Extracto
Hay un gran potencial para ser explorado en relación con el uso de modelado y simulación basada en agentes como paradigma alternativo para investigar las interacciones con cáncer en etapa temprana con el sistema inmunológico. Que no sufre de algunas limitaciones de los modelos de ecuaciones diferenciales ordinarias, tales como la falta de aleatoriedad, la representación de los comportamientos individuales en lugar de agregados y la memoria individual. En este trabajo se investiga la posible contribución de modelado y simulación basada en agentes cuando se contrasta con las versiones de los modelos estocásticos ODE utilizando ejemplos de cáncer en etapa temprana. Buscamos respuestas a las siguientes preguntas: (1) ¿Produce esta nueva formulación estocástica resultados similares a la versión basada en agentes? (2) ¿Pueden estos métodos pueden utilizar indistintamente? (3) ¿Los modelos basados en agentes resultados revelan ningún beneficio si se compara con los resultados Gillespie? Para responder a estas preguntas de investigación investigamos tres modelos matemáticos bien establecidas que describen las interacciones entre las células tumorales y los elementos del sistema inmune. Estos estudios de caso fueron re-conceptualizados bajo una perspectiva basada en agentes y también convierten a la formulación algoritmo de Gillespie. Nuestro interés en este trabajo, por lo tanto, es establecer una discusión metodológica en cuanto a la facilidad de uso de los diferentes enfoques de simulación, en lugar de proporcionar más conocimientos biológicos en los estudios de casos investigados. Nuestros resultados muestran que es posible obtener los modelos equivalentes que implementan los mismos mecanismos; Sin embargo, la incapacidad del algoritmo de Gillespie para conservar la memoria individual de los acontecimientos pasados afecta a la similitud de algunos resultados. Por otra parte, el comportamiento emergente de ABMS produce patrones de comportamiento adicionales en el sistema, que no fue obtenida por el algoritmo de Gillespie
Visto:. Figueredo GP, Siebers PO, Owen MR, Reps J, Aickelin T (2014) La comparación de las ecuaciones diferenciales estocásticas y agente basado en Modelización y simulación para el cáncer en etapa temprana. PLoS ONE 9 (4): e95150. doi: 10.1371 /journal.pone.0095150
Editor: Christof M. Aegerter, Universidad de Zurich, Suiza |
Recibido: 26 Octubre, 2013; Aceptado: March 24, 2014; Publicado: 21 Abril 2014
Derechos de Autor © 2014 Figueredo et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el Centro Avanzado de Análisis de datos (ADAC) en la Universidad de Nottingham. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
en trabajos anteriores, se consideraron tres estudios de caso que utilizan modelos matemáticos establecidos de interacciones inmunes con cáncer en etapa temprana con el fin de investigar la contribución adicional de ABMS a la simulación de modelos ODE [1]. Estos estudios de caso fueron re-conceptualizados bajo una perspectiva basada en agentes y los resultados de la simulación se compararon con los de los modelos ODE. Nuestros resultados mostraron que, además de las conocidas diferencias entre estos enfoques (como los descritos por ejemplo, en Schieritz y Molienda [2]), una mayor comprensión del uso de ABMS se obtuvo, tales como los patrones de población adicionales de comportamiento.
en este trabajo se aplica el algoritmo de Gillespie [3], [4], que es una variación del método de Monte Carlo, para crear versiones de los modelos estocásticos ODE originales investigados en [1]. Nuestro objetivo es reproducir la variabilidad incrustado en los sistemas de ABMS a la formulación matemática y verificar si los resultados se parecen entre sí. Además, debido al hecho de que el algoritmo de Gillespie también se refiere a cantidades enteras de sus elementos, esperamos que este método supera algunas diferencias que se observan al comparar agentes atómicas representados en la ABMS con posibles fracciones de elementos observables en los resultados de ODE.
a lo mejor de nuestro conocimiento, la literatura actual con respecto a la comparación directa del algoritmo de Gillespie y ABMS es escasa. Queremos, por tanto, para responder a las preguntas de investigación, tales como: (1) ¿Esta nueva formulación estocástica producen resultados similares a ABMS? (2) ¿Pueden estos métodos pueden utilizar indistintamente para nuestros estudios de casos? (3) ¿El modelo estocástico implementado usando el algoritmo de Gillespie también encontrar los patrones adicionales revelados por el ABMS? Nuestro objetivo es establecer una discusión metodológica sobre los beneficios de cada enfoque para la simulación biológica, en lugar de facilitar la comprensión de los aspectos biológicos de los problemas estudiados. Por lo tanto, tenemos la intención de comparar la dinámica de cada enfoque y observar los resultados producidos en el tiempo. Esperamos que este estudio ofrece nuevas perspectivas sobre la capacidad de uso potencial y la contribución de ABMS para la simulación de sistemas.
Casos de estudio
Los estudios de casos utilizados para nuestros modelos de comparación sentido con diferentes tamaños de población, el modelado variando esfuerzo y la complejidad del modelo. Esperamos que para hacer frente a los problemas con características diferentes, se realiza un análisis más robusto de nuestros experimentos. Las características de cada caso de estudio se muestran en la Tabla 1.
El primer estudio de caso considerado se basa en un modelo de EDO que involucra interacciones entre las células tumorales y efectoras genéricos. El segundo estudio de caso se suma a la del modelo anterior de la influencia de las moléculas de citoquinas IL-2 en las respuestas inmunes. El tercer estudio caso comprende un modelo de las interacciones entre las células efectoras, las células tumorales, y la IL-2 y moléculas TGF. Para todos los casos de estudio, se presentan tres enfoques: el modelo matemático original, su conversión en el modelo de algoritmo de Gillespie y el modelo ABMS. Para responder a nuestras preguntas de investigación, el Gillespie y ABMS enfoques resultados se comparan. Nuestros resultados muestran que para la mayoría de los casos, el algoritmo de Gillespie no produce resultados estadísticamente similares a la ABMS. Además, Gillespie es incapaz de reproducir los patrones extremos observados en los resultados ABMS para el último estudio de caso
.
El resto de este documento se organiza de la siguiente manera. La siguiente sección presenta la revisión de la literatura comparando ODE modelos estocásticos y ABMS para diferentes dominios de simulación. En primer lugar, mostramos el trabajo general que se ha llevado a cabo en áreas como la economía y la investigación de operaciones, y luego nos centramos en la investigación de que se trate con la comparación de los problemas inmunológicos. Finalmente, se discuten las lagunas en la literatura con respecto a la investigación del cáncer. En la siguiente sección presentamos nuestra Gillespie y los procesos de desarrollo de modelos basados en agentes y los métodos utilizados para llevar a cabo la experimentación. Posteriormente presentamos nuestros estudios de caso, resultados de la comparación y discusiones. En la sección final nos basamos nuestras conclusiones generales y visión general de las oportunidades futuras de investigación.
Trabajo relacionado
corriente
In silico-
enfoques utilizados en la investigación del cáncer en etapa temprana incluyen la simulación computacional de los modelos compartimentales, modelos basados en el individuo y los modelos basados en reglas. modelos compartimentales adoptan una representación total de los elementos en el sistema. Incluyen métodos deterministas como la ecuación diferencial ordinaria modelos (EDO), los modelos de dinámica de sistemas (SD) y los modelos de ecuaciones en derivadas parciales (PDE). Estos modelos han sido utilizados en gran medida en el estudio de la dinámica entre las células cancerosas y las células tumorales [5], [6], terapias para el cáncer [7], las respuestas tumorales a los bajos niveles de nutrientes [8] - [11] y la vascularización del tumor [ ,,,0],12], [13]. Aunque estos modelos han sido muy útiles para entender y descubrir diversos fenómenos, presentan varias limitaciones. Por ejemplo, que no abarcan la conducta emergente y estocasticidad. Además, es difícil mantener un registro de la conducta individual y la memoria en el transcurso de simulación [14], [15]. modelos estocásticos compartimental incluyen modelos de simulación de Monte Carlo, que son algoritmos computacionales que realizan un muestreo aleatorio para obtener resultados numéricos [16]. Entre otros, son útiles para la simulación de sistemas biológicos, tales como las interacciones celulares y la dinámica de las enfermedades infecciosas [17]. A medida que estos métodos se basan en proceso estocástico para producir sus salidas, que superar algunas de las limitaciones de los modelos compartimentales deterministas, ya que permiten la variabilidad de los resultados. Los individuos en estos modelos, sin embargo, no tienen ningún tipo de recuerdo de eventos pasados. modelos basados en reglas son relativamente una nueva área de investigación se centró principalmente en el modelado y la simulación de reacciones bioquímicas, moleculares y las interacciones de señalización celular. La literatura en relación con la aplicación de modelos basados en reglas a las interacciones entre las células del sistema inmune y cáncer, sin embargo, es escasa. modelado y simulación (ABMS) modelos basados Individual-o basada en agentes, relajar los supuestos de la agregación presentes en enfoques compartimentales y permitir la observación del comportamiento de las células individuales o moléculas que participan en el sistema. Este enfoque también se ha aplicado a la investigación del cáncer en estadio temprano [1], [18].
Las diferencias entre los modelos compartimentales deterministas y modelos individuales basados son bien conocidos en la investigación de operaciones [2], [19] - [21] y también se han estudiado en epidemiología [22], [23] y la biología del sistema [24] - [26]. modelos compartimentales deterministas asumen valores continuos para los individuos en el sistema, mientras que en ABMS están representados los agentes individuales. Esta particularidad de cada enfoque altamente impactos Los resultados de simulación similitud en función del tamaño de las poblaciones [1]. Todavía hay sin embargo, la necesidad de realizar más investigaciones entre el uso intercambiable de algunos métodos y ABMS de Monte Carlo.
Enfoques Comparación
Como se mencionó anteriormente, existen pocos estudios que comparan el algoritmo de Gillespie con ABMS . La mayor parte de estos estudios consideran que la investigación en modelos económicos y la inmunología. A lo mejor de nuestro conocimiento no hay literatura en cuanto a la comparación directa de estos métodos para interacciones en fase inicial entre el sistema inmune y las células tumorales. En esta sección se describen las investigaciones pertinentes en varias áreas, lo que permitió comprender mejor las lagunas en la literatura actual y las preguntas de investigación abordados en este documento.
Hay algunos intentos de modelos basados en agentes re-conceptualizar en compuestos más simples modelos estocásticos de sistemas complejos en la economía. Por ejemplo, Daniunas
et al.
[27] comenzará a partir de modelos sencillos con versiones basadas en agentes establecidos (que denominaron "versión microscópica del modelo") y tratar de obtener un comportamiento macroscópico equivalente. Consideran versiones microscópica y macroscópica del modelo propuesto por el pastoreo Kirman [28] y la difusión de nuevos productos, propuesto por Bass en [29]. Llegan a la conclusión de que tales modelos simples se reproducen fácilmente en un entorno estocástico. Además, los autores afirman que para el campo de la economía, sólo los modelos muy generales, como los estudiados en su artículo, han consolidado las versiones basadas en agentes y pueden ser descrito por estocástico o ecuaciones diferenciales ordinarias. Sin embargo, como la complejidad de los aumentos de entorno microscópicos, se hace difícil obtener resultados con asemejan simulaciones estocásticas y desarrollos adicionales necesitan ser persecución. Por otra parte, los autores discuten que la ambigüedad presente en la descripción microscópica en sistemas complejos
es un obstáculo objetivo para la modelización cuantitativa
y necesita seguir estudiando.
Stracquadanio
et al.
[30] investigar las contribuciones de los cajeros automáticos y el método de Gillespie para el modelado inmunológico. Los autores, sin embargo, no se aplican ambos métodos para el mismo problema. En cambio, para el primer enfoque, eligieron para investigar un modelo a gran escala de las interacciones de las células inmunes y las moléculas. El objetivo de este modelo fue simular la interacción entre los elementos inmune con el tiempo. Para el enfoque Gillespie, los autores investigan un modelo estocástico infección viral. Los autores señalan tres factores que juegan un papel importante en el resultado de modelado cuando se comparan ABMS y Gillespie: tiempo de simulación, el modelo de precisión y exactitud, y el modelo de aplicabilidad. En cuanto al tiempo, los autores afirman que se prefieren los modelos estocásticos implementado con el algoritmo de Gillespie. Por otro lado, ABMS permite más control sobre el tiempo de ejecución de simulación, ya que mantiene un registro del comportamiento de cada entidad única involucrados en el sistema. En cuanto a la aplicabilidad, los autores argumentan que los métodos tradicionales Gillespie no tienen en cuenta la información espacial, lo cual puede ser perjudicial para la precisión del modelo dado el hecho de que muchas interacciones inmunes se producen dentro de las regiones espaciales específicas del entorno de simulación.
Karkutla [ ,,,0],31] compara dos simuladores biológicos: GridCell, que es una herramienta estocástico basado en Gillespie de, y su nueva desarrollada ABMSim, que es una herramienta de simulación basado en ABMS. GridCell fue desarrollado para superar los problemas en la tradicional Gillespie, como ha señalado Stracquadanio
et al.
[30]. Es una herramienta capaz de hacer frente estocástico no homogeneidad efectiva resolviendo los problemas de hacinamiento y la localización. En GridCell, sin embargo, el problema de seguimiento del comportamiento individual y determinación de las características particulares de cada elemento todavía existe. por lo tanto ABMSim fue desarrollado para superar estos problemas. GridCell ha sido comparado con ABMSim cualitativa y cuantitativa y las dos herramientas han producido resultados similares en los experimentos de autor.
En nuestro trabajo estudiamos aún más las diferencias entre los resultados de los enfoques e investigar si bajo diferentes características del problema para temprano- cáncer en la etapa que todavía obtener resultados similares. En la siguiente sección se introduce la metodología utilizada para llevar a cabo nuestras investigaciones.
Métodos
Esta sección presenta la metodología de investigación utilizada para el desarrollo de nuestros modelos de simulación y para la experimentación realizada en las siguientes secciones . Como se mencionó anteriormente, nuestras investigaciones se refieren a la utilización de tres casos para responder a las preguntas de investigación en relación con la aplicación del algoritmo de Gillespie y cajeros automáticos de forma intercambiable para los modelos de cáncer en etapa temprana. Para cada estudio de caso, hay una ODE modelo bien establecido de la literatura y su modelo basado en agentes corresponsal, que anteriormente hemos desarrollado en [1]. Las simulaciones de modelos ODE se implementan utilizando el módulo de ODE solver de MATLAB (2011)
El algoritmo de Gillespie se implementa mediante la conversión directa de las ecuaciones matemáticas originales en las reacciones y la simulación de ellos en el entorno del simulador COPASI. El método utilizado para las simulaciones estocásticas es el algoritmo de Gillespie adaptado usando el siguiente método de reacción [32], con el tamaño de los intervalos de integración, el intervalo entre y y medidas internas máximas de.
ABMS es una técnica de modelado y simulación que emplea agentes autónomos que interactúan entre sí. el comportamiento de los agentes es descrito por las reglas que determinan cómo aprenden, interactúan y adaptarse. El comportamiento general del sistema viene dada por los agentes de dinámica individuales, así como sus interacciones. Nuestros modelos basados en agentes se implementan utilizando la versión 6.5 de la Educación (XJ Tecnologías 2010) [33]. Este enfoque se desarrolla mediante el uso de gráficos y tablas que contienen la descripción de cada agente estatal. Los gráficos de estado muestran los diferentes estados posibles de una entidad y definen los eventos que causan una transición de un estado a otro. Con el fin de facilitar la comprensión del modelo basado en agentes, reproducimos aquí los desarrollos modelos, que se basaban en [1] (Los modelos de cajeros automáticos y Gillespie están disponibles para su descarga en http://anytips.cs.nott.ac. uk /wiki /index.php /Recursos).
Metodología para resultados Comparación
a medida que el Gillespie y ABMS son ambos métodos de simulación estocástica, nos encontramos con quinientas repeticiones para cada caso de estudio y se calculó el valores medios de las salidas. Para todos los enfoques, las tasas (por muerte celular, nacimiento, etc.) empleados eran los mismos que los establecidos por el modelo matemático.
Además, con el fin de investigar las diferencias estadísticamente significativas entre los ABMS y Gillespie técnicas para los estudios de caso, que implementan un modelo de efectos mixtos. Este es un tipo de regresión que considera tanto los efectos fijos y aleatorios. Este método tiene en cuenta para la correlación causada por la repetición de la medida con el tiempo (es decir, el recuento de las células tumorales se correlaciona con el tiempo para cada ejecución de la simulación). El análisis de efecto mixto fue implementado en el lenguaje de programación R utilizando el paquete NLME [34].
Como modelo de efectos mixtos requiere encontrar parámetros para un modelo de regresión, que no es adecuado cuando se considera todo el período de tiempo. Esto es porque en los casos 2 y 3 la dinámica tumor tiene una oscilación de amortiguación y de la función que describe esta dinámica es desconocido (véase las páginas 11 y 14). En su lugar, se utiliza la secuencia de máximos y mínimos locales. Puede visto que estos están convergiendo y cualquier desviación estadística entre estas secuencias para las diferentes técnicas de simulación indican diferencias entre la salida de las técnicas. Si las simulaciones de la ABMS y la técnica de Gillespie proceden de la misma distribución, entonces no habría ninguna diferencia estadística entre los máximos y mínimos en el tiempo. Por lo tanto, investigamos dos hipótesis nulas. La primera es que la función de máximos locales es el mismo para las ABMS y las simulaciones algoritmo Gillespie. Y la segunda es que la función de los mínimos locales es el mismo para los cajeros automáticos y las simulaciones algoritmo Gillespie. Utilizamos un nivel de significación del 1%.
No existe una técnica estándar para estimar el tamaño de la muestra requerido para los modelos de efectos mixtos no lineales para una potencia definida cuando se conoce la medida del efecto [35]. Por lo tanto, las simulaciones se corren 500 veces ya que esto aumentará la potencia estadística y aumentar la probabilidad de un verdadero positivo en el análisis estadístico. Un falso negativo es todavía posible si hay sólo un efecto pequeño tamaño, pero si el efecto es pequeño, es de menor interés
Caso 1:. Las interacciones entre las células tumorales y las células efectoras Generico Online
El primer caso considera el crecimiento de las células tumorales y sus interacciones con las células efectoras inmunes generales, tal como se define en [8]. De acuerdo con el modelo, búsqueda de células efectoras y eliminan las células tumorales en el interior del organismo. Proliferan en proporción al número de las células tumorales existentes. A medida que aumentan las cantidades de células efectoras, su capacidad de eliminar células tumorales se ve aumentada. Las células inmunes proliferan y mueren por apoptosis, que es una muerte celular programada. En el modelo, el tratamiento del cáncer también se considera y se compone de inyecciones de nuevas células efectoras en el organismo.
Matemáticamente, se definen las interacciones entre células tumorales y células efectoras inmunes como sigue [8] :( 1) (2) donde
es el número de células tumorales, España
es el número de células efectoras, España
es el crecimiento de las células tumorales, España
es el número de células tumorales muertas por células efectoras, España
es la proliferación de las células efectoras, España
es la muerte de las células efectoras cuando la lucha contra las células tumorales, España
es la muerte ( apoptosis) de las células efectoras, España
es el tratamiento o la afluencia de células
el modelo Kuznetsov [8] define las funciones,,,, y como se muestra a continuación:. (3) (4) (5) (6) (7) (8)
la Tabla 2 muestra las ecuaciones matemáticas convertidas en reacciones y sus respectivas leyes de velocidad por célula.
En el agente modelo basado en que hay dos clases de agentes, las células tumorales y las células efectoras, como se describe en [1]. La Tabla 3 muestra los parámetros y comportamientos que corresponden a cada estado de agente. Para nuestros agentes, gráficos de estado se utilizan para representar los diferentes estados de cada entidad se encuentra en. Además, las transiciones se utilizan para indicar cómo los agentes se mueven de un estado a otro. Los eventos también se emplean y que indican que ciertas acciones están programados para aparecer en el curso de la simulación, tal como inyección de tratamiento. El diagrama de estado que representa las células tumorales se muestra en la Figura 1 (a), en la que un agente prolifera, muere con la edad o es matado por células efectoras. Además, las células tumorales contribuyen al daño a las células efectoras, de acuerdo con la misma velocidad tal como se define por el modelo matemático (Tabla 4). La figura 1 (b) muestra el diagrama de estado de las células efectoras. En la figura, la célula es vivo o muerto por la edad o apoptosis. Mientras que la célula está viva, sino que también es capaz de matar las células tumorales y proliferar. En los cálculos de velocidad de transición, la variable corresponde al número total de agentes de células tumorales; y la variable es el número total de agentes de células efectoras. En el modelo de simulación, además de los agentes, también hay un evento - es decir, el tratamiento -. Que produce nuevas células efectoras con una velocidad definida por el parámetro
Diseño experimental para las simulaciones.
al igual que en los experimentos de [1], se investigan cuatro escenarios. Los escenarios tienen diferentes tarifas para la muerte de las células tumorales (definido por el parámetro), las células efectoras de la apoptosis (definido por el parámetro) y diferentes tratamientos (parámetros). Los valores de estos parámetros se obtienen a partir de [6] (Tabla 5). En los tres primeros casos, se considera el tratamiento del cáncer, mientras que el cuarto caso no tiene en cuenta ningún tipo de tratamiento. Las simulaciones de la ABMS y el algoritmo de Gillespie se ejecutan quinientas veces y los valores medios se muestran como resultados.
Resultados y discusión.
La figura 2 muestra los resultados de nuestros experimentos . En la primera columna presentamos los resultados del modelo de ODE para la orientación. La segunda columna muestra los resultados del algoritmo de Gillespie y la tercera columna presenta los resultados ABMS. Cada fila de la figura representa un escenario diferente.
Los resultados para el Escenario 1 parecen similares para los tres enfoques, aunque la curva de células efectoras de la ABMS muestran más variabilidad. Para evaluar si los resultados son significativamente diferentes para los dos métodos de simulación, aplicamos un modelo de efectos mixtos. La hipótesis nula es que no hay diferencia significativa entre los métodos (y por lo tanto no habrá efecto fijo significativo para el tipo de método). Utilizamos un nivel de significación del 1%. Estamos probando la similitud de la población de células efectoras
Las células efectoras siguen una dinámica similar a 1 /x para el tiempo entre 1 y 100:. (9)
se aplica una mixta -efecto modelo en el que se considera la ejecución de la simulación para tener un efecto aleatorio en el parámetro y el método de simulación tiene un efecto fijo en y. Los resultados se presentan en la Tabla 6. A un nivel de significación del 1% de los resultados de las dos técnicas son significativamente diferentes como los valores de p para el efecto fijo del método de los parámetros son menos.
Creemos que la variabilidad observada en las curvas de cajeros automáticos y Gillespie, dada su estocasticidad, también influyó en los resultados de las pruebas estadísticas. El número de células efectoras para todas las simulaciones siguen un patrón similar, aunque se rechazó la hipótesis de similitud. Esta variabilidad de Gillespie y ABMS es muy evidente en lo que respecta a la población de células efectoras como el tamaño de las poblaciones involucradas en el primer escenario es relativamente pequeña, lo que aumenta los impactos de la aleatoriedad en los resultados.
Los resultados para el escenario 2 se muestran en la segunda fila de la Figura 2. los resultados parecen bastante diferente. Mediante la observación de los resultados de ODE, durante aproximadamente los primeros diez días, las células tumorales disminuyen y luego crecen hasta un valor de aproximadamente 240 células, posteriormente, llegar a un estado estacionario. Esta disminución inicial también se observa en ambas curvas Gillespie y ABMS. Sin embargo, sólo el método de Gillespie muestra un aumento similar en el número de células tumorales en comparación con las odas. Al igual que en el escenario anterior, las curvas de simulación Gillespie y ABMS presentan un comportamiento errático a lo largo de los días de simulación. Hay, sin embargo, un deterioro inesperado de las células tumorales con el tiempo en la simulación ABMS, lo que no ocurre en el resultado Gillespie. Creemos que la diferencia observada en el ABMS se debe a las características individuales de los agentes y sus tasas de crecimiento /muerte atribuida a su instanciación. Si bien ambos odas y Gillespie son modelos compartimentales y por lo tanto se aplican las tasas del modelo a la población de células, ABMS por el contrario, emplea estas tasas en una base individual. Como las tasas de mortalidad de los agentes de las células tumorales se definen de acuerdo con el modelo matemático, cuando la población de células tumor crece, las células tumorales recién nacidos tienen probabilidades de mortalidad más altas, lo que conduce a un número considerable de células extinción. Esto indica que el comportamiento individual de las células puede conducir a un comportamiento más caótica en comparación con la vista de agregado observado en la simulación compartimental.
Para los escenarios 3 y 4, que se muestran en las filas tercera y cuarta de la Figura 2, respectivamente , los resultados de los tres enfoques difieren por completo. Las diferencias son aún más evidentes para los resultados de las células tumorales. Los resultados odas para el escenario 3 revelan que las células tumorales disminuyeron a medida que aumentaron las células efectoras, después de una curva de tendencia depredador-presa. Para los ABMS, sin embargo, el número de células efectoras disminuyó hasta un valor cercano a cero se alcanzó, mientras que los números de células tumorales eran muy diferentes de los de los resultados ODEs. El patrón ODE notado era posible dado su carácter continuo. En la curva de resultado de simulación ODE para las células efectoras por lo tanto, es posible observar, por ejemplo, que después de sesenta días el número de células efectoras oscila entre uno y dos. Estos valores podrían no reflejarse en la simulación ABMS, ya que trata de valores enteros. Del mismo modo, los resultados de aproximación Gillespie no se parecen a las del modelo de ODE. Hay más variabilidad en la curva de las células tumorales que en los resultados ABMS, aunque el número de células tumorales también llega a cero después de alrededor de sesenta días.
En el cuarto escenario, aunque las células efectoras parecen descomponerse en una tendencia similar para ambos enfoques, los resultados para las células tumorales varían en gran medida. En la simulación ODE, el número de células efectoras alcanzaron un valor cercano a cero después de veinte días y luego aumentó a un valor menor que uno. Para la simulación ABMS, sin embargo, estas células alcanzaron cero y nunca se incrementaron de nuevo. Para los resultados del modelo Gillespie, un patrón similar a la del modelo de ABMS se produce, aunque parece que hay menos variación en la curva de resultado. Además, el número medio de células tumorales para el enfoque Gillespie parecen más pequeños que los observados en el ABMS.
Resumen.
Una comparación el resultado entre un ABMS y un modelo algoritmo Gillespie se realizó durante estudio de caso 1. Se considera un modelo de ODE de crecimiento de las células tumorales y sus interacciones con las células efectoras inmunes generales como la línea de base para la validación de los resultados. Cuatro escenarios considerando las cifras de población pequeños y se investigaron los resultados de ABMS y Gillespie fueron diferentes para ambas poblaciones para todos los escenarios. Además, ambos enfoques difieren en gran medida de los resultados matemáticos originales. Estos resultados indican que, para este estudio de caso, la estocasticidad aplica a la población en su conjunto, en comparación con la aplicada al individuo tiene un mayor impacto dado el pequeño tamaño de la población. El análisis de los resultados revela también que la conceptualización de los enfoques estocásticos de las ecuaciones matemáticas no siempre produce resultados estadísticamente similares
Caso 2:. Las interacciones entre las células tumorales, células efectoras y
Caso IL-2 citoquinas dos aspectos de las interacciones entre las células tumorales, células efectoras y la citoquina IL-2. Se extiende el estudio previo que considere IL-2 como moléculas que median la respuesta inmune hacia las células tumorales. Estas moléculas interfieren en la proliferación de las células efectoras, que se produce de forma proporcional al número de células tumorales en el sistema. Para este caso, hay dos tipos de tratamiento, la inyección de células efectoras o la adición de citoquinas.
El modelo matemático utilizado en el caso 2 se obtiene a partir de [9]. Las ecuaciones del modelo descrito más abajo ilustran la dinámica no espaciales entre las células efectoras (E), células de tumor (T) y la citoquina IL-2 () :( 10) La ecuación 10 describe la tasa de cambio para la población de células efector E [9 ]. Las células efectoras crece en función de reclutamiento () y la proliferación (). El parámetro representa la antigenicidad de las células tumorales (T) [5], [9]. es la tasa de muerte de las células efectoras. y son parámetros utilizados para calibrar el reclutamiento de células efectoras y es el tratamiento que va a aumentar el número de células efectoras. (11) La ecuación 11 describe los cambios que se producen en la población de células tumorales T en el tiempo. El término representa el crecimiento logístico de T (y son parámetros que definen cómo crecerán las células tumorales) y es el número de células tumorales muertas por células efectoras. y son parámetros para ajustar el modelo. (12) La dinámica de población de IL-2 está descrito por la Ecuación 12. determina la producción de IL-2 usando los parámetros y. es la pérdida de IL-2. También representa el tratamiento. El tratamiento es la inyección de IL-2 en el sistema.
Tabla 7 muestra el modelo matemático convertido en reacciones para el modelo de algoritmo de Gillespie. La primera columna de la tabla muestra la ecuación matemática original, seguido de las reacciones equivalentes y leyes de velocidad en las columnas posteriores.
Tal como se describe en [1], los agentes representan las células efectoras, las células tumorales y IL-2. Sus comportamientos se muestran en la Tabla 8. Los gráficos de estado para cada tipo de agente se muestran en la Figura 3. Las tasas de los modelos El ABMS son los mismos que los definidos en el modelo matemático y se dan en la Tabla 9. En los cálculos de velocidad de transición, la variable corresponde al número total de agentes de células tumorales, la variable es el número total de agentes de células efectoras y es el número total de IL-2 agentes. En el modelo de simulación, además de los agentes, también hay dos eventos: el primer evento añade agentes de células efectoras de acuerdo con el parámetro y el segundo se añade IL-2 agentes de acuerdo con el parámetro
.
diseño experimental para la simulación.
el experimento se llevó a cabo asumiendo los mismos parámetros que los del modelo matemático (Tabla 10). Para los ABMS y el modelo de algoritmo de Gillespie, la simulación se ejecuta quinientas veces y se recoge el valor medio resultado de estas carreras.