p = 0,01], todos presentados en la Figura 5.
lo más importante, hubo un aumento significativo en las muertes relacionadas con el tratamiento asociado con la adición de bevacizumab [OR 1,82 (01/04 a 03/18), p = 0,04] (Figura 6). La mayoría de las muertes en el grupo de bevacizumab estaban relacionados con los eventos de sangrado, complicaciones de neutropenia y eventos tromboembólicos. Los datos disponibles no proporcionan la oportunidad de cuantificar y comparar cada causa de mortalidad de forma individual.
Discusión
El principal hallazgo del presente metanálisis es la mejora del sistema operativo proporcionado homogénea mediante la adición de bevacizumab a la quimioterapia en comparación con la quimioterapia sola en el escenario CPNM avanzado, con una reducción del 11% en el riesgo de muerte, pero con un beneficio absoluto estimado de menos de 1 mes en la supervivencia media.
la meta-análisis mostró también que la adición de bevacizumab a la quimioterapia resultó en una mejora significativa tanto en PFS (beneficio absoluto de 1,4 meses en la mediana) y RR (diferencia absoluta de 16%). Los beneficios fueron consistentes y parecía ser aplicable a todos los pacientes con CPNM no escamoso. Sin embargo, estos resultados pueden ser considerados menos importantes para los pacientes, y deben ser validados con la calidad del análisis de la vida con el fin de demostrar un beneficio clínico claro
.
La comparación de los dos ensayos de fase III incluidos en esta revisión sistemática, el E4599 ensayo demostró una importante ventaja en la SG (HR 0,79, p = 0,003), mientras que AVAiL falló en este objetivo (HR 0,93, p = 0,420; HR 1,03, p = 0,761; de 7,5 mg /kg y 15 mg /grupos kg, respectivamente) . Los autores del ensayo AVAiL justifican los resultados señalando un mayor uso de terapias de segunda línea eficaces, y las características de pronóstico ligeramente más favorables en comparación con los datos de referencia del ensayo E4599. Además, la diferencia en la SG entre el E4599 y publicaciones originales AVAiL se explicó inicialmente por hallazgos preclínicos que muestran que el paclitaxel induce células progenitoras endoteliales circulantes (CEP), mientras que la gemcitabina no lo hace, y que la adición de un anticuerpo anti-VEGFR2 actúa sinérgicamente sólo en combinación con agentes quimioterapéuticos CEP-movilización [22]. Sin embargo, estos resultados fueron generados en modelos preclínicos de tumor, y no han sido confirmados en ensayos clínicos
.
De hecho, la ausencia de heterogeneidad entre los resultados en OS meta-análisis sugiere que el juicio AVAiL no fue diseñado para encontrar la pequeña diferencia obtenida en el sistema operativo. Los resultados sugieren que la adición de bevacizumab a la quimioterapia basada en cisplatino prolonga ligeramente SG de los pacientes con CPNM avanzado, independientemente del régimen utilizado.
El presente estudio tiene las limitaciones propias de la metodología meta-analítico. Nuestros hallazgos e interpretaciones fueron limitadas por la calidad y cantidad de los datos disponibles. Un análisis de los datos de pacientes individuales sería más poderosa para confirmar nuestros hallazgos. Otra fuente de preocupación es la posible existencia de algunos estudios no publicados, lo que podría conducir a un potencial sesgo de publicación. Sin embargo, no encontramos ninguna indicación de tal sesgo mediante el uso de métodos estadísticos diseñados para detectarlo.
Las toxicidades añadidas por bevacizumab, incluidos los eventos adversos fatales son una gran preocupación. Una reciente revisión sistemática con metaanálisis de 16 ensayos encontró que la adición de bevacizumab a la quimioterapia, en comparación con la quimioterapia sola, se asoció con una mayor mortalidad relacionada con el tratamiento, en pacientes con una variedad de tumores sólidos avanzados [23].
El riesgo de toxicidad grave en pacientes con neoplasias pulmonares se puede aumentar sobre todo en pacientes de edad avanzada, como se indica en un análisis retrospectivo no especificado de E4599 [24]. Sin embargo, un subanálisis de la seguridad y la eficacia de bevacizumab en 610 ancianos (& gt; 65 años) de los pacientes en vela, un gran estudio de fase IV con 2.172 pacientes, no mostró diferencias significativas en los AA y los resultados en este subgrupo [25]
Uno de los más destacados acontecimientos adversos aún reversibles relacionados con bevacizumab fue la hipertensión, el cual fue reportado a ser algo manejable [26]. El antagonismo de VEGF disminuye la producción de óxido nítrico y conduce a la constricción de la vasculatura y una reducción de la excreción renal de iones de sodio, lo que conduce finalmente a un aumento de la presión arterial [27], [28]. La hipertensión también puede ser una consecuencia de rarefacción vascular, causada por la inhibición de factores de crecimiento angiogénicos necesarios para construir nuevos capilares y reclutar células progenitoras endoteliales [26], [29]. Un análisis subconjunto interesante de E4599 sugiere que la aparición de hipertensión durante el tratamiento con bevacizumab puede estar asociado con mejora de los resultados [30]. Esta tendencia también se observó en la fase IV SAiL ensayo [31]. Sin embargo, los biomarcadores predictivos de la respuesta aún no están disponibles para el bevacizumab.
En tres estudios analizados más recientemente, se excluyeron los pacientes con carcinoma de células escamosas, o un historial de anticoagulación, hemoptisis, o metástasis cerebrales terapéuticas para minimizar el riesgo de la hemorragia pulmonar o intracerebral, basado en los resultados de Johnson et al. Aunque los eventos hemorrágicos son una preocupación, hemorragia pulmonar grave fue un evento poco común, como lo confirma el estudio vela [32], [33]. Los datos preliminares de ARIES (6,1 meses mediana de seguimiento), un gran estudio de cohorte observacional que comprendía 1.031 pacientes, también sugieren una pobre correlación entre el tumor situado en el centro o la presencia de cualquier cavitación y un mayor riesgo de hemorragia pulmonar [34]. Un reciente análisis exploratorio retrospectivo de Besse et al [35] llegó a la conclusión de que los pacientes con metástasis en el SNC son un riesgo similar de desarrollar hemorragia cerebral, independiente del tratamiento con bevacizumab. De hecho, ARIES demostró que ninguno de los 67 pacientes con metástasis cerebral al inicio del estudio desarrolló una hemorragia del SNC [34]. En los ensayos de Vela y Aries, no hubo un aumento en el sangrado en los pacientes que recibieron bevacizumab concurrente y la terapia de anticoagulación fulldose.
En particular, nuestro estudio mostró un pequeño aumento en el riesgo de muerte relacionada con el tratamiento, en pacientes tratados con la asociación de bevacizumab a la quimioterapia. La dificultad de encontrar un grupo preestablecido de pacientes con gran riesgo de eventos adversos graves podría ser un reto, en la práctica clínica. Con base en la evidencia reciente, todos los pacientes tratados con bevacizumab deben ser controlados cuidadosamente por sangrado, perforación tracto gastrointestinal, y neutropenia
.
En conclusión, este meta-análisis demuestra que el bevacizumab combinado con dobletes de quimioterapia a base de platino estándar en el de primera línea lleva a una pequeña pero significativa mejoría en la SG, SLP y la RR para los pacientes con NSCLC avanzado no escamoso. Teniendo en cuenta los efectos tóxicos añadidos y el pequeño aumento en el riesgo de muerte relacionada con el tratamiento, bevacizumab más quimioterapia basada en platino puede ser considerada como una opción en pacientes seleccionados con NSCLC avanzado. Sin embargo, los beneficios y riesgos deben ser discutidos con los pacientes antes de la toma de decisiones.
Reconocimientos
Los autores desean agradecer a Deborah Salerno, para obtener ayuda con la gramática y el estilo del manuscrito.