Extracto
Antecedentes
Los estudios previos que investigaron la asociación entre el TGF polimorfismos -β1 y el riesgo de neumonía por radiación (RP) han dado resultados inconsistentes. El objetivo de nuestro estudio fue evaluar la asociación entre los genes de TGF-beta 1 C509T, polimorfismos T869C y G915C y el riesgo de RP en pacientes con cáncer de pulmón tratados con radioterapia definitiva.
Métodos
Dos investigadores independientemente de búsqueda en Medline, Embase, CNKI, y chinos Biomedicina bases de datos de los estudios publicados antes de septiembre de 2013. Resumen odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) para los polimorfismos y RP TGF-β1 fueron calculados en un modelo de efectos fijos o un modelo de efectos aleatorios cuando sea apropiado.
resultados
en última instancia, se encontraron cada 7 estudios para ser elegible para los metanálisis de C509T, G915C y T869C, respectivamente. Nuestro análisis sugiere que los genotipos variantes de T869C se asociaron con un riesgo significativamente mayor de RP en el modelo dominante (OR = 0,59, IC del 95% = 0,45-0,79) y la TC comparación con el modelo TT (OR = 0,47, IC del 95% = 0.32- 0,69). En el análisis de subgrupos según la etnia /país, se observó un riesgo significativamente mayor entre los caucásicos. Para C509T y el polimorfismo G915C, no se encontraron asociaciones obvias para todos los modelos genéticos.
Conclusión
Este meta-análisis sugiere que el polimorfismo T869C del TGF-β1 puede estar asociada con el riesgo de RP sólo en los caucásicos , y puede haber ninguna asociación entre el polimorfismo C509T y G915C y el riesgo de RP
Visto:. Él J, L Deng, Na F, J Xue, Gao H, Lu y (2014) La asociación entre el TGF-β1 polimorfismos y la radiación del cáncer de pulmón neumonía en pacientes tratados con radioterapia definitiva: Un meta-análisis. PLoS ONE 9 (3): e91100. doi: 10.1371 /journal.pone.0091100
Editor: Graham R. Wallace, Universidad de Birmingham, Reino Unido
Recibido: 17 Noviembre 2013; Aceptó 7 de febrero de 2014; Publicado: 18 Marzo 2014
Derechos de Autor © 2014 He et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el Proyecto Nacional Mayor de China (2011ZX09302-001-01) y el Fondo Nacional de Ciencias Naturales de China (81101698). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
la radiación neumonía (RP) es una inflamación de los pulmones debido a la radioterapia. Este efecto secundario de la radioterapia se produce en el 5 al 15% de las personas que pasan por la terapia de radiación para el cáncer de pulmón. Radiación Neumonía (RP) es un factor limitante de la dosis para la radioterapia y tienen una gran influencia en el paciente; pronóstico y la calidad en vivo s. Debido a que los parámetros actuales para la predicción de RP son muy limitadas, hay una demanda de la posibilidad de desarrollo de nuevos parámetros. Aunque muchos factores pueden influir en la gravedad de la reacción a la radioterapia, una gran parte de la variabilidad entre pacientes atributo a las diferencias individuales en la radiosensibilidad, que se supone que es determinado por las variaciones genéticas entre los pacientes [1]. Recientemente, los estudios se han centrado en la asociación de variantes polimórficas en genes candidatos comunes y las diferencias individuales en la radiosensibilidad [2].
factor de crecimiento transformante beta 1 (TGF-β1) gen controla la proliferación, la diferenciación celular, y otras funciones en la mayoría de las células. La vía de señalización de TGF-β1 está implicado en muchos procesos celulares tanto en el organismo adulto y el embrión en desarrollo, incluyendo el crecimiento celular, la diferenciación celular, la apoptosis, la homeostasis celular y otras funciones celulares. TGF-β1 es una de las citoquinas más ampliamente estudiado en el desarrollo de fibrosis de tejidos en respuesta a la irradiación y la señalización TGFß1 es un importante modulador de la respuesta inflamatoria. Varios estudios recientes han investigado los niveles plasmáticos de TGFß1 como un predictor de la lesión pulmonar inducida por RT. Estudios en animales y humanos han demostrado que el TGF-β1 es un regulador importante de la lesión pulmonar inducida por la radiación [3] - [7]. La administración de anticuerpos anti-TGF-beta 1 puede disminuir la respuesta inflamatoria y reducir la activación de TGF-β1 varias semanas después de la radioterapia, lo que sugiere, además, que la orientación de la vía TGF puede ser una estrategia útil para prevenir la lesión pulmonar inducida por RT [8]. Una disminución en la concentración plasmática de TGF-β1 a la de menor que el valor de pretratamiento durante la radioterapia en pacientes sin complicaciones pulmonares apoya el uso de TGF-β1 como un biomarcador predictivo [5]. Sin embargo, la manipulación inadecuada de las muestras de sangre o condiciones de centrifugación inadecuados falsamente puede aumentar el nivel de circulación de TGF-β1, lo que limita seriamente este enfoque para la predicción del riesgo.
Radiogenomics con el análisis de genotipado de SNPs en TGFß1 y TGFß1 genes vía puede permitir la identificación de genotipos propensos a RP. Estudios previos han demostrado que los alelos TGFß1 se agrupan principalmente en tres grupos filogenéticos basados en la común funcional SNPs C509T, G915C y T869C, lo que sugiere tres grupos fenotípicos [9]. Los polimorfismos C509T, G915C y T869C de plomo TGF-β1 a sustituciones de aminoácidos en TGF-β1, que pueden alterar la función de TGF-β1. Este cambio en la bioquímica de proteínas conduce a la suposición de que los alelos variantes pueden disminuir la cinética de reparación, lo que influye en la susceptibilidad a los efectos adversos para la salud [10]. Como las funciones de la C509T TGF-β1, G915C y T869C genes les hacen candidatos para la asociación con RP, se llevaron a cabo una serie de estudios de casos y controles para investigar la asociación entre C509T TGF-β1, G915C y T869C polimorfismos y el riesgo de RP o otras complicaciones de tejido normal [11] - [19]. Sin embargo, estos estudios informaron resultados contradictorios. Diferentes metodologías se han utilizado, pero, en particular, algunos de los estudios utilizaron un pequeño tamaño de la muestra y por lo tanto no es sorprendente que no ha habido una falta de replicación en los diversos estudios. Mediante el uso de todos los datos publicados disponibles para aumentar la potencia estadística, se planteó la hipótesis de que un meta-análisis podría permitir que los genes candidatos plausibles para ser excluidos y los genes causantes de ser identificados con fiabilidad. Por ello, hemos tomado un metaanálisis en el que se procesan todos los estudios de casos y controles publicados para confirmar si el C509T, G915C y T869C polimorfismo del promotor del gen TGF-β1 aumenta el riesgo de RP.
Materiales y Métodos
estrategia de búsqueda Literatura
El PubMed, Embase, Navigator enorme (http://www.hugenavigator.net) y china National Infrastructure conocimiento (CNKI) que investigaron para recuperar todos los documentos disponibles desde el inicio al 5 de Nov, 2013, utilizando ambas palabras libres y términos de índice específicos para cada plataforma de búsqueda (MeSH en PubMed y Embase en Emtree). Las estrategias de búsqueda se basan en combinaciones de las palabras clave ( "TGF-β1 'o' TGFbeta ') y (" polimorfismo "o" genotipo "o" genético ") y (" La neumonía por radiación "o" La radiación neumonitis "o" Radiación inducida por la toxicidad pulmonar '). Se revisaron las referencias en los estudios para identificar estudios adicionales que no fueron indexados por PubMed, Embase, Navigator enorme, y CNKI. Todos los artículos publicados en idioma Inglés y el idioma chino con texto completo que coinciden con los criterios elegibles fueron recuperados. Además, también se verificaron las referencias de las revisiones pertinentes y los artículos elegibles que nuestra búsqueda recuperados. Si más de un artículo fue publicado por el mismo autor usando la misma serie de casos, se seleccionó el estudio en el que se investigaron las mayoría de los individuos.
Criterios de selección y determinación de estudios
Para la inclusión en este meta-análisis, los artículos identificados tenían que proporcionar información sobre lo siguiente: (i) Exploración de TGF-β1 C509T, G915C o polimorfismos T869C y el riesgo de RP, (ii) el uso de un diseño de casos y controles; (Iii) los datos suficientes para examinar una odds ratio (OR) con un intervalo de confianza del 95% (IC); (Iv) el más reciente y /o el estudio más grande con datos extraíbles debe incluirse en relación con los estudios con pacientes y los controles superpuestos. Las principales razones para la exclusión de los estudios fueron los siguientes: (i) duplicar los datos, (ii) resumen, comentario, crítica y editorial y (iii) no se informaron datos suficientes
Datos de extracción
de acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión, la extracción de cada estudio se llevó a cabo de forma independiente por dos autores (JH y FN) y se logró el consenso de todos los datos. La siguiente información se extrajo: el nombre del primer autor, año de publicación, país, grupo étnico, el número de casos /pacientes y controles, y la distribución de genotipos en los grupos de casos y controles. Para los estudios con información inadecuada, se estableció contacto con los autores de los estudios para obtener más información por correo electrónico si es posible.
El análisis estadístico se realizó
El metanálisis y se informaron como se ha descrito anteriormente. RUP bruto con IC del 95% se calcularon para evaluar la fuerza de la correlación entre los polimorfismos del TGF-beta 1 y la susceptibilidad a RP. Los OR agrupados se realizaron para el modelo dominante (AA + Aa vs AA) y el modelo recesivo (aa vs AA + AA). Por otra parte, las estimaciones combinadas también se calcularon para las comparaciones por pares (AA alelo vs AA, y el alelo aa vs AA). El A antes mencionada y una representaba el mayor y el menor alelos, respectivamente. Teniendo la consideración de la posible heterogeneidad entre los estudios, una prueba estadística para la heterogeneidad fue realizado por el x
2 o la prueba exacta de Fisher cuando sea apropiado. P & lt; 0,10 o I
2 & gt; 50% indica una evidente de la heterogeneidad entre los estudios, y OR (IC del 95%) se calculó mediante el modelo de efectos aleatorios mediante el método de DerSimonian y Laird; de lo contrario, el modelo de efectos fijos fue utilizado por el método de Mantel-Haenszel. Los análisis de subgrupos se realizaron principalmente en el origen étnico (asiática, de raza caucásica), los cuales fueron utilizados para explorar y explicar la heterogeneidad entre los diferentes estudios. Los análisis de sensibilidad se realizaron en la estabilidad de los resultados, a saber, un estudio de casos y controles omite cada vez para reflejar la influencia de los datos individuales establecidos en el OR agrupados. La asimetría del gráfico en embudo indica el posible sesgo de publicación. Todos los análisis se realizaron utilizando el programa informático RevMan 5.2 (Cochrane Library, Reino Unido) o el programa de versión del paquete STATA 13.0 (Stata Corporation, College Station, Texas, EE.UU.). Todos los valores de p fueron de dos caras. Para garantizar la fiabilidad de los datos, dos revisores (JH y FN) realizaron de forma independiente el análisis de los datos con los programas estadísticos para los mismos resultados.
Resultados
selección
Literatura de búsqueda y el estudio
217 estudios fueron identificados por la búsqueda inicial. A través de la detección y el título de leer el resumen y el artículo completo, se incluyeron 8 artículos elegibles (6 en Inglés y 2 en chino) en base a los criterios de búsqueda, para la susceptibilidad RP relacionados con los C509T TGF-β1, G915C o polimorfismos T869C. Los procedimientos de búsqueda de la literatura y la selección de los estudios se muestran en la Figura 1. Características del estudio se resumen en la Tabla 1. Los estudios se llevaron a cabo en China, Bélgica, Argentina, Estados Unidos y Arabia Saudita. Los controles fueron pacientes con cáncer de pulmón con características clínicas similares que no desarrollaron RP.
La síntesis cuantitativa
Asociación entre el polimorfismo T869C TGF-β1 y el riesgo de RP.
se incluyeron 7 estudios de casos y controles con 341 casos y 712 controles para la asociación entre el TGF-β1 polimorfismo T869C y el riesgo de RP. Las evaluaciones de la asociación de TGF-β1 polimorfismo T869C con el riesgo de RP se muestran en la Tabla 2. Los resultados de los análisis combinados mostraron que el polimorfismo TGF-β1 T869C se asoció con un menor riesgo de RP modelo dominante (OR = 0,59, IC del 95% = 0,45 a 0,79) y la TC comparación con el modelo TT (OR = 0,47, IC = 0,32-0,69) 95%. Sin embargo, el TGF-β1 polimorfismo T869C no se asoció con el riesgo de RP modelo recesivo (OR = 0,85, IC del 95% = 0,57-1,27) y CC comparación con el modelo TT (OR = 0,70; IC del 95% = 0,45 a 1,11) (Tabla 2). En el análisis de subgrupos según la etnia /país, se observó una asociación significativa de TGF-β1 T869C con un menor riesgo de RP entre los caucásicos (modelo dominante: OR = 0,48, IC del 95% = 0,29-0,78). Sin embargo, entre los asiáticos, no se observó significativamente mayor riesgo (modelo dominante: OR = 0,80; IC del 95% = 0,32-1,25). La heterogeneidad fue significativa en el modelo dominante para el subgrupo de Asia (I
2 = 57%, p = 0,10) y el modelo de efectos aleatorios se realizó. Sin embargo, no había una heterogeneidad significativa para la comparación de otros modelos genéticos (p & gt; 0,1) y el método de efectos fijos se realizó para nuestra investigación. Sin sesgo de publicación evidente se detectó según los gráficos de embudo para el polimorfismo T869C en todos los modelos genéticos (Figura 2, 3).
(A) El metanálisis en un modelo de corrección para efectos modelo dominante. (B) El metanálisis en un modelo de corrección para efectos modelo recesivo. (C) El metanálisis en un modelo de los efectos fijos para la TC versus CC. (D) El metanálisis en un modelo de los efectos fijos para CC vs TT.
(A) El metanálisis en un modelo de corrección para efectos modelo dominante. (B) El metanálisis en un modelo de corrección para efectos modelo recesivo. (C) El metanálisis en un modelo de los efectos fijos para la TC versus CC. (D) El metanálisis en un modelo de los efectos fijos para el TT vs CC. Cada punto representa un estudio individual de la asociación indicada.
asociación entre el polimorfismo C509T de TGF-β1 y el riesgo de RP.
Al igual que para el polimorfismo C509T, 7 estudios con 337 casos y 817 controles se incluyeron eventualmente. No se encontró asociación entre el polimorfismo y la susceptibilidad a la RP en todos los modelos genéticos (Tabla 3, modelo dominante: OR = 0,82, IC del 95% = 0,62 a 1,08; modelo recesivo: OR = 0,74, IC del 95% = 0,47-1,18 ; CT vs CC: OR = 0,84, IC del 95% = 0,58-1,22; TT vs CC: OR = 0,63, IC del 95% = 0,36-1,08). El análisis de subgrupos de los polimorfismos C509T en el grupo de la etnia reveló que no se encontró asociación entre el polimorfismo C677T y el riesgo de RP ya sea en el asiático o de las poblaciones caucásicas en todos los modelos genéticos (Tabla 3). La heterogeneidad no fueron significativas en todos los modelos genéticos (p & gt; 0,05) y el modelo de efectos fijos se utilizó en el meta-análisis. Sin sesgo de publicación evidente se detectó según los gráficos de embudo para el polimorfismo C509T en todos los modelos genéticos.
Asociación entre el polimorfismo G915C TGF-β1 y el riesgo de RP
.
para el polimorfismo G915C, se incluyeron finalmente 7 estudios con 453 casos y 710 controles. No se encontró asociación entre el polimorfismo y el riesgo de RP en todos los modelos genéticos (Tabla 4, modelo dominante: OR = 0,91, IC del 95% = 0,57 a 1,46; modelo recesivo: OR = 1,60, IC del 95% = 0,67-3,80 ; GC vs GG: OR = 1,07, IC del 95% = 0,31-3,68; CC vs GG: OR = 1,00, 95% CI = 0,39-2,56). El análisis de subgrupos de los polimorfismos G915C en el grupo de la etnia reveló que no se encontró asociación entre el polimorfismo G915C y el riesgo de RP ya sea en el asiático o de las poblaciones caucásicas en los modelos dominantes (Tabla 4). La heterogeneidad fue significativa en el modelo de GC vs GG (I
2 = 67%, p = 0,03) y el modelo de efectos aleatorios se realizó. Sin embargo, no había una heterogeneidad significativa para la comparación de otros modelos genéticos (p & gt; 0,1) y el método de efectos fijos se realizó para nuestra investigación. Sin sesgo de publicación evidente se detectó según los gráficos de embudo para el polimorfismo G915C en todos los modelos genéticos.
Discusión
En los últimos años, se han realizado varios estudios epidemiológicos moleculares para evaluar el papel de los polimorfismos en el TGF-β1 sobre la susceptibilidad a la PR en pacientes con cáncer de pulmón; Sin embargo, los resultados siguen siendo contradictorios y no concluyentes. Tres polimorfismos C509T en el TGF-β1, G915C y T869C se han examinado con frecuencia en los estudios sobre la susceptibilidad RP. A lo mejor de nuestro conocimiento, esta es la primera revisión sistemática que se ha investigado la asociación de los polimorfismos del TGF-beta 1 RP y la susceptibilidad. En este meta-análisis, se encontró que el polimorfismo TGF-β1 T869C puede estar asociado con la susceptibilidad RP sólo en caucásicos, y puede haber ninguna asociación entre el polimorfismo C509T y G915C y la susceptibilidad RP.
Debido a que las frecuencias de los alelos polimorfismos y sus efectos sobre la susceptibilidad RP fueron diversas en los diferentes grupos étnicos, se realizó un análisis de subgrupos según la etnia. Los resultados de los análisis combinados sugieren que el polimorfismo T869C se asoció con un aumento de la susceptibilidad RP, mientras que el TGF-β1 C509T y G915C no se asoció con la susceptibilidad RP cuando se combinaron todos los estudios. Se ha informado de que hay una amplia variación en la frecuencia de los alelos C T869C TGF-β1 entre los diferentes grupos étnicos, que van desde 46,9% en una población asiática a 36,9% en una población caucásica [14]. Al estratificar por el origen étnico, se observó un riesgo significativamente mayor entre los caucásicos para el T869C. Sin embargo, ninguna asociación entre el polimorfismo T869C y el riesgo de RP fue encontrado en Asia. Los estudios sobre la asociación de los polimorfismos del TGF-beta 1 con RP se llevaron a cabo principalmente en los países asiáticos; Sólo 3 se llevaron a cabo en los países occidentales. Por lo tanto, las posibles diferencias étnicas en la asociación de los polimorfismos del TGF-beta 1 con RP deben investigarse más a fondo y confirmados por estudios más futuros se llevan a cabo en pacientes de raza blanca. Estos resultados implican que los factores genéticos pueden haber desempeñado un papel más importante en influir en la susceptibilidad individual del paciente, lo que sugiere la posibilidad de utilizar estos biomarcadores como factores predictivos. En adicional, el futuro comprensión del efecto combinado de estos polimorfismos en la respuesta del paciente a la radioterapia puede arrojar alguna luz sobre el valor predictivo de estos factores genéticos.
Hasta cierto punto, varias limitaciones de este meta-análisis deberán dirigirse . No se realizaron análisis de subgrupos por los tipos patológicos de cáncer de pulmón debido a los datos limitados en los estudios primarios. Debido a los diferentes tipos patológicos, análisis de subgrupos debe ser realizada. Sin embargo, algunos estudios en este metanálisis no informó de la frecuencia del genotipo distinto para cada tipo patológico de cáncer de pulmón, lo que nos impidió llevar a cabo este análisis de subgrupos. Otra limitación del presente estudio fue que el tamaño de la muestra en cuestión no es lo suficientemente grande. El número de estudios y el número de sujetos en los estudios incluidos en el meta-análisis fueron pequeños. Además, los meta-análisis con un gran número de documentos son necesarios para validar la asociación en el futuro. Además, parte de la información de la exposición fue aún carece de los estudios disponibles, por ejemplo, el tabaquismo o el estado nutricional. Por lo tanto, los efectos de la exposición ambiente o estilo de vida sobre la asociación entre las variantes de TGF-beta 1 y la susceptibilidad a la neumonía radiación no pudieron ser determinadas por este meta-análisis.
En conclusión, el presente estudio proporciona evidencia de que el TGF-β1 T869C el polimorfismo puede estar asociada con el riesgo de RP sólo en caucásicos, y puede haber ninguna asociación entre C509T TGF-β1 y el polimorfismo G915C y el riesgo de RP. La asociación entre los polimorfismos T869C TGF-beta 1 y la susceptibilidad a la neumonía radiación necesita ser más estudiado.
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doi:. 10.1371 /journal.pone.0091100.s001 gratis (DOC)