Extracto
Antecedentes
La posible asociación entre HIF-1α polimorfismo C1772T y riesgo de cáncer ha sido ampliamente estudiado. Sin embargo, los resultados son controvertidos. Con el fin de obtener una conclusión más precisa de esta asociación, se realizó un meta-análisis.
Métodos
Un total de 10186 casos y 10926 controles en 37 estudios de casos y controles fueron incluidos en este meta-análisis. Se evaluaron alelo y las diferencias genotípicas entre los casos y controles. Se realizó un análisis de subgrupos según la localización del cáncer, la etnia, la fuente de controles y de género
Resultados
El alelo T de HIF-1α C1772T gen se asoció significativamente con un mayor riesgo de cáncer en tres modelos genéticos.: TT + CT vs.CC (modelo dominante OR = 1,23, IC del 95% = 1,03-1,47), TT vs TC + CC (modelo recesivo OR = 2,51, IC del 95% = 1,54-4,09), TT vs CC (homocigoto comparación OR = 2,02, IC del 95% = 1,21-3,39 se encontró) .En el análisis de subgrupos, la frecuencia de la variante T resultó ser significativamente mayor en el cáncer de cuello uterino, cáncer de páncreas, cáncer de cabeza y cuello, carcinoma de células renales, Asia y subgrupos de mujeres .
Conclusiones
Nuestra meta-análisis sugiere que la sustitución del alelo C con T en el polimorfismo del gen C1772T HIF-1α es un factor de riesgo de cáncer, especialmente de cuello de útero, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de páncreas y carcinoma de células renales. También es un factor de riesgo de cáncer en el grupo de Asia, así como en el grupo femenino
Visto:. Él P, Q Han, Liu J, Liu D, Zhao X, Hu T, et al. (2013) La asociación entre factor inducible por hipoxia-1 α gen polimorfismo C1772T y riesgo de cáncer: un meta-análisis de 37 estudios de casos y controles. PLoS ONE 8 (12): e83441. doi: 10.1371 /journal.pone.0083441
Editor: Hiromu Suzuki, de la Universidad Médica de Sapporo, Japón
Recibido: 17 Septiembre, 2013; Aceptado: 12 Noviembre 2013; Publicado: 18 de diciembre 2013
Derechos de Autor © 2013 He et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por becas de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Nº 81061120531, 81200791, 30930100, 81102060, 81001208 y), el Programa de Cooperación Internacional de Ciencia y Tecnología de China (Nº 2012DFA31370), y el Programa de Doctorado del Ministerio de Educación de China (Nº 20110181110055, 20100181120057). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer es una enfermedad multifactorial que resulta de efecto recíproco compleja entre factores ambientales y genéticos. Se ha convertido en uno de los problemas de salud más desafiantes de hoy [1]. La hipoxia de tejido de cáncer es un sello de cáncer sólido. Un microambiente hipóxico inicia múltiples respuestas celulares, tales como la proliferación y la angiogénesis, lo que resulta en el desarrollo y progresión del cáncer [2].
hipoxia-inducible factor-1 de (HIF-1) es un factor de transcripción clave que regula reacción celular a la hipoxia. Se expresa en más tumores más sólidos en respuesta a bajas concentraciones de oxígeno [3]. HIF-1 es un factor de transcripción heterodimérico que consiste en dos subunidades, HIF-1a y HIF-1ß. HIF-1α es el factor de regulación de oxígeno que determina la actividad de HIF-1. HIF-1α tiene la capacidad de inducir la expresión de genes cuyos productos contribuyen a la reprogramación metabólica, la angiogénesis y la metástasis. Los altos niveles de HIF-1α se han asociado con un mal pronóstico en la mayoría de los cánceres [4-8], incluyendo carcinogénesis epidérmica [9,10].
Hay un importante polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) de HIF-1α humana gen en 1772, la citosina de tipo salvaje (C) alelo es sustituido por un alelo timina (T) (llamado C1772T o P582S o rs11549465). Esta sustitución conduce a una sustitución de aminoácido de prolina por serina. El papel de este polimorfismo en varios tipos de cáncer ha sido ampliamente investigada. Se encontró que el estado de C1772T se asoció con la susceptibilidad a diversos tipos de cáncer. También se sugirió que los genotipos con el alelo T (TT o CT) tuvieron significativamente más altas actividades de transcripción de genes HIF-1α en comparación con el genotipo CC salvaje [3,11]. Por otra parte, este polimorfismo también puede estar asociada con la metástasis de ganglios linfáticos o distal [12-14].
La posible asociación entre C1772T HIF-1α y el riesgo de cáncer se ha investigado en varios estudios, pero los resultados no fueron concluyentes o incluso contradictorios [15-39]. A pesar de un meta-análisis de polimorfismos de HIF-1α y el riesgo de cáncer se llevó a cabo por Tongfeng Zhao et al [40] en 2009, que tiene varias limitaciones. El tamaño de la muestra de este estudio fue relativamente limitado (4131 casos de cáncer y 5387 controles). En los últimos 3 años, varios estudios sobre este tema han sido publicadas y un gran número de casos se han acumulado. Además, el análisis del genotipo y el alelo era incompleta. Con el fin de obtener una conclusión más precisa de la asociación entre C1772T HIF-α y el riesgo de cáncer, se realizó un meta-análisis de todos los estudios de casos y controles elegibles.
Métodos
Literatura de búsqueda y extracción de datos
Los métodos utilizados para la búsqueda en la literatura y la extracción de los datos se han descrito en otra parte [41]. En resumen, con el término "(cáncer o carcinoma) y (factor inducible por hipoxia-1α o HIF-1α) y (polimorfismo o mutación o variante)", encontramos 35 referencia en la infraestructura de PubMed, Embase y China Nacional del Conocimiento ( CNKI) base de datos que fueron publicados después del primer informe sobre HIF-1α (última actualización: 23 Agosto 2013). Criterios de selección de un estudio elegibles fueron (a) la investigación del polimorfismo C1772T de HIF-1α y el riesgo de cáncer; (B) el uso de un diseño de casos y controles basado en individuos no relacionados y (c) suficientes genotipo distribuciones de casos y controles, para que un odds ratio (OR) con un intervalo de confianza del 95% (IC) se pudo evaluar. Si más de un artículo usando la misma población de pacientes, sólo la última o se utilizaría el estudio más grande de nuestro meta-análisis.
Los datos, incluidos publicará año, el primer autor, país de origen, etnia, el género y la localización del cáncer (esos tipos de cáncer sólo existen en un mismo artículo se dividieron en "otro grupo de sitio"), el número de caso y número de control, fuente de control (o basado en la población basado en el hospital) y el método de determinación del genotipo fueron extraídos de forma independiente por dos investigadores y llegó a la conformidad en todos los artículos a través de consultas.
estudio estadístico
odds ratio bruto (OR) y el 95% intervalo de confianza (IC) del 95% fueron utilizados para estimar la fuerza de asociación entre la C1772T polimorfismo y el riesgo de cáncer o metástasis en los ganglios linfáticos y se determinaron por Z-test. Los OR agrupados se realizaron para los modelos genéticos, incluyendo modelo dominante (TT + CT vs.CC), modelo recesivo (TT vs TC + CC), la comparación homocigotos (TT vs CC) y la comparación heterocigoto (CT vs CC). La significación estadística de O se analizó mediante la prueba de Z,
P
& lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo.
Además de la comparación entre todos los sujetos, sino que también realizó el análisis de la estratificación por el sitio del cáncer, el origen étnico, la fuente de los controles y de género.
La heterogeneidad se evaluó mediante una estadística Q basada en chi cuadrado, y la significación estadística fue asumido por
valor de p inferior a 0,05
. Se utilizó un modelo de efectos fijos cuando
P
heterogeneidad & lt; 0,05, de lo contrario se utilizó un modelo de efectos aleatorios. El análisis de sensibilidad se realizó mediante la exclusión de los estudios que no siguen HWE (Hardy-Weinberg) para evaluar la estabilidad del análisis actual [42].
El posible sesgo de publicación se examinó visualmente mediante el gráfico en embudo del Begg y el grado de asimetría fue probada por la prueba de Egger.
Todas las pruebas estadísticas fueron realizadas por STATA11.0.
Resultados
Características de los estudios incluidos
características básicas de los estudios.
463 publicaciones relevantes fueron identificados tras el examen inicial basado en los criterios de búsqueda (hasta el 23 de agosto de 2013). Entre estos, 46 artículos fueron sometidos a un examen más detenido después de leer los títulos y el resumen. 9 artículos fueron excluidos por no relevante para C1772T. 3 artículos fueron excluidos por no informar de frecuencia de los alelos. (Figura 1) Por último, se utilizaron un total de 37 estudios de casos y controles de 35 artículos que cumplían los criterios de selección (Tabla 1) y totalmente 10186 casos y 10926 controles en el análisis agrupado. Fuera de los 37 estudios, 6 estudios se centraron en cáncer de cabeza y cuello, 6 sobre el cáncer de próstata, 6 sobre el cáncer de mama, 3 sobre el cáncer de cuello de útero, 3 de cáncer de pulmón, 3 en carcinoma de células renales, 2 en el cáncer colorrectal, 2 en el cáncer de páncreas y uno, respectivamente, en endometrial, gástrico, hepatocelular, cáncer de ovario, carcinoma de células escamosas de esófago y glioma. Entre los 35 artículos, 1 artículo proporcionó los datos del polimorfismo C1772T en tres tipos de cáncer (cáncer de cuello uterino, cáncer de endometrio y cáncer de ovario) (Konac et al., 2007). Luego, cada tipo de cáncer en el estudio fue tratado como una estudio separado en el meta-análisis. los grupos étnicos estudiados eran caucásicos (13 artículos), Asia (18 artículos), población mixta (3 artículos) y Brasil (1 artículo). el género estudiados eran mujeres (9 artículos), macho (6 artículos) y mixtos (20 artículos).
Autor
año sobre Country
Etnia
sitio de cáncer
de casos y controles
Género
a
Fuente ofcontrol
Genotypingmethod
HWE
Ribeiro AL2013 PortugalCaucasianBreast cancer96 /74FemaleHBPCR-RFLP0Alves LR2012BrazilBrazilianOral carcinoma88 de células escamosas /40MixedPBPCR-RFLP0Zagouri F2012GreeceCaucasianBreast cancer113 /124FemalePBPCR-RFLP0.41Li P2012ChinaAsianProstate cancer662 /716MalePBTaqMan0.27Mera-Menéndez cancer121 F2012SpainCaucasianGlottic /154MixedPBPCR-RFLP0.01Ruiz-Tovar J2012SpainCaucasianPancreatic cancer59 /159MixedPBPCR-RFLP0.01Kuo de pulmón de células pequeñas WH2012ChinaAsianNon cancer285 celular /300MixedPBPCR-RFLP0.13Qin C2012ChinaAsianRenal carcinoma620 /623MixedPBTaqMan0.22Wang X2011ChinaAsianPancreatic cancer263 /271MixedPBPCR-SSCP0.35Putra AC2011JapanAsianLung cancer83 /110MixedPBPCR-SSCP0 .55Kim YH2011KoreaAsianCervical cancer199 /215FemalePBPCR-RFLP0.32Xu G2011ChinaAsianGlioma150 /150MixedHBPCR-RFLP0.35Chai D2010ChinaAsianCervical cancer97 /117FemaleHBPCR-RFLP0.52Shieh TM2010ChinaAsianOral carcinoma305 de células escamosas /carcinoma102 96MixedPBPCR-RFLP0.71Hsiao PC2010ChinaAsianHepatocellular /cancer174 347MixedHBPCR-RFLP0.72Chen MK2009ChinaAsianOral /347MixedPBPCR-RFLP0. 72Naidu R2009MalaysiaAsianBreast cancer410 /275FemalePBPCR-RFLP0.92Foley R2009IrelandCaucasianProstate cancer95 /196MalePBSequencing0.62Konac E2009TurkeyCaucasianLung Cancer141 /156MixedHBPCR-RFLP0.34Li K2009ChinaAsianGastric Cancer87 /106MixedPBPCR0.51Munoz-Guerra MF2009SpainCaucasianOral Cancer74 /139MixedPBPCR-RFLP0.01Kim HO2008KoreaAsianBreast cancer90 /102FemalePBPCR0.64Jacobs EJ2008USAMixedProstate cancer1425 /1453MalePBTaqMan0. 04Apaydin I2008TurkeyCaucasianBreast Cancer102 /102FemalePBPCR-RFLP0.42Lee JY2008KoreaAsianBreast cancer1930 /1677FemalePBPCR-RFLP0.25Li H2007USAMixedProstate Cancer1072 /1271MalePBPCR-RFLP0.16Konac E-O2007TurkeyCaucasianOvarian49 /107FemalePBPCR-RFLP0.23Konac E-C2007TurkeyCaucasianCervical32 /107FemalePBPCR-RFLP0.23Konac E-E2007TurkeyCaucasianEndometrial21 /107FemalePBPCR-RFLP0 .23Orr-Urtreger A2007IsraelCaucasianProstate Cancer402 /300MalePBPCR-SSCP0.14Fransen K2006SwedenCaucasianColorectal Cancer198 /258MixedPBPCR-RFLP0.92Ling TS2005ChinaAsianEsophageal carcinoma95 de células escamosas /104MixedHBPCR-RFLP0.57Chau CH2005USAMixedProstate cancer196 /196MalePBSequencing0.01Kuwai T2004JapanAsianColorectal cancer100 /100MixedPBPCR-SSCP0.56Ollerenshaw M2004UKCaucasianRenal celular carcinoma160 /288MixedPBPCR- SSCP0Tanimoto K2003JapanAsianHead y cuello de células escamosas carcinoma55 /carcinoma35 celular 110MixedPBSequencing0.55Clifford SC2001UKCaucasianRenal /143MixedHBPCR-SSCP0.02Table 1. Características de las poblaciones y los tipos de cáncer de los estudios incluidos en el meta-análisis.
a medios mixtos muestras contienen tanto femenino y masculino; PB, basado pública; HB, basada en el hospital; HWE, Hardy-Weinberg; PCR, reacción en cadena de la polimerasa; RFLP, restricción polimorfismo de longitud de fragmentos; TaqMan, TaqMan SNP genotipificación ensayos. Descargar CSV CSV
Características del alelo frecuencia media.
En el grupo control, el alelo T frecuencia media de C1772T HIF-1α en las poblaciones asiáticas (0,06) fueron inferiores a las poblaciones caucásicas (0.18) y tiene estadística importancia para
P = 0,004
. (Figura 2) guía empresas
El metanálisis
RUP agregados y resultado de la prueba de heterogeneidad para la asociación entre el riesgo de cáncer C1772T y se muestran en la Tabla 2 y el resultado del TT + CT vs. CC (modelo dominante) se muestra en la Figura 3 Figura 7.
variables
TT + CT CC VS
TT VS TC + CC
TT VS CC
CT VS CC
n
a
OR(95%CI)
P
b
n
a
OR(95%CI)
P
b
n
a
OR(95%CI)
P
b
n
a
OR(95%CI)
P
b
Overall361.23(1.03-1.47)0262.51(1.54-4.09)0252.02(1.21-3.39)0361.16(0.97-1.38)0Overall para HWE
d281.31 (1.08-1.60) 0172,77 (1.59-4.82) 0.01173.04 (1.62-5.69) 0281,24 (1.03-1.49) 0cancer citeBreast cancer61.12 (0.87-1.52) 051,64 (0.56- 4,77) 0.1151.69 (0.56-5.14) 0.0961.10 (0.83-1.46)
c0.16Cervical cancer31.81 (0.79-4.10) 0.0128.80 (2.31-33.52)
c0 .24211.49 (2,21-59,67)
c0.1631.47 (0,79-2,74)
c0.29Colorectal cancer20.26 (0.01-5.09) 0.0311.97 (0.33-11.90) 011,91 (0.32- 11,58) 020,25 (0.01-4.69) y 0Head cancer51.20 cuello (0,87-1,67)
c0.48411.29 (1,24 a 103,02)
c0.7932.24 (1,14-4,39)
c0.7251.03 (0,69-1,62)
c0.92Lung cancer31.19 (0.51-2.76) 021,39 (0.09-21.85) 0.0721.42 (0.07-29.73)
c0. 0.531,13 (0,59-2,19)
c0.16Pancreatic cancer21.39 (0,54 -3,56) 0.0314.13 (1.57-10.86) 013,39 (1.28-8.97) 020,51 (0.02-11.53) cancer61.36 0Examen (0.95- 1,96) 051,31 (0.54-3.18) 0.0151.34 (0.54-3.30) 0.0161.34 (0.93-1.92) carcinoma30.46 celular 0.03Renal (0.13-1.60) 0.0131.55 (1.02-2.37)
c0 .4730.29 (0,06-1,45)
c0.2130.44 (0,11-1,69)
c0.42Other cancer61.46 (0.72-2.96) 033,98 (0.69-22.67) 0.1435.04 (0.47- 54,13) 0.0461.39 (0.72-2.68)
c0.33Subgroup por ethnicityCaucasian151.13 (0.78-1.65) 0132,20 (1.28-3.78) 0.01131.78 (0.80-3.94)
c0. 95.150,98 (0,65-1,48) 0.01Asian181.34 (1.08-1.67) 093,71 (2.26-6.08)
c0.9794.20 (2,55-6,92)
c0.95181.27 (1,04-1,56) 0,01 sourcePB291.21 de control (0.99-1.47) 0212,92 (1.71-4.99) 0202,26 (1.27-4.03) 0291,12 (0.92-1.36) 0.01HB71.33 (0.87- 2,03) 0.0351.15 (0.39-3.34)
c0.2651.21 (0,39-3,74)
c0.2171.35 (0,91-2,00)
c0.08GenderFemale111.34 (0.97-1.86) 093,17 (1.27-7.91) 0.0193.72 (1.29- 10,74) 0111,23 (0.93-1.62) 0.02Male61.36 (0.95-1.96) 051,31 (0.54-3.18) 0.0151.34 (0.54-3.30) 0.0161.34 (0.93-1.92) 0.03Table 2. las asociaciones entre el polimorfismo C1772T y el cáncer riesgo.
un número de comparaciones.
b
P
valor de Q-prueba para la prueba de heterogeneidad.
c se utilizó el modelo de efectos fijos cuando
P
valor para la heterogeneidad test≥0.05; De lo contrario, se utilizó el modelo de efectos aleatorios.
d datos después de exclusión de los controles esos estudios "no en equilibrio de Hardy-Weinberg. Descargar CSV CSV
En general, se encontró el C1772T que se asoció significativamente con un mayor riesgo de cáncer para los tres modelos genéticos: TT + CT vs.CC (modelo dominante o = 1,23; IC del 95% = 1,03-1,47), TT vs TC + CC (modelo recesivo OR = 2,51, IC del 95% = 1,54-4,09), TT vs CC (comparación homocigoto OR = 2,02, IC del 95% = 1,21 -3,39)
en cuanto a subgrupo sitio del cáncer, existe una asociación significativa en los siguientes cuatro tipos de cáncer:. el cáncer cervical, por TT vs TC + CC (OR = 8,80, IC del 95% = 2,31 a 33,52) y TT vs CC (OR = 11,49; IC del 95% = 2,21 a 59,67). El cáncer de páncreas, por TT vs (= 4,13; IC del 95%: 1,57 a 10,86 = O) TC + CC y TT vs CC (OR = 3,39, IC del 95% = 1,28-8,97). Cáncer de cabeza y cuello, para TT vs TC + CC (O IC = 11,29, 95% = 1,24 a 103,02) y el TT vs CC (OR = 2,24, IC del 95% = 1,14-4,39). carcinoma de células renales de TT VS TC + CC (OR = 1,55, IC del 95% = 1,02-2,37).
En cuanto a la etnia de subgrupos, existe una asociación significativa entre la población asiática por TT + CT vs.CC (OR = 1,34, IC del 95% = 1,08-1,67), TT vs TC + CC (OR = 3,71, IC del 95% = 02.26 a 06.08), TT vs CC (OR = 4,20, IC del 95% = 2,55-6,92) y la TC frente a CC (OR = 1,27, IC del 95% = 1,04-1,56). Sin embargo, en el subgrupo de raza caucásica, mayor riesgo significativo sólo existe para TT vs TC + CC (OR = 2,20, IC del 95% = 1,28-3,78) y no para otros modelos genéticos.
En cuanto a los subgrupos de género, significativa existe asociación en grupo femenino de TT vs TC + CC (OR = 3,17, IC del 95% = 1,27-7,91) y el TT vs CC (OR = 3,72, IC del 95% = 1,29 a 10,74).
análisis de heterogeneidad y análisis de sensibilidad
se encontró heterogeneidad significativa en las comparaciones globales en los cuatro modelos genéticos (modelo dominante
P Hotel & lt; 0,01, modelo recesivo
P Hotel & lt; 0,01, comparación homocigoto
P Hotel & lt; 0,01 y heterocigoto comparación
P Hotel & lt; 0,01).
En cuanto a los ocho estudios incluidos en el meta-análisis que hizo seguir HWE (Tabla 1), se realizó el análisis de sensibilidad mediante la exclusión de esos estudios para evaluar la estabilidad del análisis actual. Todos los resultados obtenidos fueron similares, excepto para la TC versus modelo genético CC (OR = 1,24, IC del 95% = 1,03-1,49). (Tabla 2)
El sesgo de publicación
La forma de los gráficos en embudo no reveló ninguna evidencia de asimetría evidente (Figura 8), lo que sugiere que no hubo sesgo de publicación evidente. Se utilizó la prueba de Egger para proporcionar más evidencia estadística; Del mismo modo, los resultados no mostraron un sesgo de publicación significativo en este meta-análisis (t = 0,69,
P = 0,50 para
TT + CT vs CC).
Cada punto representa un estudio independiente para la asociación indicada. Log (O): logaritmo natural de O. línea horizontal:. tamaños del efecto medio
Discusión
HIF-1 es un factor de transcripción clave que regula la reacción celular a la hipoxia y se sobreexpresa en los tumores sólidos más en respuesta a bajos niveles de oxígeno las concentraciones de [3]. Tiene la capacidad de influir en la reprogramación metabólica, angiogénesis, metástasis y estudios recientes encontró que HIF-1α se asoció con muchos tipos de cáncer [3,6,7].
polimorfismos de genes HIF-1 han sido investigados por un posible papel en la mediación de la predisposición genética al cáncer [34,43,44] y C1772T es uno de los importantes SNP del gen HIF-1α humana [3]. La posible asociación entre el riesgo de cáncer C1772T y ha sido estudiada por varios investigadores, pero los resultados fueron inconsistentes. El meta-análisis es una herramienta poderosa para resumir los resultados de diferentes estudios que proporcionan resultados más fiables que un único estudio de casos y controles [34].
En este meta-análisis se investigó la asociación entre C1772T y el riesgo de cáncer. En total, se incluyeron los casos 10186 y 10926 controles y se realizó el análisis de subgrupos según la localización del cáncer, la etnia, la fuente de controles y de género.
En el meta-análisis general, se encontró que el alelo T del C1772T que se asoció significativamente con un mayor riesgo de cáncer en los cuatro modelos genéticos. El alelo T del C1772T puede influir en el desarrollo del cáncer a través de los siguientes mecanismos. En primer lugar, puede aumentar la capacidad de transactivación de HIF-1α. Como resultado, los genes HIF-1a-regulado expresión aumentó, lo que lleva a una mayor angiogénesis [3]. Además, Fu et al encontró que el alelo T de C1772T puede mejorar la estabilidad de HIF-1α que aumenta la susceptibilidad del tumor [45].
En cuanto al análisis de subgrupos según la localización del cáncer, el alelo T del resultado influencia C1772T variarse de diferentes tipos de cáncer. asociación evidente entre alelo T de C1772T y mayor riesgo de cáncer existe en el cáncer cervical, cáncer de páncreas y cáncer de cabeza y cuello, mientras no asociado con el cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de próstata y otros cánceres. Cáncer de diferentes sitios tiene microambiente tumoral variante que regula o influye en los perfiles de expresión génica. El mismo polimorfismo puede ejercer efectos diferentes en los cánceres de la variante [46,47]. Sin embargo, todos estos resultados deben ser tratados con reserva, ya que sólo había 2 o 3 estudios incluidos para algún subgrupo sitio del cáncer que puede reducir la fiabilidad de los resultados.
En el subgrupo de la etnia, aumentó significativamente los riesgos de cáncer con T alelo de C1772T se encontraron en la población asiática en los cuatro modelos genéticos. En cuanto a subgrupo de raza caucásica, significativo aumento del riesgo sólo existe bajo el modelo recesivo. Las posibles explicaciones fueron los siguientes, En primer lugar, la dotación genética varía entre los diferentes grupos étnicos [48], como se indica en la parte resultado, el alelo T del C1772T entre Asia y el Cáucaso fue estadísticamente diferente (
P
= 0,004). En segundo lugar, el entorno externo y los estilos de vida fueron diferentes entre los asiáticos y caucásicos que pueden influir en la causalidad y el desarrollo de cáncer. En tercer lugar, los estudios relativamente deficientes y tamaño de la muestra pueden limitar los distritos y tipos de etnias en nuestro análisis, y podrían aumentar el sesgo en nuestro análisis.
En cuanto a subgrupo de género, se halló una mayor significativamente el riesgo de cáncer con el alelo T de C1772T en el subgrupo hembra en lugar de subgrupo masculino. Esto puede explicarse por las siguientes razones. En primer lugar, el estrógeno y progestina pueden mejorar la expresión de HIF-1α a través de la vía de señalización Akt que podría causar la angiogénesis de células de cáncer o invasión [49,50]. En segundo lugar, sólo el cáncer femenino-específica (cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino y cáncer de endometrio) se incluyeron en el subgrupo de mujeres, mientras que no hay datos reportados cáncer no específicos de la mujer, como el cáncer de pulmón. En tercer lugar, subgrupo de mujeres contiene 5932 muestras, mientras está totalmente 21112 muestras fueron incluidos en este meta-análisis. Como resultado, los resultados globales pueden ser influenciados por la diferencia de género. Por lo tanto, se llaman más estudios sobre C1772T y el riesgo de cáncer no específicos de género entre los diferentes géneros en el futuro.
En este estudio, la heterogeneidad obvia fue encontrado en los cuatro modelos genéticos bajo tanto en el análisis general y de subgrupos. Totally ocho estudios incluidos en este metanálisis no siguió HWE. La desviación de HWE refleja los posibles errores existentes en los ocho estudios, como el de laboratorio o de genotipificación errores, estratificación de la población o el sesgo de selección en la elección de los controles [42,51]. El análisis de sensibilidad se realizó mediante la exclusión de los 9 estudios se desvió de HWE para evaluar la estabilidad del análisis actual. Todos los resultados obtenidos fueron similares a excepción de la CT vs. modelo genético CC. El resultado de la asociación entre la variable heterocigoto C1772T y llamadas de riesgo de cáncer para los estudios de casos y controles más relacionados.
El meta-análisis actual tiene varias limitaciones que deben tenerse en cuenta. En primer lugar, aunque se incluyeron 34 estudios y totalmente 21112 muestras en nuestro estudio, el tamaño de la muestra para algunos análisis de subgrupos se limitó lo que podría aumentar la probabilidad de tipo I y tipo II errores. En segundo lugar, el cáncer es el resultado de la influencia de los factores genéticos y ambientales y el último no se analizó en este estudio. Por lo tanto, es necesario evaluar el papel de algunos factores ambientales tales como la dieta, el estilo de vida, el tabaco y así sucesivamente. En tercer lugar, el sesgo de publicación no era evitable aunque nuestro gráfico de embudo y la prueba de Egger no mostraron ningún sesgo, ya que para obtener resultados positivos eran mucho más propensos a ser publicado.
A pesar de estas limitaciones anteriores, nuestro meta-análisis también tiene algunas ventajas. En primer lugar, contiene los datos más recientes acerca de la asociación entre C1772T HI F-1α polimorfismo del gen y el riesgo de cáncer. En segundo lugar, hemos llevado a cabo cuatro tipos de análisis del genotipo y el análisis de subgrupos según la localización del cáncer, la etnia, la fuente de controles y de género.
Conclusiones
Nuestra meta-análisis sugiere que la sustitución de C a T de HIF-1α polimorfismo C1772T gen es un factor de riesgo de cáncer, especialmente de cuello de útero, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de páncreas y el carcinoma de células renales. Además, se observó un aumento significativo en el cáncer en el grupo de Asia, así como en el grupo femenino.
Apoyo a la Información
Figura S1.
elementos de información para las revisiones sistemáticas y diagrama de flujo metanálisis (PRISMA) Preferentes.
doi: 10.1371 /journal.pone.0083441.s001 gratis (DOC)
Lista de verificación S1. Lista de verificación
PRISMA.
doi: 10.1371 /journal.pone.0083441.s002 gratis (DOC)