Extracto
Objetivo
Los factores de riesgo de recurrencia del cáncer de vejiga después de la resección transuretral de tumor de vejiga (TURBT) fueron poco conocidos, sobre todo en la población china. Este estudio evaluó los posibles factores de riesgo de recurrencia basado en una población china.
Materiales y Métodos
Un total de 698 pacientes que recibieron procedimiento TURBT en nuestro instituto de 2000 a 2012 fueron reclutados en este estudiar. Se recogió información clínica. Los pacientes fueron seguidos de acuerdo con el programa recomendado por el guía chino.
Resultados
Un total de 583 hombres (83,5%) y 115 mujeres (16,5%) fueron incluidos en nuestro estudio. La duración mediana de seguimiento fue de 51,5 meses. Género, jefe de quejarse, el tamaño del tumor, el número de lesiones, el grado histológico y agentes quimioterapéuticos se encuentra asociado significativamente con la recidiva a corto plazo de los pacientes (menos de 1 año) (todos p & lt; 0,05). En el análisis multivariado, el tamaño del tumor, el número de lesiones, el grado histológico y agentes quimioterapéuticos se relacionaron significativamente con la recidiva a corto plazo de los pacientes (menos de 1 año) (todos p & lt; 0,05). Un modelo multivariable basado en el tamaño del tumor, el número de lesiones, el grado histológico y agentes quimioterapéuticos tenido una AUC de 0,697, lo que mejoró significativamente la utilidad de predicción para el cáncer de vejiga recurrencia a corto plazo (menos de 1 año) que cualquier factor individual En el multivariante de Cox de regresión, el tamaño del tumor mayor de 3 cm, lesiones multifocales, empeorar el grado histológico y el carcinoma urotelial no estaba relacionado con tiempo hasta la recurrencia (TR).
Conclusión
Los pacientes con mayor tamaño del tumor, multifocal número de lesiones, mayor grado del tumor y que recibieron agentes quimioterapéuticos distintos de epirubicina y pirarubicina podría tener un mayor riesgo de recurrencia de menos de 1 año. El tamaño del tumor, el número de lesiones, la patología y el grado histológico podrían estar asociados con TR. A medida que el bacilo de Calmette-Guerin (BCG) no está actualmente aprobado para el cáncer de vejiga en China, epirubicina y pirarrubicina podrían ser considerados antes de otros medicamentos de quimioterapia en la prestación de la instilación postoperatoria de la quimioterapia
Visto:. Liu S, Hou J, Zhang H, Wu Y, Hu M, Zhang L, et al. (2015) La evaluación de los factores de riesgo para no músculo invasivo del cáncer de vejiga (CVNMI) La recidiva después de la resección transuretral (RTU) en la población china. PLoS ONE 10 (4): e0123617. doi: 10.1371 /journal.pone.0123617
Editor Académico: Zhengdong Zhang, Universidad de Medicina de Nanjing, CHINA
Recibido: 9 Agosto, 2014; Aceptado: February 23, 2015; Publicado: 7 Abril 2015
Derechos de Autor © 2015 Liu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. el estudio fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Grand Nº 81272853, 81402339). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
cáncer de vejiga urinaria sigue siendo uno de los tipos de cáncer más comúnmente diagnosticado en el mundo. Se estima que 74.690 nuevos casos y 56,390 muertes por cáncer de vejiga se produjo en 2014 en EE.UU. [1]. En China, la tasa de incidencia de cáncer de vejiga fue el 8
ª más alta entre todos los tipos de cáncer en 2007 [2] Aproximadamente el 75% de los cánceres de vejiga recién diagnosticados fueron invasivo no muscular, incluyendo tumor confinado a la mucosa (Ta), submucosa (T1), y carcinoma in situ (CIS) [3]. La resección transuretral (RTU), seguida de la instilación intravesical es el tratamiento estándar para el tumor no músculo invasivo de vejiga (CVNMI).
A pesar de los esfuerzos de tratamiento, CVNMI se considera como una enfermedad "molesto" con relativamente alta posibilidad de que se repita . Se informó que la tasa de recurrencia para CVNMI en 1 año que van desde 15% a 70% [4], de los cuales se encontraron 7% a 40% para progresar dentro de los 5 años [5]. Por lo tanto, un seguimiento regular después de la cirugía debería ser tan importante como la resección del tumor primario. Las directrices sugieren un programa de seguimiento de la realización de cistoscopia cada 3 meses durante los dos primeros años, y después cada 6 meses [6]. Teniendo en cuenta que una proporción de los pacientes CVNMI realidad no vuelva a ocurrir en el primer año después de la operación [4], como la frecuencia de realización de cistoscopia podría ser una carga para los pacientes, así como el sistema de seguro de salud en todo el mundo. Por lo tanto, los investigadores estaban tratando de evaluar cada factor de riesgo potencial para predecir la recurrencia de CVNMI. Por ejemplo, la exposición externa como el tabaquismo, índice de masa corporal [7]; Las características del tumor como el tamaño del tumor, la profundidad de la invasión, el grado del tumor, la presencia de carcinoma in situ [8,9,10]; El tratamiento adyuvante como una única instilación postoperatoria inmediata de la quimioterapia y la presencia de coadyuvante de instilación [8,11], son los factores de riesgo que dan cuenta de la recurrencia de CVNMI. Varios estudios han validado la práctica de diferentes modelos de puntuación en base a estos factores de riesgo [12,13,14]. El modelo más popular es el modelo EORTC publicada por la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC) Grupo Genito-Urinario en 2006 [15] y el modelo CUETO publicada por el Club Urolo'gico Espan'ol de Tratamiento Oncolo'gico (CUETO ) en 2009 [16].
sin embargo, se informó de sólo unos pocos datos de la evaluación de la EORTC y CUETO en población china [13] y el rendimiento de las herramientas de predicción no fue tan bueno como se lleva a cabo en población caucásica. Además, el bacilo de Calmette-Guerin (BCG), que se utiliza comúnmente como medicamento de terapia intravesical adyuvante después de la RTU en los países occidentales no ha sido aprobado para el cáncer de vejiga en China Food and Drug Administration (CFDA). Por lo tanto, la predicción de herramientas basadas en población caucásica podría no ser adecuado para la población china. En este estudio, nuestro objetivo fue evaluar los posibles factores de riesgo de recurrencia después de la RTU CVNMI de la población china.
Materiales y Métodos
Población de estudio
Los registros médicos de todo el los pacientes (n = 990) que fueron diagnosticados como cáncer de vejiga de enero 2000 a diciembre de 2012 Huashan hospital de la Universidad de Fudan, Shanghai, china, fueron revisados. Huashan Hospital, un hospital de tercer nivel en Shanghai, China. Los pacientes de todo el país buscan su servicio debido a su alta calidad de la atención médica. Los criterios de inclusión fueron: 1) TUR se realizó como tratamiento inicial; 2) El tumor fue diagnosticado como CVNMI; 3) El paciente que recibió quimioterapia intravesical adyuvante después de la RTU. Los medicamentos de quimioterapia incluyen el antibiótico de antraciclina como epirubicina (EPI) o pirarrubicina (THP), mitoxantrona (MTZ), mitomicina C (MMC) y hydroxycamptothecine. Ninguno de los pacientes tenía inmunoterapia adyuvante debido a lo inaccesible de la BCG en China. Los criterios de exclusión fueron: 1) pacientes con la información que falta patológica; 2) Los pacientes no recibieron tratamiento adicional debido a complicaciones graves. Para cada paciente, se recogieron los siguientes factores clínicos: edad, sexo, número de tumores, tamaño del tumor, la clasificación patológica, el grado del tumor, la instilación postoperatoria inmediata de quimioterapia y agentes quimioterapéuticos. El grado del tumor fue re-evaluado según la clasificación de la OMS 1973 [17] por un solo grupo de médicos de patología en el Departamento de Patología en nuestro instituto.
Los pacientes no debían ser objeto de seguimiento por cistoscopia rígida cada 3 meses durante 2 años, los cada 6 meses hasta los 5 años y posteriormente cada año de acuerdo con la directriz chino exactamente lo mismo que Estados Unidos y directrices europeas [6]. Todos los pacientes en el estudio, al menos, completaron el primer régimen de seguimiento de dos años. La recurrencia se definió como una confirmación histológica del tumor recién emergente después de la resección completa de CVNMI. recurrencia a corto plazo se definió como la recurrencia ocurrió en el primer año de seguimiento. El estudio fue aprobado por el comité de revisión institucional del Hospital Huashan, Fudan Unviersity, Shanghai, China. escrito el consentimiento informado se obtuvo de cada paciente. Todos los datos se anónimos antes de ser utilizados en este estudio.
El análisis estadístico
Un estudio descriptivo de todas las variables se llevó a cabo. Todos los pacientes fueron clasificados en dos grupos: 1) la recurrencia a corto plazo (que pasó recurrencia dentro de 1 año después de TURBT) 2) recurrencia no a corto plazo (sin recurrencia y el tiempo hasta la recurrencia de más de 1 año después de TURBT durante el seguimiento). Para el análisis estadístico, se utilizó la prueba de Chi-cuadrado para comparar variables categóricas entre corto plazo y el grupo de recurrencia no a corto plazo, la prueba t pareada para las variables continuas paramétricas. La regresión logística univariante se utilizó para evaluar las diferencias entre los grupos. Las variables seleccionadas que mostraron diferencias significativas se incluyeron en un análisis de regresión logística multivariante para identificar mejor los parámetros predictivos de recidiva a corto plazo. La predicción de probabilidad de recurrencia a corto plazo del modelo de logística multivariante se utilizó como un marcador sustituto para construir la curva de características operativas del receptor (ROC). Área bajo la curva (AUC) de ROC se utilizó para evaluar el rendimiento predictivo de recurrencia a corto plazo. Se realizó Z-prueba para evaluar la diferencia entre los valores de AUC de cada uno de los factores y el modelo. Para determinar el efecto de las diferentes variables en el tiempo hasta la recurrencia (TR, como vairable continua), se realizó un análisis univariante y multivariante mediante regresión de Cox de riesgos proporcionales con la selección por pasos hacia adelante. Las diferencias se consideraron significativas si p & lt; 0,05. Todo el análisis estadístico se realizó utilizando IBM SPSS versión 19.0 (SPSS, empresa IBM, Armonk, Nueva York).
Resultados
Un total de 698 pacientes fueron incluidos en nuestro estudio con 583 varones (83,5 %) y 115 mujeres (16,5%). Las características de los pacientes se muestran en la Tabla 1. La edad media al diagnóstico fue de 63,7 ± 14,0. El seguimiento medio fue de 51,5 duración meses (osciló de 24 a 245 meses). Del total de pacientes, 106 (15,2%) sufrieron recurrencia dentro de 1 año. Mayor (mayor edad al momento del diagnóstico) y las pacientes tenían más probabilidades de que se repita el plazo de 1 año (p = 0,035 y 0,007, respectivamente, Tabla 1). Además, el jefe se queja, el tamaño del tumor, el número de lesiones, las localizaciones, el grado del tumor y los agentes quimioterapéuticos se asociaron significativamente con la recurrencia temprana (todos p & lt; 0,05). 205 de 698 pacientes (29,4%) recibieron quimioterapia intravesical post-operatorio inmediato dentro de las 24 horas después de la RTU. Sin embargo, no se observó una asociación significativa entre la instilación inmediata y la recurrencia temprana (p = 0,354). No se observó diferencia significativa de patrón patológico entre el grupo de recidiva a corto plazo y el grupo de recurrencia no a corto plazo (p = 0,424).
Se realizó un análisis adicional mediante el uso de regresión logística para evaluar cada variable ( Tabla S1). Género (OR = 1,957, p = 0,007), el jefe se queja (OR = 0,359, p = 0,031), el tamaño del tumor (OR = 1,935, p = 0,004), número de lesiones (OR = 1,784, p & lt; 0,001), grado histológico (OR = 2,189, P & lt; 0,001) y agentes quimioterapéuticos (OR = 1,994, p = 0,001) fueron factores significativos asociados con la recurrencia a corto plazo
Los factores significativos anteriores se pusieron en el análisis de regresión logística multivariante para más. evaluar variables clínicas significativas con recurrencia temprana (Tabla 2). Los factores significativos en el análisis univariado fueron ajustados en el modelo multivariado. recurrencia precoz se asoció significativamente con el tamaño del tumor (≥3cm contra otros, OR = 1,751, p = 0,026) y el número de lesiones (lesions≥8 contra otros, OR = 3,035, p = 0,001). 3 grados histológicos de tumores eran más probable que se repita en 1 año (OR = 2,870, p = 0,015). Comparando con otros agentes quimioterapéuticos, los pacientes que utilizan EPI o THP eran menos probable que se repita en 1 año (OR = 1,835, p = 0,021). Un modelo de predicción fue entonces construido en base a los resultados de la regresión logística multivariante para predecir el riesgo de recurrencia de corto plazo, incluyendo los factores de riesgo del tamaño del tumor, el número de lesiones histológicas, grados y agentes quimioterapéuticos.
para evaluar el desempeño de cada factor de riesgo y el modelo para predecir la recurrencia a corto plazo de CVNMI, se realizó un análisis ROC. (Tabla 3, Fig 1). Las AUC de tamaño del tumor, el número de lesiones, el grado histológico y agentes quimioterapéuticos fueron 0,585, 0,615, 0,613 y 0,544, respectivamente. El AUC de modelo de predicción multivariante fue 0.697, que se superó con creces cualquier factor de riesgo individual.
Receptor curva de funcionamiento de la recurrencia a corto plazo incluye variables clínicas como el tamaño (AUC = 0,585), el número de lesiones ( AUC = 0,615), grado (AUC = 0,613), agentes quimioterapéuticos (AUC = 0,544) y el modelo de variables múltiples (AUC = 0,697).
regresión de Cox se realizó para evaluar la asociación entre cada factor de riesgo y TR como una variable continua (no clasificado en grupos a corto plazo y no a corto plazo). En el presente estudio, 203 (29,1%) pacientes experimentaron recurrencia dentro del período de observación. En univariado de regresión de Cox (tabla 4), con síntomas de inicio, tamaño del tumor mayor de 3 cm, lesiones multifocales, empeorar el grado patológico y el uso de EPI o THP como agentes quimioterapéuticos se asociaron significativamente con TR (todos p & lt; 0,05). de regresión multivariante de Cox se realizó ajustando para las siguientes variables: edad, sexo, jefe quejan, el tamaño del tumor, la ubicación, número de lesiones, la clasificación patológica, el grado histológico, la instilación postoperatoria inmediata de quimioterapia y agentes quimioterapéuticos (Tabla 4). El tamaño del tumor mayor de 3 cm (RR (riesgo relativo) = 1,496, p = 0,014), lesiones multifocales (RR = 3,414, P & lt; 0,001), empeorar el grado histológico (RR = 2,473, p = 0,002) y el carcinoma no urotelial ( RR = 11.270, p & lt; 0,001) se encuentra asociado con TR significativamente
Discusión
tumor de vejiga tiene una alta tendencia a recurrir a pesar de la RTU y la quimioterapia intravesical adyuvante.. Por lo tanto, es de importancia clínica para identificar a los pacientes con relativamente mayor potencial recurrente en la etapa temprana de modo que más seguimiento frecuente o cistectomía radical temprana pueden ser recomendados. Por lo tanto, en este estudio, encaminado a averiguar los factores de riesgo que podrían predecir la recurrencia potencial, especialmente recurrencia a corto plazo (menos de 1 año) después TURBT.
En nuestro estudio, el tamaño tumoral, lesiones multifocales y el grado histológico se encontró una relación significativa con la recurrencia y TR corto plazo. Los resultados eran similares a otros estudios [5,18]. tamaño más grande y más lesiones implican una mayor carga tumoral y la eliminación más duro completa del tumor a través de TURBT. Otro factor de riesgo importante de recidiva tumoral son las características biológicas. Multi-focalidad y la recurrencia de carcinoma de células de transición mostraron una inestabilidad genética general en todo el epitelio de transición [19]. No hemos de evaluar los factores de riesgo biológicos, debido a los inconvenientes de la prueba. En el estudio actual, nos gustaría ofrecer una herramienta de predicción utilizado fácilmente.
Otro hallazgo en nuestro estudio fue que los agentes quimioterapéuticos se relacionaron significativamente con la recidiva a corto plazo de los pacientes. A pesar de que la instilación de BCG después de la RTU sigue siendo la mejor opción [6]. la instilación de quimioterapia es la única opción en la actualidad, China. Nuestro estudio reveló que los antibióticos de antraciclina (por ejemplo, PAI y THP) superan otros agentes, (por ejemplo. Mitoxantrona (MTZ), mitomicina C (MMC) y hydroxycamptothecine) en la prevención de la recurrencia a corto plazo. El efecto del PAI se ha demostrado en el estudio anterior [20]. Dados los limitados estudios prospectivos que comparaban dos fármacos quimioterapéuticos diferentes, todavía no hay una conclusión de que el que los agentes quimioterapéuticos podrían conducir a un mejor resultado. Nuestro estudio indica que el PAI o THP se deben considerar en primer lugar para la quimioterapia después de la instilación TURBT en China. A pesar de que la conclusión debe ser validado en estudios prospectivos, que podría proporcionar evidencia para la práctica clínica en China.
Cuando se evaluó TR, algunos de los factores tales como agentes quimioterapéuticos no logró mostrar su influencia, que se asoció significativamente con la corta recurrencia plazo. Como se muestra en la Tabla 4, sólo el tamaño del tumor, el número de lesiones, la patología y el grado del tumor se asociaron significativamente con TR. Esos factores se relacionaron con las características de los tumores. Se podría indicar que a pesar de los esfuerzos exógenos como la instilación intravesicular podrían retrasar el tiempo hasta la primera recurrencia, tumorales características biológicas inherentes desempeñaron los papeles cruciales en el pronóstico a largo plazo.
En el presente estudio, se espera establecer una herramienta de predicción para recurrencia a corto plazo de CVNMI después TURBT. Las herramientas de predicción comunes son nomogramas y calculadoras de riesgo. Desde nomogramas son generalmente difíciles de aplicar en la práctica diaria, se optó por establecer un modelo de predicción de riesgo en base a los diferentes pesos de las variables del resultado de la regresión logística multivariante. En el estudio actual, el tamaño del tumor, lesiones multifocales, el grado histológico y los agentes quimioterapéuticos se encontraron significativas en el análisis multivariante después de ajustar por otras variables. Así que nuestro modelo se construyó sobre la base de las variables anteriores. Este modelo tendría valor añadido para predecir la recurrencia temprana de CVNMI después TURBT con una AUC de 0,697. El mérito del modelo de predicción fue que todo se basaba en factores clínicos, por lo que sería fácil para médico clínico que se utilizará si una calculadora de riesgo podría evaluarse aún más en los estudios de validación
.
Si la quimioterapia intravesical temprana dentro de 24 horas después de TURBT podrían disminuir el riesgo de recurrencia es aún objeto de debate [11,21,22]. No se observó la asociación entre la instilación intravesical temprana de la quimioterapia y la recurrencia en el estudio actual. En cuanto a la limitación de tamaño de la muestra, más estudios prospectivos aleatorizados deben llevarse a cabo para evaluar si una instilación intravesical temprana del medicamento de quimioterapia es el beneficio para el post-TURBT CVNMI en la población china.
Hay que quedaba por varias limitaciones en nuestro estudiar. En primer lugar, el estudio fue retrospectivo de una institución, lo que podría conducir sesgo de selección. Sin embargo, como se mencionó antes, los pacientes en nuestro instituto pueden representar población china, especialmente la población de la parte sureste de China. En segundo lugar, nuestro seguimiento no fue lo suficientemente largo para cumplir con el resultado de la mortalidad. Aunque no estábamos en condiciones de evaluar la asociación entre los factores de riesgo y la supervivencia, el objetivo principal de este estudio fue acceder a los factores de riesgo de recurrencia del cáncer. Los resultados del estudio podrían ser utilizados para individualizar el plan de seguimiento del paciente post-TURBT. Por último, puede haber limitación de nuestro modelo desde que fue construido en base a la población de estudio, el resultado podría ser más de lo esperado. Por lo tanto, el rendimiento de predicción del modelo todavía tiene que ser validado en otra población independiente.
Conclusión
En conclusión, los pacientes con mayor tamaño del tumor, el número de lesiones multifocal, tumor de grado superior podrían ser considera que tiene mayor riesgo de recurrencia dentro de 1 año en la población china. Estos factores de riesgo deben ser evaluados exhaustivamente la hora de predecir la probabilidad de recurrencia a corto plazo de NMIMC. Otros estudios basados en poblaciones más grandes se pueden realizar para ayudar a individualizar el plan de seguimiento para cada paciente en función de estos factores de riesgo. Además, debido a la inaccesibilidad de BCG en China, antibióticos de antraciclina (PAI y THP) deben ser considerados para antes de la quimioterapia intravesical.
Apoyo a la Información sobre Table S1. El análisis univariado de regresión logística para evaluar los factores de riesgo para la recurrencia a corto plazo.
Género (OR = 1,957, p = 0,007), jefe de quejarse (OR = 0,359, p = 0,031), el tamaño del tumor (OR = 1,935, p = 0,004), número de lesiones (OR = 1,784, p & lt; 0,001), grado histológico (OR = 2,189, p & lt; 0,001) y agentes quimioterapéuticos (OR = 1,994, p = 0,001) fueron factores significativos asociados con la recurrencia a corto plazo
doi:. 10.1371 /journal.pone.0123617.s001 gratis (DOC)
Reconocimientos
Agradecemos a todos los participantes en el estudio, los urólogos y los coordinadores del estudio para participar en el estudio