Extracto
Antecedentes y Objetivo
La sobreexpresión de COX-2 se probaron para contribuir a la promoción de tumores y la carcinogénesis a través de la estimulación de la proliferación celular, la inhibición de la apoptosis y la mejora de la capacidad de invasión de las células cancerosas. moléculas relacionadas con la apoptosis son posibles marcadores predictivos de la supervivencia y la toxicidad en el tratamiento de platino. Este estudio tuvo como objetivo investigar la asociación entre los polimorfismos de la COX-2 y la ocurrencia de grado 3 o 4 de toxicidad en pacientes con cáncer no microcítico de pulmón de células tratadas con quimioterapia basada en platino.
Materiales y Métodos
Doscientos doce pacientes en estadio IIIB-IV inoperables NSCLC recibido quimioterapia de primera línea entre los años 2007 y 2009 fueron reclutados en este estudio. Cuatro funcionales de la COX-2 polimorfismos fueron genotipo por la longitud de los fragmentos de restricción polimorfismo basado en la PCR (RFLP) métodos.
Resultados
La incidencia de grado 3 o 4 de toxicidad hematológica fue significativamente mayor en los portadores del alelo G de los COX-2 rs689466 (-1195G /A) polimorfismo en comparación con el tipo salvaje homocigotos AA (valor de p = 0,008; odds ratio, 2,47; 95% de confianza interna, 1,26-4,84) y la significación aún existían después de la corrección de Bonferroni. Una diferencia estadísticamente significativa también se encontró en grado 3 o 4 leucopenia (valor de p = 0,010, OR = 2,82; IC del 95% = 1.28 a 6.20). No se observó ninguna otra asociación significativa entre el genotipo y la toxicidad en el estudio. El análisis de haplotipos mostró que la AGG haplotipo se asoció con un riesgo reducido de grado 3 o 4 de toxicidad hematológica y leucopenia (valor de p = 0,009, OR = 0,59; IC del 95% = 0,39 a 0,88 y el valor de p = 0,025, OR = 0,61; IC del 95% = 0,39-0,94, respectivamente), mientras que el GGG haplotipo se asoció con un mayor riesgo de grado 3 o 4 de toxicidad hematológica y leucopenia (valor de p = 0,009, OR = 1,71; IC del 95% = 1,14 a 2,56 y P = valor IC del 95% = 1,06-2,57, respectivamente)
Conclusión
Esta investigación por primera vez sugirió que el polimorfismo en la COX-2 rs689466 puede ser un potente biológica; 0,025; OR = 1,65. marcador para predecir la toxicidad hematológica severa en pacientes con CPCNP después de la quimioterapia basada en platino
Visto:. Zhou M, Gao, G., Ren S, Li X, Y Él, Zhou C (2013) La asociación entre polimorfismos de la COX-2 y la toxicidad hematológica en pacientes con avanzado no de células pequeñas de cáncer de pulmón tratados con quimioterapia basada en platino. PLoS ONE 8 (4): e61585. doi: 10.1371 /journal.pone.0061585
Editor: John D. Minna, Univesity de Texas Southwestern Medical Center en Dallas, Estados Unidos de América
Recibido: 14 Noviembre 2012; Aceptado: 11 de marzo de 2013; Publicado: 19 Abril 2013
Derechos de Autor © 2013 Zhou et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:.. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de pulmón es el cáncer y el más comúnmente diagnosticado causa principal de muerte por cáncer en el mundo y NSCLC comprende la forma más común de la misma [1] - [2]. La mayoría de los pacientes con CPNM son diagnosticados en etapas avanzadas, con la mayoría de los cuales se presentan con enfermedad en estadio III o IV. 5 años de supervivencia de estos pacientes sigue siendo decepcionantemente baja a menos de 20% [2]
Los regímenes basados en platino han sido utilizados como la quimioterapia estándar de primera línea en pacientes con NSCLC [3] - [4]. mientras que los efectos secundarios imprevisibles y, en ocasiones graves, especialmente toxicidad hematológica, siguen siendo un problema insoluble. La incidencia y severidad de los efectos tóxicos varían mucho entre los individuos [5]. Por lo tanto, la búsqueda de marcadores predictivos que pueden identificar a los pacientes que se beneficiarán significativamente de la quimioterapia con una toxicidad mínima es un trabajo necesario y prometedor en la investigación del cáncer de pulmón.
La mayoría de los compuestos de platino inducen daño a los tumores a través de inducción de la apoptosis, mientras que la apoptosis es responsable de la característica de toxicidad hematológica, la toxicidad gastrointestinal, y la mayoría de otros efectos tóxicos del fármaco [6]. También sugiere que el desarrollo de resistencia compuestos de platino podría ser el resultado de cualquiera de la inhibición de genes de apoptosis o la activación de genes antiapoptóticos. Los tumores que son resistentes a cisplatino también podrían llegar a ser resistentes a la inducción de la muerte celular programada, como consecuencia del desarrollo de los mecanismos de supervivencia durante la transformación maligna [7]. Por lo tanto, las moléculas relacionadas con la apoptosis son posibles marcadores predictivos de la supervivencia y la toxicidad en el tratamiento a base de platino. Recientemente, se informó de la caspasa-3 (CASP3), un gen relacionado con la apoptosis de estar asociado con grave riesgo de toxicidad hematológica [6].
ciclooxigenasa-2 (COX-2), también conocida como prostaglandina-endoperóxido sintasa 2 (PTGS2), es una enzima clave implicada en el desarrollo y progresión del cáncer y juega un papel importante en la modulación de la apoptosis, la angiogénesis, la respuesta inmune, y la invasión tumoral [8] - [9]. espectáculos de la COX-2 sobreexpresión reducen la susceptibilidad apoptótica por la sobre regulación de Bcl-2 y la supresión de CASP3 y CASP9, dos importantes familias de moléculas relacionadas con la apoptosis [10] - [11] .Se ha informado de que la COX-2 se sobreexpresa en diversos tumores malignos tales como el carcinoma gástrico, carcinoma de esófago, incluyendo NSCLC, lo que sugiere su implicación en la tumorigénesis pulmonar [12] - [14]. El aumento de expresión de la COX-2 también está asociada con el comportamiento del tumor más agresivo y un peor pronóstico en pacientes con CPNM [15]. estudio preclínico muestra que los taxanos pueden estimular la expresión del gen COX-2 y disminuir la eficacia de los anti-cáncer y explicar, al menos en parte, la toxicidad de estos fármacos [16]. Además, la sobreexpresión de COX-2 mRNA está relacionada con la radiación ionizante (IR) inducida por la inflamación pulmonar y la inhibición de la expresión inducida por IR COX-2 podría ser útil contra la lesión de tejido normal inducida por la radiación [17].
Varios polimorfismos funcionales de nucleótido único (SNPs) que se han identificado en el gen de la COX-2 pueden contribuir a la expresión de genes diferentes o enzima actividades [18] - [19]. Un estudio reciente muestra que la COX-2 polimorfismo del gen puede ser un marcador predictivo potencial de supervivencia en pacientes con CPNM localmente avanzado tratados con quimioterapia o radioterapia sola [20]. Aunque las asociaciones entre los polimorfismos genéticos de la COX-2 y el riesgo de desarrollar ciertos tipos de cáncer [14], [19], [21], [22] y los resultados de supervivencia se han comunicado [20], rara vez se han reportado estudios similares con la toxicidad .
en este estudio, se investigaron cuatro SNPs putativo funcional en el gen de la COX-2. Estos SNP rs689465 incluyen (-1290A /G), rs689466 (-1195G /A), y rs20417 (-765G /C) en la región promotora, que demostraron influir en la expresión de la COX-2 [14], [23] ; rs3218625 (-1759G /A) en exon10, que también se asocia con un mayor riesgo de adenocarcinoma de cardias gástrico [24]. A partir de muestras de ADN obtenidas de una serie de pacientes con CPNM avanzado tratados con quimioterapia basada en platino, se evaluó la asociación entre estos polimorfismos de la COX-2 y los resultados de toxicidad.
Materiales y Métodos
El reclutamiento de pacientes y seguimiento
los pacientes con cáncer de pulmón avanzado recién diagnosticado se inscribieron en el estudio en el hospital pulmonar de Shanghai en Shanghai, china, entre enero de 2007 y diciembre de 2009. los pacientes con confirmación histológica de la etapa IIIB y estadio NSCLC se seleccionaron IV. Otros criterios de elegibilidad incluyeron el estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2; una edad superior a 18 años; Función hematológica adecuada (hemoglobina & gt; 9 g /dl, recuento de neutrófilos & gt; 1500 /mm
3, y el recuento de plaquetas & gt; 100 000 /mm
3); una función renal adecuada (tasa de aclaramiento de creatinina & gt; 50 ml /seg); función hepática adecuada (bilirrubina & lt; 1,5 veces el límite superior de la normalidad, aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa & lt; 2 veces el límite superior normal) y enfermedad medible. Los pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas, compresión de la médula espinal, derrame pleural masivo incontrolado y los que fueron excluidos de la quimioterapia recibida anteriormente. El protocolo se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki y las directrices de buena práctica clínica y fue aprobado por los comités de ética del Hospital Pulmonar de Shanghai Afiliado a la Universidad de Tongji. El consentimiento informado por escrito y se obtuvo de cada paciente antes del inicio de cualquier procedimiento relacionado con el estudio. Esta era una colección de forma prospectiva los datos clínicos y muestras biológicas y más tarde el estudio fue diseñado.
Los datos clínicos se registraron sistemáticamente a la entrada. Antes de iniciar cualquier tratamiento, todos los pacientes fueron sometidos a una entrevista de la historia médica completa, examen físico y pruebas de laboratorio, incluyendo hematología rutinaria y bioquímica los análisis, puesta en escena con las radiografías de tórax y la tomografía computarizada de tórax y el abdomen, y la resonancia magnética del cerebro y un hueso escanear
.
la incidencia de grado 3 o 4 toxicidad se evaluó dos veces a la semana durante el ciclo 1 de la quimioterapia, a continuación, la evaluación se repitió una vez al comienzo de cada ciclo o antes de la quimioterapia para el tratamiento de día 8 de acuerdo con el Nacional del cáncer Instituto de toxicidad común Criterios versión 3.0 (CTCAE 3.0). expedientes de los pacientes fueron revisados para extraer datos sobre la toxicidad experimentado durante la quimioterapia de primera línea. Se registró el peor grado de toxicidad de cada paciente en todos los ciclos de quimioterapia. Los investigadores estaban cegados a la condición de polimorfismo de los pacientes
regímenes de quimioterapia
Todos los 212 pacientes incluidos en el estudio fueron inoperable y se les dio la quimioterapia basada en platino de primera línea:. El cisplatino a una dosis de 75 mg /m
2 o carboplatino (AUC = 5) dada en días 1 en combinación con gemcitabina en una dosis de 1000 mg /m
2 en los días 1 y 8, o vinorelbina 25 mg /m
2 en los días 1 y 8, o paclitaxel 175 mg /m
2 en el día 1, o docetaxel 75 mg /m
2 en el día 1, para un máximo de seis ciclos, hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable . Los ciclos se repitieron cada tres semanas y todos los medicamentos quimioterapéuticos se administraron por vía intravenosa
modificación
La dosis fue de acuerdo a la directriz de la NCCN y fue hecho por el protocolo. En pocas palabras, si se produce toxicidad superior a la toxicidad de grado 3 no hematología (excepto para las náuseas y los vómitos) y la toxicidad de grado 4 hematología, neutropenia y sin febriles que dura más de 7 días, o neutropenia febril o infección y /o trombocitopenia asociada a la hemorragia, la dosis de los agentes citotóxicos en el siguiente ciclo se redujo en un 25%. terapias de apoyo concomitantes, tales como agentes eritropoyéticos o factores estimulantes de colonias de granulocitos, se les permitió según la Sociedad Americana de Oncología Clínica directrices [25].
recolección de ADN y genotipado
Se extrajo ADN genómico a partir de 5 ml de muestra de sangre que se recogió de cada paciente tras su contratación. Los genotipos se determinaron por el polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción basada en PCR (RFLP-PCR). Los pares de cebadores de PCR usados para amplificar la COX-2 que contiene la región promotora rs689465 (-1290A /G), rs689466 (-1195G /A), rs20417 (-765G /C) y rs3218625 (-1759G /A). Las secuencias de cebadores son como sigue: 1290F5'-caggttttatgctgtcattttcc-3 '/1290R5' = -tagtgctcagggaggagcat-3 ', 1195F5'-ccctgagcactacccatgat-3 /1195R5'-gcccttcataggagatactgg-3', 765F5′-tattatgaggagaatttacctttcgc-3′/765R5′-gctaagttgctttcaacagaagaaat-3′and1759F5′-tgttctcctgcctactggaagc-3′/1759R5′-ctgttgcggagaaaggagtcat-3′.
The cebadores y condiciones de reacción fueron descritos en nuestro informe anterior [26]. Los genotipos fueron confirmados por secuenciación directa del ADN de los productos PCR. Una persiana muestra de 10%, al azar de los sujetos de estudio se genotipo en dos ocasiones por diferentes personas y la reproducibilidad fue del 100%.
Estadísticas análisis
resultado toxicidad en cada grupo se dicotomizó por la presencia o ausencia de grado 3 o 4 de toxicidad durante el tratamiento de primera línea. Las asociaciones entre cada polimorfismo genético y de grado 3 o 4 de toxicidad fueron estimados por los odds ratios (OR) y sus intervalos de confianza del 95% (IC 95%), que se calcularon mediante regresión logística no condicional. Ajuste de covariables fueron el estado funcional, sexo, tabaquismo, la histología, el estadio, la radioterapia, el número de ciclos de quimioterapia recibida durante el tratamiento de primera línea, la recepción de los taxanos y el tipo de agente de platino (cisplatino frente a carboplatino). Las pruebas de tendencia se realizaron mediante la inclusión de los genotipos como una variable ordinal en los modelos de regresión. Hardy-Weinberg fue probado por la prueba de chi-cuadrado de Pearson (
X
2). Frecuencias alélicas y genotípicas, equilibrio de Hardy-Weinberg, análisis de desequilibrio de ligamiento, y sus frecuencias de haplotipos se llevaron a cabo en línea utilizando la plataforma SHEsis software, que está disponible en http://analysis.bio-x.cn [27], [28]. Para cada gen, la corrección de Bonferroni se hizo para el valor de p. Todos los valores de p comunicados fueron de dos caras, y un nivel de 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Todos los análisis estadísticos utilizados SPSS, versión 17.0.
Resultados
Características de los pacientes y la toxicidad resultados
Un total de 212 pacientes con CPCNP en estadio avanzado se inscribieron en este estudio. La edad media al diagnóstico fue de 60 años (rango, 33-77 años). De los sujetos, 153 (72,1%) eran varones. Todos los pacientes habían avanzado tumores inoperables, en los que 73 (34,4%) con estadio IIIB, y 139 (65,6%) con enfermedad en estadio IV. Según los tipos de células cancerosas, adenocarcinoma fue la histología más común (n = 117, 55,2%), seguido de 62 (29,2%) de carcinoma de células escamosas y 33 (15,6%) adenosquamocarcinoma. Todos los pacientes tenían un estado funcional ECOG de 1 ó 0. Había 120 (56,6%) los fumadores y 92 (43,4%) los no fumadores. Ningún paciente ha recibido radioterapia torácica definitiva, mientras que 38 (17,9%) pacientes fueron radiadas como tratamiento paliativo para aliviar los síntomas causados por la obstrucción de las vías respiratorias o dolor por metástasis óseas. La mayoría de los pacientes (n = 146, 68,9%) recibieron 3 o más ciclos de quimioterapia durante el tratamiento de primera línea, mientras que 66 (31,1%) pacientes recibieron 2 o menos ciclos de quimioterapia. La Tabla 1 muestra las características clínicas y patológicas de los pacientes.
En la COX-2 A /G polimorfismo en rs689465, 178 (84,0%) pacientes eran homocigotos del A /A genotipo, mientras que 31 ( 14,6%) eran heterocigotos variante homocigotos A /G y 3 (1,4%) fueron G /G. Para el polimorfismo rs689466 la COX-2, 67 (31,6%) pacientes eran homocigotos del A /A genotipo, mientras que 99 (46,7%) eran heterocigotos A /G y 46 (21,7%) eran homocigotos variante G /G. Para el polimorfismo rs3218625 la COX-2, 207 (97,6%) pacientes tenían el genotipo de referencia G G /, mientras que 5 (2,4%) eran A /G. Para el polimorfismo rs20417 la COX-2, 195 (92,0%) pacientes eran homocigotos del genotipo G /G, mientras que 16 (7,5%) eran heterocigotos A /G y 1 (0,5%) eran homocigotos variantes C /C. Todas las distribuciones de genotipos estaban en equilibrio de Hardy-Weinberg (P & gt; 0,05).
Todos los pacientes recibieron quimioterapia basada en platino. 150 (70,8%) recibieron gemcitabina más cisplatino /regímenes con carboplatino (GP o GC), 42 (19,8%) recibieron vinorelbina y cisplatino /carboplatino (NP o NC) y 20 (9,4%) recibieron docetaxel /Taxel más cisplatino /carboplatino ( DP o CC, PP, PC). No se encontró asociación significativa entre la distribución de los regímenes de tratamiento y el grupo de polimorfismo. La Tabla 2 muestra la distribución detallada de régimen de tratamiento por grupo de polimorfismo.
Todas las toxicidades relacionadas con la quimioterapia se registraron en cada ciclo de tratamiento. Las incidencias de todos los grados 3 y 4 toxicidades fueron mostrados en la Tabla 3. El ochenta y dos pacientes (38,7%) sufrieron de grado 3 o 4 de toxicidad hematológica, de los cuales 58 (27,4%) tenía grado 3 o 4 leucopenia, 26 (12,3%) grado 3 o 4 trombocitopenia, 8 (3,8%) de grado 3 o 4 anemia. Veintiocho (13,0%) pacientes experimentaron grado 3 o 4 de toxicidad gastrointestinal. Además, Veintitrés pacientes (10,8%) y diez pacientes (4,6%) sufrían de alopecia (cualquier grado) y 3 o 4 de toxicidad cardiaca, respectivamente. No hubo pacientes que experimentaron más de una categoría de las toxicidades.
Asociación entre la COX-2 y los polimorfismos de grado 3 o 4 de toxicidad
La regresión logística se llevó a cabo para revelar la asociación entre la COX-2 polimorfismos y resultados de los pacientes. La asociación entre los polimorfismos y la toxicidad se muestra en la Tabla 4.
La incidencia de grado 3 o 4 de toxicidad hematológica (44,8%) fue significativamente mayor en los portadores del alelo G del polimorfismo rs689466 la COX-2 (P = 0,008; IC del 95% = 1,26-4,84;; OR = 2,47 la significación se mantuvo después de la corrección de Bonferroni (p = 0,024); negrita en la Tabla 4.) en comparación con los de tipo salvaje homocigotos AA (25,4%). Cuando sólo se consideró la toxicidad severa leucopenia, también se encontró una diferencia estadísticamente significativa en el polimorfismo rs689466 realizado con la frecuencia de los diferentes genotipos y la aparición de grado 3 o 4 leucopenia (P = 0,010, OR = 2,82; IC del 95% = 1.28 a 6.20; el importancia se mantuvo después de la corrección de Bonferroni (p = 0,030); negrita en la Tabla 4). Análisis de grado 3 o 4 trombocitopenia o anemia toxicidad no reveló ninguna asociación estadísticamente significativa con el polimorfismo rs689466. No se observó ninguna otra asociación significativa entre el genotipo y la toxicidad no hematológica en este polimorfismo.
Cabe señalar que la variante AG y AA genotipos de polimorfismo rs3218625 mostraron una tendencia a estar asociadas con un alto riesgo de anemia en comparación con el genotipo GG (p = 0,045, OR = 16,55; IC del 95% = 0,67 a 86,75), Sin embargo, el significado perdido después de la corrección de Bonferroni (P = 0,135, Tabla 4). No había ninguna otra asociación significativa entre el riesgo de cualquier grado 3 o 4 de toxicidad y rs689465 y rs20417 polimorfismos (Tabla 4).
Análisis de haplotipos
por parejas desequilibrios de la vinculación de los cuatro SNPs se presentan, respectivamente, . rs689466, rs3218625 y rs20417 polimorfismos se encuentran en desequilibrio fuerte vinculación entre sí y por lo tanto forman un bloque de haplotipos. Los dos haplotipos más comunes, AGG y GGG (en el orden de rs689466, rs3218625 y rs20417), se encontraron para dar cuenta de 94,6% de la población de estudio. prueba de puntuación global mostró diferencias estadísticamente significativas en la distribución de frecuencias de haplotipos y la ocurrencia de grado 3 o 4 toxicidad hematológica y leucopenia (global X
2 = 6,74, df = 1, p = 0,009, y Global X
2 = 5,02 , df = 1, p = 0,025, respectivamente, en negrilla en la Tabla 5). La AGG haplotipo se asoció con un riesgo reducido de grado 3 o 4 de toxicidad hematológica y leucopenia (P = 0,009, OR = 0,59; IC del 95% = 0,39 hasta 0,88 y P = 0,025, OR = 0,61; IC del 95% = 0,39-0,94 , respectivamente), mientras que el GGG haplotipo se asoció con un mayor riesgo de grado 3 o 4 y la toxicidad hematológica leucopenia (P = 0,009, OR = 1,71, IC 95% = 1,14 a 2,56 y P = 0,025, OR = 1,65; 95% CI = 1,06-2,57, respectivamente). No se observó ninguna asociación significativa entre otros haplotipos y 3 o 4 toxicidades (Tabla 5).
Discusión
En el presente estudio, se investigó si los polimorfismos de la COX-2 se asociaron con aumento de la toxicidad en pacientes con CPNM avanzado tratados con quimioterapia basada en platino. Se encontró que los pacientes que presenten al menos una variante de la COX-2 rs689466 alelo G (AG o GG) se asociaron con un riesgo significativamente mayor de grado 3 o 4 hematológica y leucopenia toxicidad.
COX-2 es una forma inducible de la enzima y se expresa principalmente en respuesta a estímulos inflamatorios como citocinas o factores de crecimiento y media la producción de prostaglandinas que apoyan el proceso inflamatorio [13]. En relación con la mucositis oral inducida por radiación, se ha demostrado que la COX-2 expresión en hamsters aumentó su respuesta a la radiación dirigida después de la lesión por radiación [29]. La expresión de COX-2 también se asocia con lesión inducida por radiación intestino delgado [30] y la inflamación pulmonar [17]. Además, inhibidor selectivo de la COX-2 puede proteger los tejidos normales mediante la reducción de la inflamación aguda y la fibrosis cuando se administra con radiación [31], [32]. Sin embargo, la asociación entre la expresión de COX-2 y la toxicidad inducida por la quimioterapia no se ha informado todavía.
Los estudios recientes sugieren que los SNPs en la COX-2 promotor puede alterar la función de la enzima de la COX-2 mediante la regulación diferencial de la COX-2 de expresión. El polimorfismo rs689466 localiza en la región promotora de la COX-2, que contiene varios elementos reguladores clave que actúan en cis y tiene un papel decisivo en la regulación de la transcripción de la COX-2 [23], [33]. COX-2 rs689466 podrían afectar a la transcripción de genes y la estabilidad del mRNA, modular la respuesta inflamatoria y por lo tanto contribuir a la variación individual en la susceptibilidad a cáncer. Zhang et al. informó que el cambio rs689466 crea un factor de transcripción c-mieloblastosis (c-myb) sitio de unión y aparece una mayor actividad promotora. El genotipo AA rs689466 aumentó significativamente la expresión de los niveles de mRNA de COX-2 en comparación con el genotipo GG [14].
C-MYB es un factor de transcripción que participan en el sistema hematopoyético y desempeña un importante papel regulador en el crecimiento celular , la diferenciación, la transformación maligna y la supervivencia por la orientación de una variedad de genes [34]. Los estudios demuestran que la diferenciación eritroide Directiva, mieloide, progenitores de megacariocitos se relaciona con el nivel de la expresión de C-MYB [35] - [37].
Por lo tanto, se sugiere que la variación de la secuencia que crea el sitio de unión c-myb, tales como COX-2 rs689466 polimorfismo, puede alterar el nivel y la especificidad de la transcripción de genes. Nos supone que la asociación de la COX-2 genotipos con un aumento de riesgo de grado 3 o 4 y la toxicidad hematológica leucopenia puede atribuirse a ganancia de función del gen resultante a partir del promotor SNPs. Otra explicación razonable es que homocigotos rs689466 AA aumenta la expresión de la COX-2 mRNA y aumenta la actividad transcripcional de la COX-2, la reducción causando así de la apoptosis y reduce aún más el riesgo de toxicidad grave, que ha sido confirmado por otro estudio [6] . Aunque la etiología y el mecanismo de estos resultados son desconocidos, más experimentos todavía tienen que revelar los mecanismos moleculares detallados.
Los estudios clínicos previos han sugerido la expresión de COX-2 como un factor predictivo de la supervivencia en pacientes con CPNM [ ,,,0],15], [38]. En el estudio de Edelman et al, los pacientes con CPNM avanzado que expresan niveles moderados a altos de proteína COX-2 tenían una peor supervivencia que aquellos con menores niveles de expresión [38]. Groen et al. informó de que la alta expresión de la COX-2 con una mejor PS y el adenocarcinoma se asoció con una mejor supervivencia [39]. Pocos estudios se han reportado hasta el momento con respecto a la asociación entre la COX-2 polimorfismo rs689466 y los resultados clínicos en pacientes con CPNM. Nan Bi et al. examinado cinco funcionales de la COX-2 polimorfismos y sugirió que sólo la COX-2 rs689466 polimorfismo fue un marcador predictivo potencial de supervivencia en pacientes con CPNM localmente avanzado tratados con quimioterapia o radioterapia sola y los genotipos GA y GG se correlacionaron significativamente con una mejor supervivencia global y con más larga la supervivencia libre de avance en comparación con el genotipo AA rs689466 [20]. Además, un reciente estudio que incluyó a 231 pacientes con cáncer de pulmón también sugiere que la COX-2 rs689466 pueden ser un factor de riesgo para el desarrollo de cáncer de pulmón [40].
Todos los estudios presentados anteriormente, incluyendo la nuestra, sugiere que la COX-2 rs689466 polimorfismo juega un papel importante en el desarrollo del cáncer y podría ser un indicador molecular útil de riesgo de cáncer, el pronóstico, la respuesta al tratamiento y la toxicidad.
Sin embargo, nuestro estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, la heterogeneidad de tratamiento, es decir, diferentes regímenes de combinación y la duración de la terapia puede influir en el resultado. Sin embargo, todas las RUP y IC del 95% habían sido ajustados por los tipos de regímenes de tratamiento, incluyendo cisplatino frente a carboplatino, taxanos versus no taxanos y el número de ciclos de quimioterapia recibidas durante el tratamiento de primera línea en el modelo de regresión logística, por lo tanto el potencial de confusión factores se reducen al mínimo. En segundo lugar, en nuestro estudio, encontramos que la COX-2 rs689466 variante a la frecuencia del alelo fue similar a los datos que han sido publicados en la población china [14], [20], pero este SNP es étnico específico en comparación con los caucásicos [21], [40], por lo tanto nuestros resultados deben ser validados en diferentes poblaciones étnicas. Por último, los estudios anteriores no mostraron ninguna asociación significativa entre la expresión de COX-2 y la toxicidad. Después de revisar estos artículos cuidadosamente, consideramos que se centraron principalmente en el papel de la COX-2 en el desarrollo del cáncer, epidemiología y papel predictivo para la supervivencia [12], [13], [15], [38], [39]. En su lugar, nuestro estudio eligió sólo para centrarse en la toxicidad relacionada con el fármaco, la toxicidad hematológica, principalmente, y la asociación entre la toxicidad y la COX-2 polimorfismos, no la COX-2 de expresión. Otros estudios prospectivos de validación deben llevarse a cabo para replicar los hallazgos.
Nuestro estudio también tiene varios puntos fuertes. Evaluamos la clasificación de las toxicidades de acuerdo con el Instituto Nacional del Cáncer Criterios Comunes de Toxicidad versión 3.0 entre los médicos de manera integral. Un número relativamente grande de pacientes con CPNM avanzado que reciben quimioterapia basada en platino se llevaron a cabo de forma independiente sin el conocimiento del estado del polimorfismo inscritos en este estudio. Todos los pacientes fueron tratados en el mismo hospital. Parece que nuestro hallazgo no es probable que se han obtenido por casualidad.
A lo mejor de nuestro conocimiento, este es el primer estudio que muestra que la COX-2 polimorfismo podría predecir los resultados de toxicidad en pacientes con CPCNP en estadio avanzado tratados con quimioterapia basada en platino. Se encontró que el polimorfismo rs689466 se asoció con hematológica grave y riesgo de toxicidad leucopenia.
Conclusión
Esta investigación por primera vez sugirió que el polimorfismo en la COX-2 rs689466 puede ser un bio-marcador potente en la predicción de la toxicidad hematológica severa en pacientes con CPCNP después de la quimioterapia basada en platino.
Reconocimientos
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