Extracto
Antecedentes
La adiponectina es una hormona sensibilizante a la insulina producida por los adipocitos. Se ha sugerido que participan en la tumorigénesis endometrial. Los datos publicados han mostrado resultados inconsistentes para la asociación entre los niveles circulantes de adiponectina y cáncer de endometrio. En este estudio, se realizó un metanálisis para evaluar el valor predictivo de los niveles circulantes de adiponectina en el desarrollo de cáncer de endometrio.
Métodos
PubMed, Embase, ISI Web of Knowledge, y Cochrane se realizaron búsquedas de bases de datos de todos los estudios elegibles, y se calculó el riesgo relativo resumen (SRR). Además, se realizó un análisis de dosis-respuesta con ocho estudios elegibles.
Resultados
Se incluyeron un total de 1.955 casos y 3.458 controles a partir de 12 estudios. El SRR para los 'altos' 'frente a los niveles más bajos de adiponectina' indica alto nivel de adiponectina reduce el riesgo de cáncer de endometrio [SRR = 0,40, 95% intervalo de confianza (IC), ,33-,66]. Los resultados de los análisis de subgrupo fueron consistentes con el análisis global. El SRR para cada 1 mg de aumento /ml de adiponectina, indicó una reducción del 3% en el riesgo de cáncer endometrial (95% CI: 2% -4%), y una reducción del 14% por cada incremento de 5 g /ml (95% CI: 9% -19%). No se encontró evidencia de sesgo de publicación
Conclusiones
Este meta-análisis demuestra que el bajo nivel de adiponectina circulante es un factor de riesgo para el cáncer de endometrio
Visto:.. Zheng Q , Wu H, J Cao (2015) circulantes de adiponectina y el riesgo de cáncer endometrial. PLoS ONE 10 (6): e0129824. doi: 10.1371 /journal.pone.0129824
Editor Académico: Masaki Mogi, Ehime University Graduate School of Medicine, JAPÓN
Recibido: 8 de Diciembre, 2014; Aceptado: 13-may de 2015; Publicado: 1 de junio 2015
Derechos de Autor © 2015 Zheng et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
financiación:.. los autores no recibieron ninguna financiación específica para este trabajo
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de endometrio es una de las enfermedades más frecuentemente diagnosticados en los cánceres ginecológicos, con un estimado de 280.000 nuevos casos al año en todo el mundo [1]. La obesidad aumenta el riesgo de cáncer de endometrio, con una relación global riesgo de 1,60 (p & lt; 0,0001) por cada 5 kg /m
2 aumento en el índice de masa corporal (IMC) mostró por una gran meta-análisis [2], el cual puede ser causada por resistencia a la insulina, el aumento de los esteroides sexuales, inflamación sistémica crónica y alteraciones de los niveles de factores derivada de los adipocitos [3,4].
el tejido adiposo secreta una serie de sustancias bioactivas, incluyendo la adiponectina, leptina, resistina , y factor de necrosis tumoral-γ (TNF-γ) [5]. La adiponectina es el más abundante factor de derivada de los adipocitos, que es una hormona sensibilizante a la insulina y sugiere que participen en la tumorigénesis endometrial [6]. Las propiedades anti-angiogénicos, anti-inflamatorias y anti-apoptóticos de la adiponectina pueden mediar sus efectos anti-tumorales [6]. Los niveles de adiponectina circulantes eran bajos en la obesidad y el aumento de peso después de la pérdida severa [7,8]. La evidencia experimental sugiere que la relación entre las concentraciones de adiponectina y el IMC fue inversa [9]. Aunque hubo líneas de
e in vitro
ex vivo
evidencia de un papel causal de la adiponectina en el cáncer de endometrio [10], los resultados de estudios epidemiológicos son incompatibles, y la mayoría de los estudios se limitan a pequeña tamaño de la muestra. En algunos estudios de casos y controles, se mostraron altos niveles circulantes de adiponectina que se asocia con una disminución significativa en el riesgo de cáncer de endometrio [11-17], mientras que otros estudios no mostraron asociaciones significativas [18-21]. A medida que el nivel de adiponectina circulante es un marcador fácil de monitorear y puede ser útil en la prevención y el diagnóstico precoz de cáncer de endometrio, será de gran importancia para aclarar la relación entre los niveles de adiponectina y el riesgo de cáncer de endometrio. En este trabajo, se realizó un metanálisis con todos los estudios elegibles para evaluar la asociación entre los niveles de adiponectina y el riesgo de cáncer de endometrio en circulación. También se realizó un meta-análisis de dosis-respuesta y examinamos la posibilidad de que tanto las asociaciones lineales y no lineales.
Materiales y Métodos
Búsqueda bibliográfica
PubMed, Embase, ISI web del conocimiento, y Cochrane bases de datos se realizaron búsquedas en los siguientes términos: "endometrio" o "endometrio" y "neoplasia" o "cáncer" o "carcinoma" y "adiponectina" o "ACDC" o "ADPN" o "APM1" o "APM-1" o "GBP28" o "ACRP30" o "ADIPOQ". Artículos adicionales fueron identificados a partir de la búsqueda en las bibliografías de los artículos recuperados.
Selección de estudios
Todos los artículos fueron revisados de forma independiente por dos investigadores. Los estudios se incluyeron si cumplían los siguientes criterios: 1) El estudio evalúa la relación entre los niveles circulantes de adiponectina y el riesgo de cáncer de endometrio; 2) el estudio es un estudio de casos y controles o de cohortes; 3) el estudio reporta estimaciones del riesgo relativo o datos crudos de los niveles circulantes de adiponectina; 4) el estudio que informa de las estimaciones de al menos tres categorías de los niveles de adiponectina se incluye para el análisis de dosis-respuesta. Los estudios fueron excluidos si: 1) son comentarios sin datos originales; 2) presentado datos superpuestos de la misma población de estudio; 3) no se puede comparar un diseño de estudio formalmente reconocida (por ejemplo, estudios de cohortes o de casos y controles); 4) estaban disponibles sólo en abstracto.
Datos de extracción
Los datos fueron extraídos por dos investigadores independientes que utilizan una base de datos predefinida. Se incluyeron los datos siguientes: el apellido del primer autor; país de origen; año de publicacion; Nombre del estudio y período de estudio; diseño del estudio; tamaño de la muestra; media de edad de los individuos; el estado menopáusico de las personas; ensayos de laboratorio para determinar niveles de adiponectina; estimación del riesgo relativo [RR, 95% intervalo de confianza (IC)] para vs categoría "más alto" "bajo" [22] de la adiponectina, de dosis-respuesta (DR), y los factores de ajuste.
El análisis estadístico
Se combinaron los dos odds ratio (OR) y los riesgos relativos (RR), para el cálculo del riesgo relativo resumen (SRR). Las estimaciones de riesgo multivariados ajustados y los intervalos de confianza correspondientes se transformaron en log los riesgos relativos para los meta-análisis [23]. Las estimaciones agrupadas de SRR se calcularon utilizando un ponderado modelo de efectos aleatorios de la varianza inversa para el 'más alto' vs la categoría 'más bajo' de la concentración de adiponectina línea de base [24]. El
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2
de prueba [25] y la prueba Q de Cochran-estadística [26] se utilizaron para evaluar la heterogeneidad entre los estudios.
I
2 valores
de 0-25%, 25-50% y 50-75% indican que no hay, y la heterogeneidad moderada baja, respectivamente. Un bajo valor de p del estadístico Q de Cochran (& lt; 0,05) indica una heterogeneidad significativa entre los estudios. Para investigar el efecto de posibles factores de confusión, se realizaron análisis de subgrupos teniendo en cuenta todos los posibles factores, como la población de estudio, el estado menopáusico de las personas, y los factores de ajuste por edad, índice de masa corporal, la hipertensión y la diabetes. Para evaluar la estabilidad de las estimaciones combinadas, se realizó un análisis de sensibilidad mediante el examen de los cambios en los resultados después de la omisión secuencial de los estudios individuales
.
La estimación global del efecto dosis-respuesta de los niveles de adiponectina en el riesgo de cáncer de endometrio se calculó utilizando modelo de efectos fijos. Generalizado de regresión por mínimos cuadrados se utilizó para estimar la tendencia lineal en la SRR, mientras que se aplicó el método de spline cúbica restringido para la tendencia de estimación no lineal [27]. El sesgo de publicación se evaluó gráficamente utilizando el Begg y la prueba de Egger [28,29]. Todos los análisis anteriores se realizaron utilizando STATA versión 12 (StataCorp, College Station, TX).
Resultados
Características del estudio
Un total de 12 estudios elegibles [11 -21,30] incluyendo 1.955 casos y 3.458 controles fueron identificados a través del proceso de búsqueda (Fig 1). Entre ellos, un estudio informó los resultados de los análisis de dosis-respuesta [30], mientras que los otros 11 estudios informaron RUP para varias categorías de nivel de adiponectina [11-21] circulante. Las principales características de estos estudios se presentan en la Tabla 1. Se llevaron a cabo cinco estudios en América del Norte [12,14,16,19,20], cuatro en Europa [11,13,15,30], y tres en Asia [ ,,,0],17,18,21]. De los 12 estudios de casos y controles, cinco eran de base hospitalaria [11,15,17,18,30], tres fueron basados en la población [12,14,21], y cuatro fueron anidados estudios [13,16,19, 20]. Los niveles de adiponectina se midieron mediante un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) en nueve estudios [12-15,17-21] y por radioinmunoensayo (RIA) en tres estudios [11,16,30]. En un artículo, los autores RR calculado [13], los otros estudios informaron RUP [11,12,14-21,30]. Un total de ocho estudios con suficientes datos se incluyeron en dosis-respuesta metaanálisis [11,13-16,18-20].
vs categoría "alta" "más bajo" de adiponectina
el SRR para el "más alto" vs "más bajo" categoría de los niveles de adiponectina fue de 0,47 (IC del 95%: 0,33 a 0,66, p & lt; 0,001), lo que indica una reducción del 53% en el riesgo de cáncer de endometrio ( Fig 2) [11-21,30]. Se encontraron algunas pruebas de heterogeneidad entre los grupos en el análisis (
I
2
= 67,5%, p = 0,001). Por lo tanto, se realizó un análisis de subgrupos para evaluar la influencia de un factor único que podría tener impacto en el resultado. Tabla 2 demuestra los resultados de los análisis de subgrupos. En el análisis de subgrupos por distritos y varios factores de ajuste, incluyendo el IMC, la hipertensión y la diabetes, los resultados fueron básicamente consistente con resultado global. Sin embargo, la categoría de "bajo" de la adiponectina no aumentó significativamente el riesgo de cáncer de endometrio en las mujeres premenopáusicas (p = 0,807), ni en el grupo no ajustada para la edad (p = 0,099). En comparación con el análisis general, se encontró evidencia de heterogeneidad menor en mujeres posmenopáusicas (
I
2
= 53,8%) [11,13,15,16,18-20] , en estudios ajustados por edad (
I
2
= 64,8%) [11,12,14,15,17,18,21], y en estudios sin descontar las la edad (
I
2
= 53,9%) [13,16,19,20], la hipertensión (
I
2
= 64,2%) [11,13,15-17,19,20] y la diabetes (
I
2
= 58,8%) [11,13-15, 17,20]. No se encontró evidencia de heterogeneidad significativa en las mujeres premenopáusicas (
I
2
= 0,0%) [11,13,19], en los estudios realizados en Asia (
I
2
= 29,1%) [17,18,21], y en estudios no ajustados por índice de masa corporal (
I
2
= 0,0%) [14,16]
RR: riesgo relativo.; IC: intervalo de confianza.
dosis-respuesta metanálisis
Se evaluó el efecto dosis-respuesta de los niveles de adiponectina en el riesgo de cáncer de endometrio. Se observó una relación dosis-respuesta lineal inversa se observó a partir agrupados 8 estudios (p & lt; 0,001), con un 3% (IC del 95%: 2% -4%) la reducción del riesgo de cáncer de endometrio por cada g /incremento de 1 ml de adiponectina, y un 14% (IC del 95%: 9% -19%) de reducción para cada aumento de 5 g /ml de adiponectina. Además, también se observó una correlación estadísticamente no lineal entre el nivel de adiponectina y el riesgo endometrial (p & lt; 0,001). No se observó evidencia de heterogeneidad cuando se calculó bien la linealidad (p = 0,10) o la no linealidad (p = 0,25).
El análisis de sensibilidad y sesgo de publicación
Se realizó un análisis de sensibilidad en el que estudios individuales se omitieron de forma secuencial y el resto analizaron. Los resultados indicaron que ninguno de los estudios individuales afectó significativamente las SRR. No se detectó ningún sesgo de publicación del Egger (p = 0,497) o la prueba de Begg (p = 0,533).
Discusión
Este metanálisis sugiere una correlación inversa entre el nivel de adiponectina y que circula cáncer endometrial, con una reducción del 53% en el riesgo para los niveles más altos. El resultado fue consistentemente significativa en todos los análisis de sensibilidad y en todas las poblaciones estudiadas. Sin embargo, no se observaron asociaciones significativas en las mujeres premenopáusicas, y en estudios no ajustaron por edad. El análisis dosis-respuesta muestra que cada 1 g /ml de adiponectina aumento corresponde a la reducción de 3% en el riesgo de cáncer de endometrio. La asociación global de dosis-respuesta se estimó por Petridou
et al
., Pero no fue significativa que podría Debido al número limitado de sujetos analizados [30]. Por otra parte, se encontró una correlación estadísticamente no lineal entre la adiponectina y el riesgo de cáncer de endometrio.
En nuestro análisis estratificado por el estado menopáusico, sólo encontramos una asociación estadísticamente significativa entre el nivel de adiponectina y el riesgo de cáncer de endometrio en mujeres postmenopáusicas. De hecho, sólo tres estudios que incluyeron 297 sujetos informaron resultados no significativos entre las mujeres premenopáusicas [11,13,19]. El tamaño pequeño de la muestra puede no ser lo suficientemente potente como para detectar una diferencia entre los grupos. Por otra parte, el cáncer de endometrio es más común en las mujeres posmenopáusicas que en las mujeres premenopáusicas [31]. La obesidad es un factor de riesgo de cáncer de endometrio con el nivel de riesgo relacionado con el índice de masa corporal [32]. Cuando se considera el índice de masa corporal, se encontró que los niveles más bajos de adiponectina circulante aumentó el riesgo de cáncer de endometrio en los estudios ajustados por índice de masa corporal, lo cual fue consistente con los resultados generales. Se observó una heterogeneidad estadísticamente significativa entre los estudios incluidos en el meta-análisis. Cierta evidencia de heterogeneidad también se observó en análisis de subgrupos, por lo tanto, se calcularon las estimaciones de resumen con los modelos de efectos aleatorios que es más conservador.
Muchos estudios han abordado en los mecanismos para el papel de la adiponectina en la reducción del riesgo de cáncer de endometrio . Un mecanismo importante es que la adiponectina puede disminuir los niveles de insulina en sangre [5,33-35], y por lo tanto puede inhibir el desarrollo del cáncer, como el estrógeno insulina upregulated es uno de los factores de riesgo predominante para el cáncer de endometrio [13,20,32,36 , 37]. Además, la asociación entre el nivel de adiponectina y cáncer endometrial sugiere que la resistencia a la insulina puede jugar un papel importante en la carcinogénesis endometrial [11,12,14,16-19,21]. Dal Maso
et al
. También observaron que las dietas de alto índice glucémico de carga, lo que causa altos niveles de glucosa en sangre y la insulina, están directamente relacionados con el riesgo de cáncer de endometrio [11]. La inflamación se considera que desempeñan un papel importante en la iniciación y progresión de tumor [38]. La adiponectina puede tener una fuerte actividad anti-inflamatoria, y también podría reducir el riesgo de cáncer endometrial con ello [34,39-44]. Además, la adiponectina inducida por apoptosis de células endoteliales mediada por caspasa y mostró actividad anti-tumor [45] anti-angiogénesis y. Por otra parte, la adiponectina puede inhibir α del receptor de estrógeno y el factor de crecimiento del endotelio vascular, por lo que suprime la proliferación celular, invasividad y la angiogénesis
in vitro
[17]. Por último, la adiponectina puede suprimir las acciones proliferativas de varios factores de crecimiento mitogénicos mediante el bloqueo de su interacción con los receptores de membrana [44,46]. Se ha supuesto que la adiponectina puede impedir la carcinogénesis a través de la invocación de AMPK y la supresión de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) /AKT /señalización [15] mTOR. Por tanto, la adiponectina circulante juega un papel protector en el desarrollo de cáncer de endometrio [11-17], que es conforme a la conclusión de nuestro meta-análisis.
Además, la adiponectina circula en el plasma en tres formas de baja -molecular-peso (LMW) complejo oligomérico de un trímero, un complejo de mediana peso molecular (MMW) de dos trímeros y un complejo de alto peso molecular (HMW) de hasta seis trímeros [47]. La evidencia experimental sugiere que las diferentes formas de adiponectina pueden tener efectos biológicos distintos, tal que la forma HMW se sugirió a ser más estrechamente relacionados con la sensibilidad a la insulina, mientras que los complejos con un peso molecular inferior pueden tener más fuerte anti-inflamatorio potencial [48]. Un estudio informó que el bajo nivel sérico de MMW adiponectina fue el único factor de riesgo independiente para el cáncer de endometrio [21]. Se necesitan más estudios para identificar la correlación de los niveles séricos o las proporciones de las diferentes isoformas de adiponectina con el riesgo de cáncer de endometrio.
El meta-análisis actual apoya la relación directa entre el nivel inferior de la adiponectina circulante y el aumento de cáncer de endometrio riesgo. Combinando la información de todos los estudios pertinentes, nuestro meta-análisis supera las limitaciones del período de tiempo y la población objeto de estudio específico, aumenta el tamaño de la muestra y por lo tanto el poder para estudiar los efectos de interés. Aunque el cáncer endometrial es un cáncer ginecológico frecuente, es una enfermedad relativamente baja incidencia en comparación con otros tipos comunes de cáncer, como el cáncer de mama, cáncer de pulmón y el cáncer colorrectal, odds ratio (OR) se pueden utilizar como una buena estimación del riesgo relativo. Por lo tanto, es conveniente combinar ambos RUP y los RR para calcular un riesgo relativo de resumen. Sin embargo, este estudio todavía tiene varias limitaciones. En primer lugar, el sesgo de selección puede existir, porque partes de los sujetos de control están basados en el hospital, que podría tener una enfermedad benigna y diferentes riesgos de desarrollar cáncer de endometrio. En segundo lugar, los ajustes de los parámetros clínico, lo que puede dar lugar a un error de medición, junto con otros entre los estudios varianzas mejorar la heterogeneidad entre los estudios. En tercer lugar, algunos de los hallazgos en los subgrupos están limitados por el pequeño tamaño de las muestras. Más grandes estudios prospectivos de cohortes deben llevarse a cabo para investigar el nivel óptimo de adiponectina con un efecto protector sobre el cáncer de endometrio. A pesar de las diversas intervenciones farmacológicas y no farmacológicas se han adoptado para influir en los niveles de adiponectina, la relevancia clínica del nivel de adiponectina elevado a la reducción del riesgo de cáncer de endometrio queda por determinar [49].
A pesar de adiponectina se expresa predominantemente por el tejido adiposo, sus concentraciones en plasma se ha demostrado que se correlaciona negativamente con el IMC, resistencia a la insulina y las concentraciones de insulina [50]. La expresión de adiponectina se modula tanto a nivel genómico y epigenómicos [51,52], por lo tanto, es importante investigar los mecanismos de la regulación a la baja de la adiponectina en pacientes con cáncer de endometrio en el futuro para mejorar la prevención y el tratamiento. En resumen, este meta-análisis apoya que reducen el nivel de adiponectina circulante es un factor de riesgo para el cáncer de endometrio. Como un meta-análisis incluye más casos que un estudio individual, se puede sacar una conclusión más convincente; en este caso, el resultado del estudio realizado por Dallal CM
et al
. que mostró que RR es en la dirección opuesta como la hipótesis (Fig 2) puede resultar de la muestra de menor tamaño [20]. El resultado de este meta-análisis se ve reforzada por mecanismos biológicamente plausibles que subyacen a las funciones adiponectina jugaría en los cánceres. La adiponectina puede servir como un biomarcador de riesgo de cáncer de endometrio, y puede tener relevancia clínica importante en la prevención de cáncer de endometrio.
Apoyo a la Información
S1 Lista de verificación. PRISMA lista de control para este metanálisis
doi:. 10.1371 /journal.pone.0129824.s001 gratis (DOC)