Extracto
Aplicaciones
El aumento de la incidencia de tumores renales pequeños en una población de edad avanzada con comorbilidades ha estimulado el desarrollo de tratamientos mínimamente invasivos. Este estudio tuvo como objetivo evaluar la eficacia y demostrar la viabilidad de la imagen multimodalidad de la administración intratumoral de microesferas holmio-166 (
166HoAcAcMS). Esta nueva técnica de ablación de tumores renales localmente a través de las partículas beta de alta energía, mientras que los rayos gamma permiten la proyección de imagen nuclear y el paramagnetismo de holmio permite la resonancia magnética.
Métodos
166HoAcAcMS se administraron por vía intratumoral en tumores renales ortotópico (ratones Balb /C). se llevó a cabo después de la administración CT, SPECT y la RM. En varios puntos de tiempo (2 h, 1, 2, 3, 7 y 14 días) después de la administración MS, los tumores se midieron y se analizaron histológicamente. holmio acumulación en los órganos se midió usando espectrometría de masas con plasma acoplado inductivamente.
Resultados
166HoAcAcMS se administraron con éxito a ratones portadores de tumores. Un pulso casi completa se observó-control del tumor en los ratones tratados
166HoAcAcMS (0,10 ± 0,01 cm
3 vs. 4,15 ± 0,3 cm
3 para los tumores de control). necrosis focal e inflamación estuvo presente desde las 24 h después del tratamiento. parénquima renal fuera de la región irradiada no mostró alteraciones histológicas. Publicar CT administración, la resonancia magnética y la SPECT reveló depósitos claras de
166HoAcAcMS en el riñón.
Conclusiones
administrada por vía intratumoral
166HoAcAcMS tiene un gran potencial como un nuevo tratamiento local de los tumores renales para los pacientes con cirugía no aptos. Además del control del cáncer fuerte, que ofrece grandes oportunidades de imagen multimodalidad
Visto:. Bult W, Kroeze SGC, Elschot M, Seevinck PR, Beekman FJ, de Jong HWAM, et al. (2013) La administración intratumoral de holmio-166 acetilacetonato de microesferas: antitumoral La eficacia y la viabilidad de la multimodalidad de imagen en el cáncer renal. PLoS ONE 8 (1): e52178. doi: 10.1371 /journal.pone.0052178
Editor: Chin-Tu Chen, de la Universidad de Chicago, Estados Unidos de América
Recibido: 14 de mayo de 2012; Aceptado: 12 Noviembre 2012; Publicado: 8 Enero 2013
Derechos de Autor © 2013 Bult et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación para el Avance de la Investigación en la Farmacia del hospital Centro Médico Universitario de Groningen (Stichting OZG) y la base tecnológica holandesa STW (número de concesión 06069). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. Los autores declaran que Wouter Bult, Stephanie G. C. Kroeze, Mattijs Elschot, Peter R. Seevinck, Hugo W.A.M. de Jong, Donald R. A. Uges, Jos G. W. Kosterink, Peter R. Luijten, Wim E. Hennink, Alfred D. van het Schip, J.L.H. Ruud Bosch, J. Frank W. Nijsen J. M. y Judith Jans no tienen ningún conflicto de intereses. Freek Beekman es un miembro de la junta y accionista de Milabs. Esto no altera la adhesión de los autores a todas las políticas de PLoS ONE sobre los datos y compartir materiales.
Introducción
El cáncer de riñón representa aproximadamente el 3% de todos los cánceres. Con una incidencia mundial de 208.000 nuevos casos y una mortalidad de 102.000 pacientes cada año, es una de las neoplasias genitourinarias más letales [1]. En los últimos años un aumento dramático de incidentalmente detectado se ha producido tumores renales pequeños, debido principalmente a un uso más extendido de las técnicas de imagen no invasivas. Estos tumores se encuentran con frecuencia en pacientes que están en riesgo quirúrgico debido a factores tales como la edad avanzada y comorbilidades [2]. Se ha demostrado que no todos los pacientes se beneficiarán de la resección quirúrgica del tumor y que es mejor evitar la morbilidad inducida quirúrgicamente en varios casos [3], [4], [5]. El tratamiento recomendado para tumores renales pequeños es, técnicas mínimamente invasivas también se están desarrollando la cirugía conservadora de nefronas [6], pero para los pacientes en los que se considera inadecuado resección quirúrgica [7], [8]. Aunque históricamente la radioterapia de haz externo (RHE) no ha sido eficaz para el tratamiento de los tumores renales debido al movimiento relacionado con la respiración de los riñones y la radiosensibilidad de los tejidos adyacentes, nuevos métodos de radiación pueden proporcionar una alternativa exitosa [9]. Una novedad importante para eludir los problemas de radiosensibilidad del tejido sano alrededor del tumor es la administración local selectiva de las fuentes radiactivas en el tumor [10], [11]. Un ejemplo de esta administración local selectiva es radioembolización transcatéter con itrio-90 (
90Y) de vidrio y resina microesferas (MS), que ha mostrado resultados prometedores en el tratamiento de las metástasis hepáticas no resecables [12], [13], [14] . Posiblemente, la inyección intratumoral podría ser más eficaz que la inyección intra-arterial [15]. En este trabajo, una novedosa técnica de ablación local, se presenta utilizando pequeños (10-15 micras) holmio-166 microesferas acetilacetonato (
166HoAcAcMS) con una alta carga de holmio [16].
166Ho emite tanto de alta energía las partículas beta (E
βmax 1,77 y 1,85 MeV, el tejido máxima penetración 8 mm, con una media de tejido penetración 2,5 mm) y rayos gamma (0,081 MeV) que permiten la formación de imágenes nuclear y tiene una media -La vida de 26,8 h [17]. Por otra parte, no radiactivo holmio-165 puede ser visualizado por TC y RM, debido a su alto coeficiente de atenuación de masas y sus propiedades paramagnéticas, respectivamente [18]. Estas oportunidades de formación de imágenes ofrecen muchas ventajas, tales como la visualización de la distribución de las microesferas holmio inter y post-tratamiento para la evaluación de terapia directa y seguimiento, así como la estimación de la dosis absorbida basada en RM [19]. Este estudio proporciona una prueba de principio para la administración intratumoral de
166HoAcAcMS como una nueva estrategia de tratamiento para el cáncer de riñón en pacientes no candidatos a cirugía, y demuestra el elegante
in vivo
de imagen multimodalidad orientación necesaria para el tratamiento y el seguimiento .
Materiales y Métodos
cultivo de células
Balb /C de carcinoma de células renales (Renca, Instituto Nacional del cáncer, EE.UU.) se mantuvieron a 37 ° C y 5% de CO
2 en la Dulbecco Modificado de Eagle Medium (Lonza, los Países Bajos) suplementado con 10% de suero fetal bovino (Lonza, los Países Bajos), 1% de penicilina /estreptomicina y 1% de glutamina. Para prepararse para
in vivo
el trasplante, las células se trataron con tripsina, se lavaron y se mantuvo en hielo hasta el trasplante.
Declaración de Ética
Todos los protocolos experimentales se llevaron a cabo de acuerdo con los experimentos Países Bajos en la Ley de Animales y las directrices de la convención europea, y aceptado por los experimentos con Animales Comité de Utrecht, Países Bajos (2009.III.01.003).
los experimentos con animales
ratones macho Balb /c (Charles River , Países Bajos) de edad de 9-11 semanas fueron utilizados para experimentos. Todos los procedimientos quirúrgicos se realizaron bajo anestesia con isoflurano (ISOFLO, Abbott Animal Health, los Países Bajos). Para proporcionar analgesia cada ratón recibió 3 mg buprenorfina por vía subcutánea (Buprecare, AST Pharma, los Países Bajos) después de la cirugía antes de, y 24 h.
renal ortotópico modelo de tumor
En 60 ratones, la izquierda riñón fue expuesto a través de una incisión en el flanco y un cubo tumor Renca de 2 mm de diámetro fue trasplantado bajo la cápsula renal. Los tumores renales se dejaron crecer durante 1 semana, mientras que el bienestar de los ratones fue seguido por la medición de peso corporal y anotando la apariencia física.
se prepararon Holmium acetilacetonato MS
HoAcAcMS como se describe por Bult et al [17]. En resumen, HoAcAcMS se prepararon utilizando una técnica de evaporación del disolvente. acetilacetonato de holmio se disolvió en cloroformo (grado HPLC, Sigma Aldrich, Países Bajos), seguido por emulsificación en agua que contiene 2% de alcohol polivinílico (MW promedio 30,000-70,000 Da, Sigma Aldrich, Países Bajos) como emulsionante. Después de la evaporación de cloroformo con agitación continua, HoAcAcMS se cosecharon y se lavaron con agua antes de tamizado para obtener el tamaño de partícula preferido (10 a 15 um). Las fracciones de tamizado se secaron a 40 ° C. El tamaño de partícula se determinó utilizando un contador Coulter, y se determinó el contenido de holmio utilizando la valoración complejométrica como se describe por Zielhuis et al. [20]. Sesenta HoAcAcMS mg se transfirió a una alta densidad de poli-etileno vial (Póstumo plásticos, los Países Bajos), y el neutrón irradiaron durante una hora con un flujo de neutrones térmicos de 5 × 10
12 cm n
2 s
-1, utilizando el sistema de conejo neumático en un reactor nuclear (reactor Instituto Delft, los Países Bajos) para hacer que el radiactivo MS. radionucleídica pureza se determinó de forma discontinua después de la activación de neutrones a
166HoAcAcMS. El análisis se realizó mediante espectroscopía gamma usando un detector de germanio de alta pureza y software Gammavision. El espectro gamma obtenido se compara con los datos de referencia para holmio-166 de la ICRP 38 (ICRP, 1983. Los radionúclidos Transformaciones -. Energía e intensidad de las emisiones de la ICRP Publicación 38. Ann la ICRP 11-13.). Para el lote de
165HoAcAcMS utilizado en este estudio no hay picos distintos a los de holmio-166 fueron detectables después de la activación de neutrones.
Para evaluar la integridad de MS después de la irradiación con neutrones del tamaño de partícula se determinó utilizando un contador Coulter (Multisizer 3, Beckman Coulter, los Países Bajos), la realización de microscopía óptica y microscopía electrónica (Phenom, Phenom BV, Países Bajos). El tamaño de las HoAcAcMS utiliza rango 10 a 15 micras. Anteriormente, en vitro y en estudios de estabilidad in vivo llevados a cabo con estos HoAcAcMS antes y después de la irradiación de neutrones se han descrito en detalle por Bult et al. [21]. Brevemente, la liberación in vitro de holmio se evaluó después de la incubación a 37 ° C en tampón de fosfato durante 24 horas hasta 180 días que muestran y lt; 0,3% y & lt; 0,5% de holmio libre, respectivamente. HoAcAcMS antes y después de la irradiación de neutrones también se administraron por vía intratumoral en conejos portadores de tumores VX2. No se detectó holmio en las heces, la orina, el fémur y la sangre de los conejos, y el examen histológico del tumor reveló grupos de microesferas intactas en medio de tejido necrótico después de treinta días. Estos estudios han demostrado que la pureza radioquímica y la estabilidad de los HoAcAcMS es alto y no se espera que la difusión por todo el tejido.
Administración de microesferas
fueron suspendidos
radiactivo
166HoAcAcMS (600 MBq) en 1,2 ml de una solución acuosa poloxámero F68 (solución Pluronic®, 2% w /v), y 50 l se recogió en 29 jeringas de insulina G (Becton Dickinson ultrafina, los Países Bajos). La actividad se midió utilizando un calibrador de dosis (VDC-404, Veenstra Instruments, los Países Bajos). Antes de la administración, las jeringas se colocaron en un cilindro de vidrio acrílico para limitar la dosis a las manos. La jeringa se agita vigorosamente para obtener una suspensión homogénea y 10 l de los
166HoAcAcMS (aproximadamente 5 MBq o 500 g MS) la suspensión se administró por vía intratumoral a través de un enfoque quirúrgico abierto (n = 4-5 /grupo). Después de la administración se midieron las jeringas en un calibrador de dosis para calcular la dosis administrada a los tumores. Los ratones de control (n = 3-7 /grupo) recibieron la administración intratumoral de 0,9% de NaCl. A las 2 horas, 1, 2, 3, 7 y 14 días después de la administración de los ratones con EM fueron sacrificados por dislocación cervical.
Imaging
Inmediatamente después de la administración de
166HoAcAcMS, los ratones fueron anestesiados colocado en una pequeña CT animales (U-CT, Milabs, los Países Bajos). Las imágenes fueron adquiridas a un voltaje de tubo de 45 kV, corriente del tubo entre 350 mas y con un tamaño de vóxel de 83 micras (isotrópico). Dos ratones sometieron a una imagen multimodalidad. Sola imagen por emisión de fotón de tomografía computarizada (SPECT) se realizó en un sistema T-SPECT (Milabs, los Países Bajos) con un colimador de ratón de propósito general (75 centrándose 0.6 agujeros mm de diámetro) para evaluar la
distribución 166HoAcAcMS en un sub-media resolución -millimeter [22]. Las imágenes fueron reconstruidas usando los métodos descritos anteriormente [23], y la compensación por la sensibilidad dependiente de la distancia y la difuminación de la proyección de los poros durante la reconstrucción a través de fuentes puntuales de calibración sistema basado en [24]. Las imágenes se registraron utilizando un programa de registro automatizado, utilizando puntos de referencia establecidos posiciones /cama. A partir de las imágenes de SPECT, la distribución de dosis se pudo calcular como se describe por el método S-voxel MIRD [25]. El MCNPX 2.5.0 Código de Monte Carlo [26] se utilizó para estimar el
166Ho kernel dosis de convolución. Para cada voxel en unos 15,375 mm
3 cubo de material tejido (ρ = 1,06 g cm
-1) la dosis absorbida se calculó como resultado de la
fuente 166Ho distribuido uniformemente en el voxel centro de la cubo. El tamaño voxel elegido fue 375 micras (isotrópica), igual al tamaño de voxel de las imágenes de SPECT reconstruidas. Los mapas de dosis se calcularon mediante la convolución de las imágenes SPECT con una dosis simulada kernel
166Ho. MRI se realizó en un 4,7 T horizontal orificio pequeño escáner animales (Agilent, UK). Las imágenes fueron adquiridas utilizando un gradiente secuencia MR eco de cortes múltiples con un tiempo de eco de 3,0 ms y el tiempo de repetición de 242 ms, un campo de visión (FOV) de 64 × 32 mm
2, una matriz de exploración de 256 × 128 con 38 rebanadas dando como resultado un tamaño de vóxel de 0,25 × 0,25 × 0,5 mm
3, ocho promedios de señal y un ángulo de 25 ° flip.
análisis histopatológico
portadores del tumor y riñón contralateral , el hígado, el bazo y el corazón /pulmón se pesaron y se midió la radiactividad en un calibrador de dosis para los propósitos cualitativos. La cuantificación de holmio se realizó por espectrometría de masas de plasma acoplado inductivamente. El tamaño del tumor se midió usando calibradores digitales y los volúmenes tumorales se calcularon usando la ecuación V = (A x 0,5) x B
2 (A = diámetro más grande, B = diámetro más pequeño). riñones portadores del tumor se procesaron y se incluyeron en parafina. Se evaluó una sección de hematoxilina y eosina (HE) de cada riñón para glomerular, tubular y cambios vasculares y la inflamación del tumor irradiado y el parénquima renal circundante, como se describe anteriormente [27], [28].
acoplado inductivamente espectrometría de masas de plasma
se realizó acoplado inductivamente espectrometría de masas de plasma (ICP MS) para determinar el contenido de holmio en los órganos utilizados para el análisis histopatológico después de NaCl o tratamiento
166HoAcAcMS. La parafina se retiró de tejido embebido por calentamiento suave. Los órganos fueron digeridos en 1 ml
agua regia gratis (nítrico concentrado, y ácido sulfúrico perclórico en una proporción de 04:01:01) con calentamiento. Después de la destrucción, todas las muestras se hicieron pasar a través de una gasa de algodón para eliminar el residuo de parafina insoluble. Las muestras fueron diluidas en ácido nítrico al 2%, y se midieron en un Varian 820 MS (Varian, los Países Bajos), con un límite de detección de 0,1 nanogramos holmio ml
-1 utilizando holmio material de referencia estándar (CertiPUR holmio PCI estándar (trazable a SRM de NIST), Merck, Darmstadt, Alemania).
resultados
microesferas administración
MS tenía una superficie lisa, tanto antes como después de la irradiación de neutrones y el contenido del holmio la MS fue 45% (w /w). La distribución de tamaños no se vio afectada por la irradiación de neutrones, y la actividad específica de la
166HoAcAcMS fue 10 MBq mg
-1 corresponde con el 22 Bq ng
-1 holmio en el momento de la entrega.
166HoAcAcMS se administraron con éxito a 24 ratones Balb /C portadores de tumores Renca. Como control, 36 (n = 3-7 ratones por punto de tiempo) animales con tumores recibieron 10 l de solución salina. El diámetro medio del tumor en el momento del tratamiento fue de 5,6 mm ± 1,6 mm. La dosis administrada promedio fue de 2,7 ± 1,2 MBq MBq (correspondiente a 270 ± 120 g
166HoAcAcMS). De ahí que el límite de detección expresada como porcentaje de la dosis inyectada de holmio fue de 0,9 × 10
-4%.
Eficacia
Ni se observó ni molestias comportamiento aberrante en estos ratones. El peso corporal de los ratones en los
166HoAcAcMS (22,2 ± 1,8 g) y el grupo de solución salina (22,1 ± 1,2 g) se mantuvo constante durante todo el experimento. La eficacia de
166HoAcAcMS después de la inyección intratumoral se representa en la Figura 1A. El volumen del tumor en el grupo de control de solución salina se incrementó de 0,12 ± 0,03 cm
3 (día 3 después del tratamiento) a 4,15 ± 0,3 cm
3 Dos semanas después de la inyección. Es importante destacar que el volumen de los tumores en el grupo
166HoAcAcMS se mantuvo constante a partir de 0,14 ± 0,01 cm
3 a los tres días después de la inyección de 0,10 ± 0,01 cm
3 Después de dos semanas. análisis ICP MS mostró que 72,9% (33,1 a 83,6) (mediana (IQR)) de la holmio total medido fue detectada en los tumores de los ratones que recibieron
166HoAcAcMS. En 15 ratones en el grupo de holmio 16,9% se encontró (IQR 2,6-52,5) holmio en los pulmones, muy probablemente debido a la entrega inadvertida de
166HoAcAcMS en un vaso sanguíneo en o alrededor del tumor [14].
(a) El volumen del tumor en diferentes puntos de tiempo después del tratamiento. La línea continua representa el volumen tumoral del grupo
166HoAcAcMS. La línea discontinua representa el volumen del tumor del grupo de control de solución salina. (B) SE tinción de tejido renal y tumor de 2 semanas después de
tratamiento 166HoAcAcMS (n indica renal normal, t indica tumor.) (C) tinción HE (20 ×) del parénquima renal fuera de la región irradiada 2 semanas después de
administración 166HoAcAcMS, sin mostrar glomerular, tubular o alteraciones vasculares. (D) tinción HE (20 ×) del tumor irradiado 1 día después de
166HoAcAcMS administración. HoAcAcMS están presentes como depósitos intratumorales focales (flechas). En el sitio de inyección, de necrosis tumoral y la muerte celular es visible. tinción (E) SE del tumor irradiado (20 ×) 2 días después
166HoAcAcMS administración. Las células inflamatorias están presentes en la zona irradiada. (F) SE tinción de tumor irradiado (20 ×) 1 semana después de la administración
166HoAcAcMS. Grado 3 daños de la radiación [27] sólo es visible en el parénquima renal que rodea directamente el tumor.
Histología
166HoAcAcMS estaban presentes como depósitos intratumorales focales (Figura 1D). de necrosis tumoral era visible en el sitio de inyección a partir de 24 h después de
administración 166HoAcAcMS (Figura 1D), células inflamatorias eran visibles dentro de las 48 h (Figura 1E). Grado 3 daños de la radiación [27] era ser vistos en el parénquima renal que rodea directamente el tumor 2 semanas después del tratamiento (Figura 1F). En todos los casos, el parénquima renal fuera de la región irradiada no mostró glomerular, tubular o alteraciones vasculares (Figura 1A).
Imaging
Las potentes características de imagen multimodalidad de holmio se demostraron con la TC, SPECT y RM en los ratones que fueron termina inmediatamente después de la administración intratumoral de
166HoAcAcMS (Figura 2 a a D). La TC reveló depósitos de
166HoAcAcMS (aproximadamente 300 g, lo que corresponde a 2,7 MBq
166Ho) en la zona de los riñones. acumulación sustancial de partículas se observó en el sitio de la inyección (Figura 2B).
166HoAcAcMS fueron claramente visualizaron utilizando formación de imágenes SPECT y las imágenes de SPECT sirven como plantilla para la construcción de un mapa de dosis (Figura 2E). El mapa de dosis muestra un depósito selectivo de las partículas beta terapéuticos en el sitio de inyección, lo que lleva a una dosis absorbida local del tumor de más de 2.200 Gy. La dosis media del tumor se calculó mediante la ecuación como se postula por Vente et al .: Dosis (Gy) = (dosis administrada (MBq) x 15,87 mJ MBq
-1) peso /tumor (g) [29]. La dosis tumoral promedio calculado en este estudio fue de 323 Gy. La dosis de radiación al tejido sano era inferior a 23 Gy en la mayor parte de los riñones y los órganos circundantes (Figura 2F). Para una descripción más detallada anatómica del tejido blando, se adquirieron imágenes de RM. En T
2 * imágenes por resonancia magnética ponderadas, holmio provoca una rápida caída de la señal debido a la naturaleza paramagnética de este elemento. En consecuencia, holmio aparece como el ennegrecimiento de T
2 * Las imágenes ponderadas. Como puede verse en la Figura 3, holmio es claramente visible como una mancha oscura en el lado superior del riñón, donde se administró en el tumor. Mediante la combinación de la sensibilidad y alta precisión cuantitativa de imágenes SPECT [30], [31], [32] con la imagen de los tejidos blandos de la RM, el
terapia 166HoAcAcMS precisión puede ser evaluado para asegurar la ablación completa del tumor.
las imágenes se adquieren inmediatamente después de la administración de la MS. (A) Una representación esquemática de la anatomía del ratón (I: Los pulmones; II: Hígado; III: Estómago; IV: Riñón; *: artefacto causado por holmio en la RM imagen 3C) Imagen de TC (B), que representa a los HoAcAcMS en el riñón zona como un área blanca (flecha). (C) Imagen de RM que muestra el detalle de los tejidos blandos de esta modalidad de formación de imágenes y la deposición de HoAcAcMS como una mancha oscura. (D) la imagen SPECT, que muestra una visualización selectiva de MS radiactivo en la zona de los riñones. (E) con fusible SPECT y CT imagen. imagen (F) RM fusiona con el mapa de dosis, que muestra la distribución de la dosis absorbida en la zona de los riñones.
El paciente se coloca en posición lateral en una sala de angiografía. Las
166HoAcAcMS se administran por vía intratumoral de una jeringa blindada guiada por TC en tiempo real.
Discusión
La viabilidad y la eficacia de
166HoAcAcMS como un tratamiento mínimamente invasivo fue evaluado en un modelo de ratón de cáncer de riñón. Es importante destacar que la administración intratumoral de 2,7 MBq
166HoAcAcMS detenido el crecimiento del tumor, que era evidente una semana después de la administración cuando aproximadamente el 95% de la dosis de radiación ionizante ha sido entregado. Suponiendo toda la energía beta es depositado en el tumor, la dosis absorbida tumor promedio calculado fue de 323 Gy, con dosis locales de hasta 2.200 Gy. La dosis media absorbida tumor es de aproximadamente 4-5 veces mayor que el 60 a 80 Gy dosis absorbida se utiliza en la RHE como un valor suficiente para matar completa del tumor. A pesar de la dosis absorbida calculado alta, la naturaleza localizada de la dosis de radiación considerablemente reduce el daño no deseado de los tejidos circundantes. La dosis de radiación al tejido sano estaba por debajo de 23 Gy en la mayor parte del riñón y los órganos circundantes. 23 Gy es la dosis máxima tolerancia para la irradiación uniforme de riñón [33]. Dada la profundidad de penetración máxima de las partículas beta emitidas (8 mm) y el mayor tamaño de los riñones, se espera que la dosis de radiación al parénquima sano como para ser insignificante cuando se traduce a la situación clínica.
Además de la eficacia , se demostró la viabilidad de imágenes multimodalidad de
166HoAcAcMS. Los depósitos de aproximadamente 2,7 MBq o 270 microgramos de
166HoAcAcMS eran claramente visibles en la SPECT, o TC y la RM. Por lo tanto,
166HoAcAcMS pueden ser considerados como un agente de imagen multimodalidad cierto. La especificidad de SPECT fue superior a la de CT y MRI. En este estudio se utilizó la TC para determinar la distribución de
166HoAcAcMS, ya que las bajas cantidades de actividad administrada resultado en un largo tiempo de adquisición con SPECT (6 minutos para la TC en comparación con 45 minutos SPECT). Sin embargo, en pacientes más rápido de adquisición de imágenes SPECT será posible, como la cantidad de actividad será de 20 a 100 veces mayor. Por otra parte, mediante la combinación de la sensibilidad y alta precisión cuantitativa de imágenes SPECT [30], [31], [32] con la imagen de los tejidos blandos de la RM, el
terapia 166HoAcAcMS precisión podría ser evaluado para asegurar la ablación completa del tumor durante el procedimiento .
el uso de microesferas radioactivas en el tratamiento de un modelo experimental de tumores fue un éxito, y los resultados son muy prometedores. Aunque el modelo de ratón ortotópico se asemeja a la situación humana en muchos aspectos, es necesario abordar antes de la administración intratumoral de
166HoAcAcMS se podría aplicar de forma rutinaria en los seres humanos una serie de puntos. En primer lugar, los estudios de toxicidad se debe realizar en los seres humanos. El
in vivo
estabilidad de los HoAcAcMS se evaluó en un modelo de conejo portador de un tumor, lo que demuestra la estabilidad de los HoAcAcMS de hasta un mes, y no se observó toxicidad [21]. poli holmio radiactivo (ácido L-láctico) partículas de 20 a 50 micras para la aplicación intra-arterial han sido evaluadas por la biodistribución, la eficacia y la toxicidad en ratas, conejos y cerdos, y han demostrado su estabilidad y la seguridad [29], [34] , un estudio de fase I de pacientes con metástasis hepáticas recientemente se ha realizado [35], [36]. experimentos de toxicidad similares tendrán que ser realizado para el
166HoAcAcMS descrito aquí antes de iniciar un ensayo clínico.
Los tumores en el estudio varió de 4 a 8 mm en el momento del tratamiento, que es similar a la penetración gama de las partículas beta en el tejido. Se espera que para el tratamiento de nefronas de tumores de menos de 4 cm, de 4 a 8 inyecciones con
166HoAcAcMS se requieren para una erradicación eficaz. Esto es comparable a los tratamientos ablativos mínimamente invasivos convencionales que a menudo necesitan múltiples sondas para lograr kill completa del tumor [37]. La ventaja de la terapia con radionucleidos en comparación con las técnicas mínimamente invasivas ablativos térmica es la liberación prolongada de energía para el tejido tumoral, debido a la media vida. El uso de múltiples depósitos de
166HoAcAcMS, una entrega precisa de la dosis se puede administrar independiente de la forma y el tamaño del tumor. Como se observa, se obtuvo una dosis media de 323 Gy tumor con un solo depósito. Cuando el posicionamiento de los depósitos dentro de 1 cm de separación, se espera que kill completa del tumor se puede lograr. Sin embargo, se justifica más investigación para investigar más a fondo la relación entre la localización de depósitos y matanza del tumor en los tumores más grandes.
Un problema técnico que nos encontramos fue la entrega de aproximadamente el 50% de la dosis prevista (5 MBq), posiblemente debido a la adsorción de MS radiactivo en los errores de la pared de la jeringa y de dosificación, debido al pequeño volumen inyectado. En el tratamiento de los pacientes, el volumen administrado es mayor, lo que resulta en una menor diferencia entre la dosis administrada y el objetivo real. Además, se encontraron concentraciones variables de holmio en los pulmones de varios ratones. vascularización tumoral, así como el tamaño de partícula es un factor importante para el destino de la radiactividad [38]. Aunque es probable que la presencia de holmio en los pulmones debido a la transferencia vascular inadvertida de la MS durante las inyecciones intratumorales [14] y con un tamaño de 12,5 micras de difusión dentro del tejido es menos probable, un estudio futuro debe llevarse a cabo para examinar estos dos factores de forma específica. No se observó captación pulmonar cuando se administra
166HoAcAcMS por vía percutánea bajo control ecográfico de los tumores del hígado felino hipervascularizadas [38]. La guía ecográfica no sólo ayuda a distinguir el tejido sano a partir de tejido tumoral, sino que también visualiza la vasculatura del tumor. Desafortunadamente, percutánea ultrasonido administración guiada no era factible en este modelo. Sin embargo, en los pacientes el procedimiento debe realizarse por vía percutánea con un TAC o la guía del ultrasonido, para asegurar la entrega correcta y evitar la transferencia vascular inadvertida. Un ejemplo de un enfoque guiado CT se muestra en la figura 3. Un nuevo método que podría utilizarse es la multiplanar tecnología de Posicionamiento Global System-como [39]. Un método mínimamente invasivo haría que la administración intratumoral de
166HoAcAcMS adecuados para el tratamiento de pacientes en los que se considera inadecuado resección quirúrgica.
Conclusiones
El presente estudio demuestra que la administración intratumoral de
166HoAcAcMS es una novela prometedor tratamiento mínimamente invasivo de cáncer de riñón. El crecimiento del tumor fue detenido y no se observaron signos de daño de la radiación fuera de la zona de tratamiento. Es importante destacar que, de imagen multimodalidad incluyendo CT, SPECT y RM de pequeñas cantidades de
166HoAcAcMS era factible. Esto conducirá a una evaluación terapia mejorada y el seguimiento y proporciona una ventaja fundamental sobre las terapias actuales.
Reconocimientos
Los autores desean agradecer a M.J.J. Koster-Ammerlaan de las irradiaciones de neutrones, R. de Roos, y L. Hubens para la asistencia técnica, J. IJmker para mediciones de ICP-MS, R. M. Ramakers por su ayuda con la adquisición de la imagen T-TC y T-SPECT y R. Giles para la lectura crítica del manuscrito.