Extracto
Las redes se emplean para representar muchos sistemas complejos no lineales en el mundo real. Los aspectos topológicos y las relaciones entre la estructura y función de las redes biológicas han sido ampliamente estudiados en las últimas décadas. Pero sin las funciones dinámicas y control de redes complejas no han sido ampliamente investigado, en comparación con las características de la red topológica. En este estudio, se explora la relación entre la capacidad de control de red, parámetros topológicos, y la medicina de red (objetivos de medicamentos metabólicos). Teniendo en cuenta la suposición de que los objetivos de los fármacos contra el cáncer metabólicos aprobados son nodos de controlador (que controlan las redes metabólicas cancerosas), hemos aplicado análisis topológico a escala del genoma modelos metabólicos de los 15 tipos de células cancerosas normales y correspondientes. Los resultados muestran que, además de los parámetros de red primaria, las métricas de red más complejas, tales como motivos y grupos también pueden ser apropiados para el control de los sistemas que proporcionan la relación entre los parámetros de controlabilidad topológicos y objetivos de medicamentos. En consecuencia, este estudio pone de manifiesto las posibilidades de seguir una serie de nodos de controlador de red de grupos en lugar de considerar de forma individual en función de sus centralidades. Este resultado sugiere considerar los sistemas de control distribuidos en lugar del control nodal para el cáncer de redes metabólicas, lo que lleva a una nueva estrategia en el campo de la medicina de red
Visto:. Asgari Y, Salehzadeh-Yazdi A, F Schreiber, Masudi-Nejad a (2013) controlabilidad en cáncer metabólicas Redes de acuerdo con dianas de fármacos como nodos de controlador. PLoS ONE 8 (11): e79397. doi: 10.1371 /journal.pone.0079397
Editor: Peter Csermely, Universidad de Semmelweis, Hungría
Recibido: 7 Agosto, 2013; Aceptado: 30 de septiembre de 2013; Publicado: 25 Noviembre 2013
Derechos de Autor © 2013 Asgari et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:.. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
desde que Otto Warburg descubrió las características únicas del tumor hace metabolismo celular más de 80 años [1], la interpretación del cáncer como una enfermedad genética ha sido gradualmente desplazada por la comprensión de la misma como una enfermedad metabólica [2]. Las células cancerosas tienen que reprogramar sus estados metabólicos durante la iniciación y progresión del tumor a través de alteraciones genéticas y epigenéticas en los genes metabólicos, con el fin de responder a los exigentes requerimientos de crecimiento [3]. La comprensión de los detalles del metabolismo humano ha facilitado la reconstrucción de modelos genoma escala metabólica (GEMS) de varios tipos de células y enfermedades. [4] - [6]. Hay cuatro redes genéricas reconstruida a escala del genoma humano metabólicas: Recon1 [7], Recon2 [8], la Red de Edimburgo humano metabólico (EHMN) [9], y HumanCyc [10]. Para el estudio de determinados tipos de células, humanos especificidad tisular, y el cáncer; modelos metabólicos se han reconstruido ya sea manual o automáticamente. metabólica modelos reconstruidos manualmente incluyen modelos del hígado (HepatoNet1, [11]), el riñón [12], el cerebro [13], eritrocitos [14], macrófagos alveolares [15], así un modelo de las rutas metabólicas centrales que participan en el crecimiento del cáncer [dieciséis]. El primer modelo metabólica reconstruida automática ha sido desarrollado por Schlomi et al. de 10 diferentes tejidos humanos [17] como subconjuntos de Recon1. Más tarde se propusieron un algoritmo diferente para generar un modelo más flexible y funcional específico de tejido [18]. Folger et al. [19] han construido un modelo metabólico a gran escala de diferentes tipos de cáncer. Agren et al. [20] han desarrollado el algoritmo INIT (integrativa Red Inferencia para los tejidos) que se basa en la proteína humana Atlas (HPA) como la fuente principal prueba, y en los datos específicos de tejido de expresión de genes [21] y los datos metabolómicos de la Base de Datos Metaboloma Humano (HMDB) [22] como fuentes adicionales de pruebas. Finalmente, Wang et al. [23] han desarrollado un nuevo enfoque llamado metabólica Contexto-especificidad Evaluado por reacción determinista Evaluación (mCADRE) con el fin de construir 126 modelos metabólicos específicos de tejidos humanos.
redes metabólicas humana reconstruida proporcionan una herramienta útil para el estudio de enfermedades y el desarrollo de fármacos. Varias simulaciones y métodos de modelización se han desarrollado para hacer frente a los problemas de predicción de drogas objetivo [24] - [28]. Las características topológicas de las redes metabólicas contribuyen a la robustez y la flexibilidad de los biosistemas complejos y pueden explicar, en general, el hecho de que muchos fármacos candidatos son ineficaces (el efecto del fármaco es compensada por otras vías en la red) o muestran efectos secundarios graves inesperados [29] - [31]. Impulsada por estos hallazgos, muchos científicos han propuesto una estrategia de drogas de diseño orientado al sistema para reemplazar el "un gen, una droga, un objetivo, una enfermedad" enfoque actual [31] - [33]. Por lo tanto el concepto de polypharmacology se ha propuesto para los medicamentos que actúan sobre múltiples objetivos en lugar de un objetivo [34]. También es razonable que múltiples modificaciones de destino pueden convertir más eficazmente el sistema de un estado de enfermedad a un estado normal de una sola modificación de la diana. De hecho, se ha informado de aplicaciones con éxito de las terapias de componentes múltiples y las drogas de múltiples componentes ya están en el mercado [35], [36]. Sistemas de análisis nos ayudará no sólo en el descubrimiento de nuevas dianas farmacológicas, sino también en el desarrollo de nuevas estrategias de terapia sistemas basados en [37].
medicina de red es un tema nuevo que intenta vincular las propiedades de red topológica a la función biológica y la enfermedad. medicina de red explora la complejidad molecular de una enfermedad especial y las relaciones entre los fenotipos distintos que puede conducir a la identificación de los módulos y las vías [38] de la enfermedad. Una mejor comprensión de las implicaciones de interconexión celular para la progresión de la enfermedad conducirá al descubrimiento de nuevos genes y vías de la enfermedad. Estos avances también pueden formar de nuevo la práctica clínica, desde el descubrimiento de biomarcadores más precisos para una mejor clasificación de la enfermedad que conduce a terapias y tratamientos personalizados. Recientemente, ha habido algunos estudios sobre la enfermedad de la agrupación enfoques que tienen como objetivo encontrar diferentes módulos de la enfermedad y predecir nuevos genes. Barabasi et al. [39] han demostrado que cada enfermedad tiene su propio módulo único y que los diferentes módulos de enfermedad puede solaparse. En otro estudio con respecto a la predicción de nuevos genes, Chen et al. [40] han validado tres genes desconocidos (LPL, LACTB, y PPM1L) como genes de la obesidad en ratones transgénicos. En otro trabajo, Oti et al. [41] han encontrado Janus quinasa 3 (JAK3) como una proteína candidata para el síndrome de inmunodeficiencia combinada grave. La capacidad de control de las redes se está convirtiendo en un tema clave en muchas disciplinas, incluyendo la sociología y la biología [42] - [45]. control de red es la capacidad de guiar el comportamiento de un sistema hacia un estado deseado a través de una adecuada gestión de algunas variables de entrada [46], [47]. La dificultad en la teoría de control se debe a la arquitectura del sistema y las reglas dinámicas que hace que la controlabilidad de ser posible solamente en sistemas en los que ambas cuestiones están bien mapeados [48]. En las últimas décadas, se ha demostrado que es justo esperar que la topología de la red sin duda afectará a la controlabilidad también. Este enfoque nos ayuda a evitar cualquier enredo debido a los efectos no lineales y la consideración de las redes con miles de millones de nodos [49]. Por lo tanto, capacidad de control estructural podría ser una opción apropiada para hacer frente a las grandes redes biológicas. A pesar de gran interés en el estudio de las características topológicas de la última década, los aspectos dinámicos y control de redes complejas no han seguido el mismo ritmo de desarrollo de la investigación. Por ejemplo, diferentes propiedades topológicas tales como nodos altamente conectados, intermediación y centralidades proximidad han sido elegidos como candidatos para una parte de codificación de la controlabilidad del sistema, pero no hay acuerdo en la actualidad en lo que la propiedad de la red es adecuado para [48], [50], [51]. Liu et al. [48] han propuesto herramientas analíticas para la capacidad de control de las redes complejas. Su enfoque se basa en la identificación de un subconjunto de nodos (llamados nodos de controlador) en una red dirigida que pueden controlar la dinámica del sistema. Ellos han demostrado que el número de nodos del controlador está determinada principalmente por el grado de distribución de una red. Esto significa que, si bien (densos) redes homogéneas pueden ser controlados usando un par de nodos de controladores, redes heterogéneas (parciales) (que se encuentra en muchas redes reales) son los más difíciles de controlar debido a un alto número de nodos de controlador. Además, los nodos de controladores tienden a evitar los nodos de alto grado (llamados hubs) en ambos sistemas densos y dispersos (reales). En consecuencia, las redes aleatorias son más fáciles de controlar [48]. Un año más tarde, se han introducido una nueva centralidad red llamada centralidad de control con el fin de abordar la importancia de un nodo dado en el mantenimiento de la controlabilidad de un sistema [51].
Ha habido reacciones a la obra de Liu. Ferrarini [52] ha introducido cinco pensamientos no convencionales en el enfoque de Liu mediante el control de los bordes en lugar de nodos, que pueden ser más útiles en redes complejas. En otro comentario, Benarjee et al. [53] tiene dudas sobre el uso de la centralidad de grado para controlar un sistema. Ellos creen que una comprensión efectiva de capacidad de control en las redes dirigidas se puede alcanzar mediante medidas basadas en la distancia de proximidad central (CC) y la centralidad de intermediación (BC), y puede no requerir el conocimiento de medidas de conectividad locales tales como en el grado y grado de salida , ya que refleja el grado de información sobre el vecindario inmediato de un nodo. Por el contrario, CC y BC significa el potencial de un nodo para comunicarse con otros nodos a través de la red. Esto demuestra la importancia del papel que CC y BC pueden desempeñar en la determinación de capacidad de control. Sin embargo, el principal reto sigue siendo para determinar qué nodo es el nodo conductor. En 2012, Nepusz et al. considera la capacidad de control de un sistema basado en la dinámica de borde. En este enfoque, cada nodo acepta información a través de su borde de entrada y se extiende los resultados a sus nodos vecinos utilizando los bordes de salida [54]. Ellos han demostrado que las redes con grado de distribución libre de escala son más fáciles de controlar. En el mismo año, Nacher et al. [50] introdujo un nuevo enfoque que investigó la dependencia del tamaño del conjunto mínimo dominante (MDS) de los nodos de características topológicas de las redes reales dirigidas a efectos de diseño de control. Después de haber calculado el MDS en redes reales y en las redes generadas por ordenador con una variedad de topologías, demostraron que el tamaño MDS depende del grado medio de todos los nodos de la red. Ellos han demostrado que la de una red más homogénea, cuanto mayor sea la fracción de individuos requeridos para dominar todo el sistema. Además, la una red más heterogéneo es, más fácil es para controlar el sistema. Además, el MDS tiende a orientar nodos altamente conectados, lo que es en contraste con el Liu et al. estudio [48]. Sin embargo mencionan que sus resultados no contradicen el trabajo de Liu debido a las diferentes estrategias. El trabajo de Liu asume que sólo los valores de nodo del controlador pueden ser controlados directamente a través de señales externas, mientras que el método MDS se compromete a que cada nodo conductor es lo suficientemente inteligente como para controlar los enlaces individuales por separado. Por otro lado, en el enfoque de MDS, un nodo con grado
k
se trata como si fuera un conjunto de
k
nodos [50]. Así que ellos creen que el enfoque MDS complementa los resultados de Liu.
Tanto la dinámica nodales y los marcos de borde (los enfoques mencionados anteriormente) se han implicado para cubrir gráficos unipartito. En 2013, Nacher et al. introducido una versión modificada de MDS con el fin de estudiar la capacidad de control de las redes bipartitas. Los resultados demostraron que el MDS tiende a seleccionar los nodos y los nodos de alto grado con una alta centralidad de intermediación en las redes bipartitas. Sin embargo, el autor menciona que este enfoque puede no ser posible en algunos tipos de redes biológicas tales como la interacción proteína-proteína (PPI) y las redes metabólicas.
En el presente trabajo, hemos tratado de explorar la posible relación entre el análisis topológico , capacidad de control estructural, y las redes metabólicas. Hemos aplicado un análisis topológico integral (local y global) de los modelos metabólicos recientemente publicado el genoma escala de los modelos normales y cancerosas específicas de tejido para evaluar la relación controlabilidad entre los parámetros topológicos y objetivos de medicamentos (como los nodos de controlador), con la suposición de que el objetivos de los fármacos contra el cáncer metabólicos aprobados son nodos del controlador y por lo tanto el control de las redes metabólicas cáncer. Además, los resultados de las redes metabólicas controlabilidad podrían crear puntos de vista que llevaron al descubrimiento de nuevas dianas de fármacos. Hemos demostrado que, además de los parámetros de red primaria, las métricas de red más complejas, como motivo y grupos también pueden proporcionar nuevas herramientas para abordar de control de red en las redes metabólicas. Caracterizar el objetivo de drogas en grupos de enzimas centrada muestra que la mayor parte de los objetivos de fármacos pertenecen a una agrupación específica de una red de enzima-céntrica. Esto podría proporcionar una nueva visión de considerar los sistemas de control distribuido (DCS) en lugar del control nodal para las redes metabólicas de cáncer [55], [56]. Si es así, DCS puede ser considerada como una nueva estrategia en el campo de la medicina de red.
Materiales y Métodos
metabólico y construcción de la red de la enzima-céntrica de cáncer y tipos de células normales
Los datos ómicas como transcriptomic datos son a menudo ruidosa. Además, las expresiones de ARNm son en relación con una condición de referencia y, a veces no se correlacionan bien con los niveles de enzimas [57]. Por lo tanto, un requisito previo para la reconstrucción de modelos razonables y fiables específicos de tejido es considerar otros recursos también. Utilizamos las redes metabólicas de los 15 tipos de células de cáncer y sus correspondientes tipos de células normales en nuestro estudio (clasifica de acuerdo a la Tabla 1). Estas redes se han construido sobre la base del algoritmo de INIT [20], que integra los datos de expresión de genes específicos de tejido en un modelo metabólica humana general. Por lo tanto, cada modelo normal y cáncer contiene metabolitos y reacciones diferentes a los otros. Hemos escrito guiones de MATLAB para comparar los metabolitos y reacciones entre los modelos normales y cancerosas (File_S1). listas completas de los metabolitos y reacciones de todos los 15 tipos de cáncer y sus modelos normales asociadas se encuentran resumidos en el Files_S2, S3.
Todos los archivos originales SBML han sido descargados de http://www.metabolicatlas.com/[20].
Los archivos de SBML son gráficos bipartitos incluyendo dos tipos de nodos (metabolitos y reacciones). bipartitos características de las redes metabólicas hacen que sea difícil analizar con métodos estructurales. Además, metabolito-metabolito (metabolito-céntrica) y la enzima-enzima redes (enzima-céntrica) puede proporcionar información adicional y por lo tanto son relevantes para su posterior análisis del metabolismo. También es necesario para hacer frente a la controlabilidad estructural basada en la dinámica nodales (el enfoque de este estudio), y para la construcción de redes y metabolite- enzima-céntrica. Hemos escrito guiones en el software MATLAB (R2012b) con el fin de construir redes de enzimas centrada y no dirigidos dirigidos metabolito centrada, así como no dirigidos y orientados sobre la base de los archivos de SBML. Hemos añadido los procedimientos de construcción de la red, incluyendo los algoritmos en el File_S13. Todas las redes construidas están disponibles en el File_S4. Un ejemplo de una red metabólica dirigida enzima-céntrica de cáncer y las células normales del seno importados en el software Cytoscape [58] se muestra en la Figura 1. Un resumen de la clase de redes, el software y los parámetros utilizados para cada análisis se ha previsto en el Tabla 2.
análisis topológico primaria de cuatro diferentes tipos de redes
análisis topológico primaria se ha llevado a cabo en cuatro diferentes redes de redes metabólicas normales y células de cáncer (no dirigido y dirigida a la red metabolito centrada, no dirigida y dirigida a la red enzima-céntrica) utilizando el
red Analysi
s plugin de Cytoscape [58]. El grado de entrada, fuera de grado, los componentes conectados, número medio de vecinos, el número de nodos y aisladas parámetros de nodo se han medido para redes directos. El grado, los componentes conectados a la red, diámetro, centralización de la red, de longitud de trayecto característica, número medio de vecinos, el número total de nodos, la heterogeneidad de la red y aisladas parámetros de nodo se han medido para las redes no dirigidas. Una definición resumen de los diferentes parámetros está disponible en el File_S5. Hemos proporcionado todas las parcelas de ley de potencia para cada red establecida con los resultados de poner en el File_S12.
Análisis Centralidad
Centralidad análisis se ha llevado a cabo en las redes dirigida enzima centrada de cáncer y normales tipos de células utilizando el
cytoHubba
complemento [59] en Cytoscape. Hemos utilizado doce parámetros de centralidad: Maximal camarilla de centralidad (MCC), la densidad de máxima Barrio componente (DMNC), máximo Barrio componente (MNC), Grado, Borde percolado componente (EPC), Cuello de Botella, Excentricidad, Cercanía, Radiability, betweenness, Estrés la agrupación y Coeficiente [59].
Motif descubrimiento
la búsqueda de motivos se ha llevado a cabo en las redes metabólicas y enzimáticas centrada dirigidos de cáncer y tipos de células normales usando el algoritmo Quatexelero [60] ( un algoritmo mejorado Kavosh [61]). El análisis se ha realizado sobre los motivos de tamaño 3 (incluyendo 13 diferentes tipos de figuras 2), ya que el motivo de este tamaño se ha servido de los componentes básicos de las redes biológicas desde las bacterias hasta los mamíferos [62].
la agrupación
la agrupación de análisis se ha realizado en las redes de la enzima centrada dirigidos de cáncer y tipos de células normales usando el
MCODE
[63] plugin de Cytoscape. La agrupación de los parámetros durante el análisis se han mostrado en la Tabla 2.
fármacos anticancerosos metabólicos y sus objetivos
En la búsqueda de fármacos contra el cáncer metabólicos y sus objetivos, se ha utilizado la base de datos del banco de drogas [64]. Todos los medicamentos contra el cáncer metabólicos y sus objetivos se enumeran en el File_S6. Las funciones metabólicas de los objetivos de medicamentos se enumeran en la File_S7. Estos datos han sido utilizados para la centralidad y la agrupación análisis de las redes de la enzima centrada en tipos de células de cáncer.
Resultados
análisis topológico primaria
Dado que las redes metabólicas satisfacen grado de ley de potencias distribución, libres de escala, y de mundo pequeño propiedades [65], que han comprobado todas las redes construidas para las propiedades básicas de la red. grado de distribución de una red libre de escala que tiene
k
conexiones con otros nodos satisface la siguiente relación [65], donde es el parámetro de ley de potencia. Para todas las redes construidas, hemos aplicado ajuste a la relación antes mencionada curva y se han calculado los valores de y (o coeficiente de determinación R cuadrado). Nuestros resultados muestran la relacionada con la distribución de grado (en grados y grado de salida para las redes dirigidas) para todas las redes de metabolitos y enzimas centrada centrada son menos de dos. De acuerdo con el, todas las redes son libres de escala. Además, los valores de longitud del camino característica calculada se han implicado en la propiedad del mundo pequeño. coeficiente de agrupamiento, el diámetro de la red y los componentes conectados son otros parámetros topológicos que se relacionan con la red heterogeneidad. Los parámetros topológicos primarias relacionadas con las redes de metabolitos centrada dirigidos se muestran en la Tabla 3. Las listas completas de los datos están disponibles en el File_S8. Todas las parcelas de ley de potencia para cada red establecida con resultados apropiados están disponibles en el File_S12.
fármacos anticancerosos metabólicos y sus objetivos a través de centralidades
parámetros
Centralidad son propiedades globales de una red que nodos de gráficos de rango de acuerdo a su importancia en la red. Cuanto mayor sea el rango, un nodo más importante está en la red, lo que indica que puede desempeñar un papel clave en el control de las funciones celulares. Hemos llevado a cabo el análisis de centralidad para las redes de enzimas centrada dirigidos. Todas las enzimas en 15 redes de enzimas centrada se han clasificado de acuerdo con 12 parámetros de centralidad diferentes con el fin de comprobar si los nodos de dianas de medicamentos aparece como altamente conectadas. Como muestra la Figura 3, dianas de medicamentos no están disponibles entre los top 100 de 12 centralidades diferentes. Están disponibles todos los datos de centralidad en el File_S9.
Motif descubrimiento
Motivos de la red (una de las propiedades locales importantes de las redes) han servido como los bloques de construcción de las redes biológicas desde las bacterias hasta mamíferos, y su función se ha estudiado de forma experimental en algunas especies, tales como la red de transcripción de E. coli [62]. Para la exploración de las diferencias significativas entre metabolite- y redes de enzimas centrada de tipos de células cancerosas normales y correspondientes, análisis de tamaño de 3 motivo se ha llevado a cabo para estas redes. En las redes de metabolitos centrada no hubo diferencia en la distribución de adorno con el tamaño de 3 entre tipos de células normales y cancerosas. Además, motivos con los ID "38, 46, 142, 166, 174, y 238" tienen positivas las puntuaciones z para las redes metabólicas. Para las redes de enzimas centrada, con motivos distribuciones de tamaño 3 son diferentes en los tipos de células cancerosas correspondientes normal y. Por ejemplo, en la red enzima centrada de mama, el bucle de alimentación hacia adelante (ID = 38) tiene una puntuación z positiva en el cáncer de mama, pero una puntuación z negativa en el tipo celular normal (Tabla 4). Están disponibles todos los datos con motivos en el File_S10.
La agrupación
Hemos llevado a cabo el análisis de agrupamiento para explorar diferencias significativas en el número de grupos en las redes de la enzima centrada dirigidos de lo normal y que corresponde tipos de células cancerosas. Resultados relacionados con la
MCODE
algoritmo de agrupamiento (Figura 4) muestran que el número de grupos en redes de metabolitos centrada en ambos tipos de células normales y cancerosas no muestran discrepancias significativas. Esto también es cierto para las redes de enzimas centrada de tipos de células normales y cancerosas. Están disponibles todos los datos de agrupamiento en el File_S11.
fármacos anticancerosos metabólicos y sus objetivos a través de las agrupaciones
En el siguiente paso, que han identificado la diana farmacológica de los medicamentos contra el cáncer metabólicos (extraído de el banco de drogas) a través de las agrupaciones en la red de tipos de células de cáncer de enzima-céntrica. Los resultados muestran objetivos de medicamentos se reúnen en un grupo específico de una red de la célula cancerosa (Figura 5, el número de grupo 14) enzima-céntrica. Están disponibles todos los datos de agrupamiento en el File_S11.
dianas farmacológicas (nodos verdes) están en el grupo número 14.
Discusión
Las redes son considerados como una de las principales representación de muchos sistemas complejos no lineales en el mundo real. La teoría de redes complejas utiliza métodos previamente desarrollados en la teoría de grafos, la estadística, la física y la simulación por ordenador con el fin de estudiar las características topológicas y las relaciones entre estructura y función en la formación de diferentes redes del mundo real, tales como social, la información y las redes biológicas . Estructural de control de red es un nuevo campo de guiar el comportamiento de un sistema hacia un estado deseado a través de una adecuada gestión de algunas variables de entrada. La dificultad en la teoría de control es debido al hecho de que dos factores independientes (con su propia capa de desconocido) contribuyen a la capacidad de control [48]: (1) la arquitectura del sistema, representado por la red en la que los componentes interactúan entre sí; y (2) las reglas dinámicas que capturan las interacciones dependientes del tiempo entre los componentes. Por lo tanto, capacidad de control ha sido posible solo en sistemas en los que ambas cuestiones están bien asignadas, para el control de la tasa de instancia para las redes de comunicación, pequeños circuitos biológicos, y el control de las redes sincronizadas [45], [66], [67]. A partir de los avances hacia la comprensión de las redes complejas acumuladas en la última década, sabemos que la topología de la red afecta fundamentalmente a los procesos dinámicos en él, de propagación de la epidemia a los fenómenos de sincronización. Por lo tanto, es justo esperar que la topología de la red sin duda afectará a la controlabilidad también. Este enfoque nos ayuda a evitar cualquier enredo debido a los efectos no lineales [49]. Además, este tipo de controlabilidad (controlabilidad estructural) permite la consideración de las redes de tamaño arbitrario (con miles de millones de nodos). En controlabilidad red estructural, ambos marcos dinámica nodales y los bordes se han implicado para cubrir gráficos unipartito [48], [50], [54]. En el enfoque de la dinámica nodales, el trabajo de Liu asume que sólo los valores de nodo del controlador pueden ser controlados directamente a través de señales externas, mientras que el estudio (método MDS) de Nacher se compromete a que cada nodo conductor es lo suficientemente inteligente como para controlar los enlaces individuales por separado [48], [50]. Aunque estas dos obras se han proporcionado diferentes resultados, especialmente en la selección de nodos altamente conectados por nodos de controladores, los autores mencionan que sus resultados no se contradicen, ya que utilizan diferentes estrategias. Por lo tanto creen que el enfoque MDS complementa los resultados de Liu [50].
En este estudio, hemos explorado la relación entre capacidad de control estructural de la red, parámetros topológicos, y la medicina de red (objetivos de medicamentos metabólicos). Hemos aplicado un análisis topológico a escala del genoma modelos metabólicos de los 15 tipos de células cancerosas normales y correspondientes. En primer lugar, hemos construido redes metabolite- y enzimas centrada sobre la base de los archivos de SBML metabólicas. Hemos realizado análisis topológico primaria para comprobar si existen diferencias estructurales en el metabolito centrada y la enzima centrada en las redes metabólicas normales y cancerosas. Los resultados muestran todas las redes construidas satisfacen las propiedades libres de escala y de mundo pequeño. Pero no hay ninguna diferencia significativa entre los tejidos normales y cancerosas. A continuación, se ha utilizado el concepto de MDS en las redes metabólicas ya que el control del metabolismo del cáncer a través de señales internas parece biológicamente más razonable. redes metabólicas son la elección adecuada, ya que nos permiten considerar ambos metabolitos centrada (nodos de red original) y enzimas (centrada en los bordes de red original) redes por separado. Sobre la base de un supuesto (los objetivos de los fármacos contra el cáncer aprobados metabólicos son nodos del conductor y, por tanto, controlar las redes metabólicas de cáncer), queríamos explorar si es posible explorar los parámetros topológicos que podría especificar los nodos de controlador en las redes metabólicas. Por lo tanto, hemos realizado dos estudios basados en el concepto de controlabilidad MDS en las redes metabólicas enzimáticas centrado en: 1) para comprobar si los nodos del controlador tienden a ser parte de los índices de centralidad como nodos altamente conectados (hubs). 2) explorar los parámetros topológicos que podría especificar los nodos de controlador en las redes metabólicas.
En la realización de análisis de centralidad, la distribución de los objetivos de drogas entre los top 100 de doce parámetros de centralidad no fue significativa. Esto significa que los objetivos de drogas a evitar ser enzimas altamente conectado. Por lo tanto, diferentes centralidades utilizados en este estudio no podían considerar como un nodo de controlador para el control de sistemas. Motivos, como otro local de propiedad de las redes, también se han examinado y no hubo diferencias en las redes de metabolitos centrada de cáncer y tipos de células normales, pero no hubo discrepancias significativas en las redes de la enzima centrada de las células de cáncer y sus correspondientes tipos de células normales . El número de grupos entre las redes celulares normales correspondientes cáncer y no muestran diferencias significativas, pero la caracterización de dianas de medicamentos en grupos de enzimas centrada muestra que la mayor parte de los objetivos de medicamentos pertenecen en un grupo específico de una red de enzima-céntrica. Por lo tanto nuestros resultados indican que además de los parámetros de red primaria, las métricas de red más complejas, tales como los motivos y los grupos pueden ser también los parámetros apropiados para el control de los sistemas metabólicos. Además, para las redes metabólicas, redes de enzimas centrada podrían ser más fiable en el contexto de la capacidad de control, aunque se ha prestado poca atención a este tipo de redes en los sistemas de controlabilidad. Los resultados de la capacidad de control de la red metabólica podrían crear conocimientos sobre el descubrimiento de nuevos fármacos targets.The resultados también sugieren considerar DCS [55], [56] en lugar del control ganglionar podría conducir a una nueva estrategia para el tratamiento del cáncer en el campo de la medicina de red.
Información de Apoyo
archivo S1. Comparar
metabolitos y reacciones entre los modelos normales y cancerosas (incluyendo todas las redes)
doi:. 10.1371 /journal.pone.0079397.s001 gratis (RAR)
S2 Archivo.
Las listas de los metabolitos y reacciones de los modelos de los cánceres
doi:. 10.1371 /journal.pone.0079397.s002 gratis (XLSX)
archivo S3.
Las listas de los metabolitos y reacciones de los modelos normales
doi:. 10.1371 /journal.pone.0079397.s003 gratis (XLSX)
archivo S4.
redes construidos (incluyendo todas las redes normales y cancerosas) guía doi: 10.1371. /journal.pone.0079397.s004 gratis (RAR)
Archivo S5. Resumen
definición de los diferentes parámetros
doi:. 10.1371 /journal.pone.0079397.s005 gratis (DOC)
archivo S6.
fármacos anticancerosos metabólicos y sus objetivos
doi: 10.1371. /journal.pone.0079397.s006 gratis (XLSX)
S7 archivo.
funciones metabólicas de los objetivos de medicamentos
doi: 10.1371. /journal.pone.0079397.s007 gratis (XLSX)
archivo S8.
parámetros primarios topológicos para todas las redes construidas (incluyendo metabolite- y la enzima centrada dirigida y redes no dirigidas) guía doi: 10.1371. /journal.pone.0079397.s008 gratis (RAR)
S9 archivo.
datos de centralidad (incluyendo todas las redes de cáncer de enzimas centrada) guía doi:. 10.1371 /journal.pone.0079397.s009 gratis (RAR)
archivo S10. datos
motivo (incluyendo metabolite- y las redes normales y cancerosas enzima-céntrica)
doi: 10.1371. /journal.pone.0079397.s010 gratis (RAR)
archivo S11. La agrupación de los datos
(incluyendo todas las redes de cáncer de enzimas centrada) guía doi:. 10.1371 /journal.pone.0079397.s011 gratis (RAR)
archivo S12.
parcelas de ley de potencia para cada red establecida con resultados apropiados (incluyendo metabolite- y la enzima centrada dirigida y redes no dirigidas)
doi: 10.1371. /journal.pone.0079397.s012 gratis (RAR)
File S13. los procedimientos de construcción de red
doi: 10.1371. /journal.pone.0079397.s013 gratis (DOCX)