Extracto
Aplicaciones
redox del tumor es un factor importante para la progresión del cáncer, resistencia a los tratamientos, y un mal pronóstico. El objetivo del presente estudio fue definir redox del tumor (sobre-reducción) utilizando
62Cu-diacetil-bis (
N
4-methylthiosemicarbazone) (
62Cu-MTSA) y PET comparar su potencial pronóstico en el cáncer de cabeza y cuello (CCC) con el de 2-desoxi-2 -. [
18F] fluoro-D-glucosa (
18F-FDG)
Métodos
Treinta pacientes con CCC (fase II-IV) fueron sometidos a tratamiento previo
62Cu-MTSA
18F-FDG PET. Se midieron los valores de captación estandarizados máximos (SUV
MTSA SUV
FDG) y relaciones de concentración-actividad tumoral-a (TMR muscular
MTSA TMR
FDG). A continuación se determinó reductiva-tumor-volumen (RTV) en cuatro umbrales (40%, 50%, 60% y 70% SUV
ATSM), y de la lesión de reducción total (TLR) se calculó como el producto de la significa SUV y RTV para
62Cu-MTSA. En
18 F-FDG, se obtuvieron-tumor-volumen metabólico (MTV) y de la lesión-glucólisis total (TLG) en un umbral de 40%. Se realizó un análisis ROC para determinar los umbrales% de RTV y TLR que muestran el mejor rendimiento predictivo, y estos a continuación, se utilizaron para determinar los puntos de corte óptimos para estratificar a los pacientes para cada parámetro. -Supervivencia libre de progresión (SLP) y por causas específicas-supervivencia (CSS) se evaluaron mediante el método de Kaplan-Meier.
Resultados
Las medias ± desviaciones estándar de la SSP y períodos eran CSS 16,4 ± 13,4 y 19,2 ± 12,4 meses, respectivamente. Un análisis ROC determinó que el umbral SUV
MTSA 70% de RTV y TLR fue el mejor para predecir la progresión de la enfermedad y muerte por cáncer. Los límites óptimos para cada índice fueron SUV
MTSA = 3,6, SUV
FDG = 7,9, TMR
MTSA = 3,2, TMR
FDG = 5,6, RTV = 2,9, MTV = 8,1, TLR = 14.0, y TLG = 36,5. Cuando los valores de corte del TMR
MTSA TLR se establecieron como se ha descrito anteriormente en
62Cu MTSA-PET, los pacientes con mayor TMR
MTSA (p = 0,03) y una mayor TLR (p = 0,02) mostraron significativamente peor SSA, mientras que los pacientes con mayor TLR tenían significativamente peor CSS (p = 0,02). Sólo en MTV
18 F-FDG PET predijo diferencias en el PSF y CSS (p = 0,03 yp = 0,03, respectivamente).
Conclusión
parámetros del tumor redox medidos por
62Cu -ATSM PET puede ser determinantes de la evolución de los pacientes con CCC y ayudar a definir los tratamientos óptimos específicos para cada paciente
Visto:. Tsujikawa T, Asahi S, M Oh, Sato y, Narita N, Makino A, et al. (2016) La evaluación del tumor Redox la Situación en el cáncer de cabeza y cuello por
62Cu MTSA-PET. PLoS ONE 11 (5): e0155635. doi: 10.1371 /journal.pone.0155635
Editor: G. Juri Gelovani, Wayne State University, Estados Unidos |
Recibido: 28 de mayo de 2015; Aceptado: 2 de mayo de 2016; Publicado: 17 de mayo de 2016
Derechos de Autor © 2016 Tsujikawa et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. Todo relevante los datos están dentro del papel
Financiación:. Este estudio fue financiado en parte por la subvenciones-en-ayudas a la investigación científica de la Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia (21390342, 24249065, 16K10345) y el Japón Molecular avanzada Programa de formación de imágenes (J-AMP). HO y TTsujikawa recibieron los fondos. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
El microambiente tumoral se caracteriza por hipoxia (una presión parcial del oxígeno baja: mínima de pedido
2) y un estado redox altamente reductora [1-3]. Las células cancerosas son capaces de sobrevivir en condiciones de hipoxia mediante la inducción de la expresión de enzimas metabólicas necesarias para el metabolismo anaeróbico como la glucólisis. También pueden inducir la formación de vasos sanguíneos por un proceso llamado angiogénesis con el fin de cumplir su oxígeno y requerimientos nutricionales. Sin embargo, los nuevos vasos sanguíneos son a menudo mal formados, lo que conduce a un entorno inestable cáncer que oscila entre baja y moderada a alta de oxígeno. Este fenómeno se denomina hipoxia ciclismo ciclismo. Un estado sobre-reductiva es el estado en el que las células cancerosas y tejidos contienen niveles excesivos de electrones con respecto a O
2, que es causada por las cadenas respiratorias deteriorados o hipoxia, y el estrés oxidativo es inducida por un exceso de especies reactivas de oxígeno (ROS) producido a partir de O
2 y redundantes electrones debido a una disfunción mitocondrial. Evidencia que sugiere la importancia del estado redox de la progresión del cáncer, resistencia a los tratamientos, y un mal pronóstico está aumentando [4-10] (Figura 1).
El estrés oxidativo es un estado de desequilibrio redox causado por el aumento de la producción de especies de oxígeno reactivas (ROS), que se generan en su mayoría por la fuga de los niveles excesivos de electrones con respecto a O
2 en deteriorados cadenas respiratorias mitocondriales. proteínas de daño de ROS y el ADN /ARN y también actúan como moléculas de señalización para conducir el cáncer de células motilidad /invasión y la progresión del tumor. ROS (anión superóxido: O
2, radical hidrógeno:. HO, peróxido de hidrógeno: H
2O
2) guía empresas
Con el fin de medir el estado redox del tumor
in vivo
, imágenes de resonancia magnética (MRI) con agentes de contraste sensibles a redox se ha realizado en modelos animales [11, 12]. De cobre (II) diacetil-bis (
N
4-methylthiosemicarbazone) (MTSA-) es uno de los dos principales ligandos de hipoxia en busca de la tomografía por emisión de positrones (PET), con la otra se fluorado 2'-nitroimidazoles representados por
18 F-fluoromisonidazol (
18 F-FMISO) [13, 14]. Anteriores estudios informaron que existía una buena correlación entre el bajo pedido
2 medido directamente por electrodos de oxígeno polarográficas y alta acumulación de trazador
in vivo
[15, 16]. Sin embargo, las discrepancias se han identificado entre las distribuciones de Cu-MTSA FMISO en diferentes tipos de tejidos del tumor [17, 18]. Aunque el (II) mecanismo de retención -ATSM Cu aún no se entiende completamente [19-22], Cu (II) -ATSM PET puede ser reevaluado como tumor a lo largo de reducción de imagen que es distintivo de PET con nitroimidazoles fluorados (FR-NO
2) (Fig 2). Cu -ATSM (II) es una molécula lipofílica neutral que penetra fácilmente las membranas celulares. En las células cancerosas más reducido debido a la disfunción mitocondrial y la hipoxia, Cu -ATSM (II) puede ser convertido en [Cu (I) -ATSM]
- con los electrones (e
-) suministrada desde las mitocondrias anormalmente reducidos en un número de formas, incluyendo NADH y NADPH, y se retiene en las células debido a su carga negativa. Cu (I) se disocia posteriormente por especies químicas reactivas (RS) generados en el estado reducido y es atrapado irreversiblemente como Cu (I) -rs en las células. FR-NO
2 pasa a través de las membranas celulares por difusión lenta y puede ser convertido a una forma reducida, FR-NO
2
-, por la xantina oxidorreductasa [19]. Bajo condiciones de hipoxia (bajo pedido
2), FR-NO
2
- puede reducirse aún más por reductasas intracelulares de una manera dependiente de la concentración de oxígeno baja a R-NH
2, que se une de forma covalente a macromoléculas en las células cancerosas. La acumulación de FR-NO
2 está sujeta a una baja concentración de oxígeno, mientras que la absorción de Cu-ATSM se supone para reflejar el redox desequilibrada (sobre-reductiva) de estado en las células cancerosas. En esta revisión se definió un nuevo concepto de "imagen redox tumor con MTSA-PET ', lo que significa MTSA-puede ser utilizado distintivamente por el documento FR-NO
2 con el fin de determinar el redox desequilibrada (demasiado reductora) Estado en el cáncer las células, lo cual es importante para las estrategias y pronósticos tratamiento adecuado.
durante el transcurso de la retención del marcador en las células del cáncer, factores clave se muestran en rojo, tanto para Cu (II) y -ATSM nitroimidazol fluorado (FR-NO
2). Cu -ATSM (II) es una molécula lipofílica neutral que penetra fácilmente las membranas celulares. En las células cancerosas más reducido debido a la disfunción mitocondrial y la hipoxia, Cu -ATSM (II) puede ser convertido en [Cu (I) -ATSM]
- con los electrones (e
-) suministrada desde las mitocondrias anormalmente reducidos en un número de formas, incluyendo NADH y NADPH, y se retiene en las células debido a su carga negativa. Cu (I) se disocia posteriormente por especies químicas reactivas (RS) generados en el estado reducido y es atrapado irreversiblemente como Cu (I) -rs en las células. FR-NO
2 pase a través de las membranas celulares por difusión lenta y puede ser convertido a una forma reducida, FR-NO
2
-, por xantina oxidorreductasa. Bajo condiciones de hipoxia (bajo pedido
2), FR-NO
2
- puede reducirse aún más por reductasas intracelulares de una manera dependiente de la concentración de oxígeno baja a R-NH
2, que se une de forma covalente a macromoléculas en las células cancerosas
la glucólisis es generalmente acelerado en las células cancerosas, incluso en presencia de oxígeno (el efecto Warburg), que permite a 2-desoxi-2 -. [
18F] fluoro D-glucosa (
18F-FDG) PET para determinar la etapa del cáncer, monitorear la respuesta al tratamiento y predecir el pronóstico a largo plazo. El valor predictivo de
18 F-FDG PET para el pronóstico de los pacientes con cáncer de cabeza y cuello (CCC) Recientemente se ha informado, en particular el uso de los parámetros metabólicos basados en el volumen, tales como el metabolismo tumoral-volumen (MTV) y total de la lesión -glycolysis (TLG) [23-25]. Recientemente hemos informado de que los parámetros basados en la intensidad de
62Cu MTSA-PET (valor de captación estándar: SUV y tumoral-a-muscular relación de actividad: TMR) puede ser marcadores mejor pronóstico que los de
18 F-FDG PET en HNC [26]. En un
62Cu-MTSA base intensidad de PET, los pacientes con CCC con la mayor acumulación de tumor
62Cu-MTSA tenían significativamente peor pronóstico que aquellos con tumores de bajo de captación. Por el contrario, no se observó ninguna diferencia significativa en el pronóstico entre los grupos de pacientes con CCC que muestran las captaciones superiores e inferiores
18 F-FDG
.
El objetivo del presente estudio fue investigar el rendimiento predictivo de
62Cu- MTSA
parámetros derivados de la PET 18F-FDG de intensidad de la imagen de la lesión y el volumen en HNC. A lo mejor de nuestro conocimiento, ningún estudio ha definido
62Cu MTSA-PET como el exceso de reducción de imágenes de tumores o evaluado el valor de los parámetros de PET volumétricos con
62Cu-MTSA que refleja una carga tumoral reductora para las predicciones de pronóstico.
Materiales y Métodos
los pacientes
Treinta pacientes no tratados (24 hombres, 6 mujeres; 68,3 ± 12,4 años de edad) con estadio comprobado por biopsia II a IV en el HNC Clínica Universidad de Fukui entre abril de 2007 y octubre de 2012, fueron inscritos en este estudio prospectivo (Tabla 1). Los sitios tumorales primarias fueron la cavidad oral (
n
= 9), los senos paranasales (
n
= 5), orofaringe (
n
= 5), hipofaringe (
n
= 2), laringe (
n
= 3), las glándulas salivales (
n
= 5), y otra (
n
= 1) . Histologías fueron 24 carcinomas de células escamosas y 6 adenocarcinomas. Todos los pacientes fueron sometidos a TC y resonancia magnética para obtener información local, así como de todo el cuerpo exploraciones
18 F-FDG PET /CT para la puesta en escena. Cada paciente fue sometido a
62Cu MTSA-PET dentro de una semana del
18 F-FDG PET /TAC. Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Universidad de Fukui, Facultad de Ciencias Médicas. escrito el consentimiento informado se obtuvo de todos los participantes individuales incluidos en el estudio. En este estudio prospectivo, hemos aumentado el número de pacientes de que en nuestro estudio previo con HNC y períodos de seguimiento también ampliadas [26].
Preparación de
62Cu-MTSA
62Cu glicina (no portador añadió
62Cu) solución se obtiene a partir de un
62Zn /
sistema generador de 62Cu cada hora [27, 28].
62Cu-MTSA se preparó con una mezcla simple de
solución 62Cu (5 ml) y 0,2 ml de solución de MTSA (0,5 mM en dimetilsulfóxido) en un vial esterilizado [15]. La pureza radioquímica de
62Cu-MTSA fue confirmada por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) utilizando auténtico sin etiqueta MTSA-antes de la primera inyección se administra a los pacientes.
Procedimiento PET
procedimientos de PET se describen en detalle en nuestro estudio anterior [26]. En pocas palabras, se utilizó un escáner PET de cuerpo entero (Advance, General Electric Medical Systems, Milwaukee, WI) para los estudios
62Cu MTSA-PET y una adquisición de imágenes PET dinámica de 20 minutos, incluyendo los sitios del tumor primario conocido, se realizó después de una inyección intravenosa de 600 a 800 MBq (aproximadamente 16 a 22 mCi) de
62Cu-ATSM más de 30 segundos. Los marcos dinámicos fueron 10 segundos × 12 cuadros, 60 segundos x 8 cuadros, y luego 5 minutos × 2 cuadros. imágenes
18F-FDG PET fueron adquiridos en el modo estático con un todo-cuerpo del escáner PET /CT (Descubrimiento LS, General Electric Medical Systems, Milwaukee, WI) aproximadamente 50 minutos después de la administración de 185 MBq (5 mCi) de
18 F-FDG. Todos los pacientes en ayunas durante al menos 4 horas antes del estudio
18 F-FDG PET.
imágenes PET de
62Cu-MTSA
18 F-FDG fueron reconstruidos utilizando el método de reconstrucción iterativa con 14 subconjuntos y 2 iteraciones con una resolución espacial de 6 mm de anchura a media altura. Las imágenes reconstruidas se convierten en imágenes semicuantitativos parametrizados en unidades de SUV.
Análisis de Imagen
Las curvas tiempo-actividad de
62Cu MTSA-PET obtenidas a partir de datos dinámicos mostró que todos los tumores tenían retención radiotrazador estable por 8-10 minutos después de la inyección y en la fase más tarde después de la inyección del trazador [26-28]. Por lo tanto, una imagen promedio de la última trama de 10 minutos, que se consideró el tiempo de análisis adecuado para la fase de retención del trazador de curvas tiempo-actividad (TAC), se utilizó para evaluar el estado redox del tumor.
62Cu-MTSA
imágenes 18F-FDG PET fueron co-registrados sobre la base de sus respectivas imágenes de TC de PET /CT utilizando el software automático del registro (AW VS4, GE Medical Systems, Milwaukee, WI). Volúmenes de interés (VOI) se dibujan en el tumor primario y los músculos esternocleidomastoideo bilaterales. En cuanto a los parámetros basados en la intensidad, la captación tumoral general de
62Cu-MTSA se evaluó semicuantitativamente en las imágenes de fase tardía mediante la determinación del máximo SUV (SUV
MTSA) y la relación de concentración de actividad tumoral-a-muscular (TMR
ATSM) usando tumor SUV
MTSA musculares SUVs. El SUV máximo (SUV
FDG) y la relación de concentración de actividad tumoral-a-muscular (TMR
FDG) se determinaron de la misma manera para
18 F-FDG PET.
contornos tumorales fueron delineado para incluir voxels presentar SUV valores superiores a 40%, 50%, 60% y 70% SUV
MTSA para
62Cu MTSA-PET con el fin de determinar los umbrales óptimos% para análisis adicionales y el 40% SUV
FDG para
18 F-FDG PET. El umbral del 40% SUV
FDG para
18 F-FDG PET se basa en un estudio anterior [29]. Los volúmenes tumorales se definen como reductora de tumor-volumen (RTV) para
62Cu-MTSA MTV por
18 F-FDG. Total de la lesión-reducción (TLR) se calculó como el producto de SUV media y RTV para
62Cu-MTSA, y TLG se calculó como el producto de la media SUV y MTV por
18 F-FDG.
análisis
estadística
En un intento por determinar si la captación tumoral y el volumen de
62Cu MTSA-o, se llevó a cabo
18 F-FDG son predictivos de los resultados del tratamiento de un análisis de correlación entre los resultados de PET y las de seguimiento clínico. El médico que evaluó a los pacientes para la progresión de la enfermedad y la supervivencia fue cegado a los resultados de la
62Cu-MTSA estudios
18 F-FDG PET.
Un análisis (ROC) Receptor-operativo-característica se realizado con el fin de determinar los umbrales% para los parámetros redox basados en el volumen (RTV y TLR) que muestran el mejor rendimiento predictivo basado en el área bajo la curva (AUCs) y los valores de corte óptimos para cada índice de PET con el fin de identificar a los pacientes con o sin eventos (progresión de la enfermedad y mortalidad en general) en el momento de la última visita de seguimiento después del tratamiento. La significación de las diferencias entre las AUC fue probada usando la comparación del par de DeLong et al. [30]. Un análisis ROC y comparación de las AUC se realizaron utilizando MedCalc
R (versión 13.3.0.0; MedCalc Software BVBA). El método de Kaplan-Meier se utilizó para evaluar las relaciones entre cada parámetro de PET y la supervivencia libre de progresión (SLP) y de determinar las tasas de supervivencia (CSS). La equivalencia de las curvas de supervivencia se ha probado con las estadísticas de Log-rank (Mantel-Cox) utilizando GraphPad Prism
R (versión 6.01; GraphPad Software, Inc.). Una probabilidad de menos de 0,05 fue considerado significativo.
Resultados
Características de los pacientes
Las características de los 30 pacientes se resumen en la Tabla 1. Catorce pacientes recibieron quimiorradioterapia (CRT ) y se sometieron a operaciones quirúrgicas (OE), doce recibieron CRT, una radiación recibida y se sometió a SO, y tres fueron sometidos a SO. Los pacientes fueron seguidos clínicamente durante periodos que oscilan entre 4 y 36 meses (media ± DE = 19,2 ± 12,4 meses). Al final del seguimiento, 16 pacientes estaban vivos durante periodos que oscilan entre 7 y 36 meses (media ± DE = 27,6 ± 10,3 meses): 13 con un buen control (respuesta completa) y 3 con recurrencia. Doce pacientes murieron a causa de la recidiva local o metástasis del cáncer primario y 2 murieron de otras enfermedades. Los períodos medios de la SSP y CSS fueron 16,4 ± 13,4 meses y 19,2 ± 12,4 meses, respectivamente.
Supervivencia Predicción
Entre los umbrales de 40%, 50%, 60% y 70% SUV
ATSM para los índices redox basados en el volumen (RTV y TLR), ROC análisis mostraron que los AUCs de RTV
40%, RTV
50%, RTV
60%, y RTV
70% fueron de 0,56, 0,55, 0,56, y 0,64 para predecir la progresión de la enfermedad y de 0,58, 0,57, 0,58, y 0,68 para la muerte por cáncer, respectivamente. Del mismo modo, los valores de AUC de TLR
40%, TLR
50%, TLR
60%, y TLR
70% fueron de 0,61, 0,62, 0,60, y 0,65 para predecir la progresión de la enfermedad y 0,55, 0,56 , 0,57 y 0,64 para muerte por cáncer, respectivamente. Aunque no se observó ninguna diferencia significativa entre los valores de AUC, seleccionamos un umbral del 70% SUV
MTSA como el parámetro de valor de umbral óptimo para predecir la progresión de la enfermedad y la muerte por cáncer, ya que se obtuvieron los mayores valores de AUC.
En los 30 pacientes, SUV
MTSA (media ± DE) fue de 4,1 ± 1,9 (g /ml), SUV
FDG fue de 10,8 ± 5,2 (g /ml), TMR
MTSA fue de 4,0 ± 1,8, TMR
FDG fue de 9,2 ± 4,7, RTV fue de 4,1 ± 3,8 (ml), MTV fue de 16,8 ± 15,7 (ml), TLR fue del 13,2 ± 11,8 (g), y TLG fue 130,5 ± 181,5 (g).
puntos de corte óptimos determinados por el análisis ROC para cada índice de PET para dividir a los pacientes con o sin eventos fueron los siguientes: SUV
MTSA = 3,6, SUV
FDG = 7,9, TMR
MTSA = 3,2, TMR
FDG = 5,6, RTV = 2,9, MTV = 8,1, TLR = 14,0, y TLG = 36,5. Cuando se establecieron los valores de corte para TMR
MTSA TLR como se ha descrito anteriormente para
62Cu MTSA-PET, los pacientes con mayor TMR
MTSA tenían significativamente peor SSA (
p = 0,03
), mientras que aquellos con mayor TLR tenían significativamente peor SSA y CSS (
p = 0,02
y
p = 0,02
, respectivamente) (figuras 3A, 4A y 4B). Sólo en MTV
18 F-FDG PET predijo diferencias en el PSF y CSS (
p = 0,03
y
p = 0,03
, respectivamente) (Figura 5A y 5B). SUV
MTSA, SUV
FDG, TMR
FDG (figura 3B), RTV, y TLG no mostró diferencias significativas en la SLP o CSS entre los dos grupos.
Dos grupos de alto (líneas punteadas) y (líneas continuas) baja acumulación de trazador se determinaron por cada valor de corte de las proporciones de tumor con respecto a los músculos (TMR
MTSA TMR
FDG). TMR
ATSM, uno de los parámetros redox basado en intensidad, mostró una diferencia significativa de la SLP entre dos grupos (
p
= 0,03), mientras que TMR
FDG, uno de los metabólica basada en la intensidad parámetros, no lo hicieron (
p = 0,15
). La tasa de SSE de tres años fue del 74% para los pacientes con tumores de acumulación inferior (TMR
MTSA ≤ 3,2) y un 29% para aquellos con más de-reductivas tumores (TMR
ATSM & gt; 3,2) guía
Dos grupos con la acumulación de grandes (& gt; 14,0, líneas de puntos) (líneas ≤ 14.0, sólido) y pequeñas cantidades de
62Cu-MTSA fueron determinados por la lesión-reducción total (TLR), uno de los parámetros redox basados en el volumen. Los dos grupos mostraron diferencias significativas en la SSA (
p
= 0,02) y CSS (
p
= 0,02). las tasas de PFS y CSS de tres años fueron del 61% y el 67% para los pacientes con una carga más pequeña reductora del tumor (TLR ≤ 14,0), y el 14% y el 20% para los que tienen una mayor carga tumoral reductora (TLR & gt; 14,0), respectivamente.
Dos grupos con la acumulación de grandes (& gt; 8,1, líneas de puntos) (líneas ≤ 8,1 y sólidos) y pequeñas cantidades de
18 F-FDG se determinaron mediante el metabolismo tumoral-volumen ( MTV), uno de los parámetros metabólicos basados en el volumen. Los dos grupos mostraron diferencias significativas en la SSA (
p
= 0,03) y CSS (
p
= 0,03). las tasas de PFS y CSS de tres años fueron del 70% y el 73% para los pacientes con un menor volumen metabólico (MTV ≤ 8,1), y el 30% y el 37% para aquellos con un volumen metabólica mayor (MTV & gt; 8,1)., respectivamente
Casos representativos
la figura 6 muestra un hombre de 62 años de edad con cáncer de lengua (SUV
MTSA = 4,6, SUV
FDG = 10,1). El uso de umbrales de 70% SUV
MTSA y 40% SUV
FDG para delinear los contornos del tumor, redox basado en el volumen y se calcularon los parámetros metabólicos de la siguiente manera: RTV = 3,6, MTV = 19,3, TLR = 12.8, y TLG = 115.9. Está vivo sin recurrencia o metástasis después de haber sido tratado (CRT + SO). El parámetro redox basado en el volumen, TLR, que era más pequeño que el valor de corte, predijo correctamente el resultado. Por otra parte, los índices metabólicos basados en el volumen fueron mayores que cada valor de corte.
contornos del tumor se delinearon para incluir la presentación de los voxels SUV valores superiores a 70% SUV
MTSA de 4,6 a
62Cu MTSA-PET y 40% SUV
FDG del 10,1 por
18 F-FDG PET. parámetros basados en el volumen se calcularon de la siguiente manera; RTV = 3,6, MTV = 19,3, TLR = 12,8, y TLG = 115,9. Está vivo sin recurrencia o metástasis después de haber sido tratado (CRT + SO). El parámetro redox basado en el volumen, TLR, que era más pequeño que el valor de corte de 14,0, predijo correctamente el resultado. Por otra parte, los índices metabólicos basados en el volumen fueron mayores que cada valor de corte.
La figura 7 muestra un hombre de 64 años de edad con cáncer de parótida derecha (SUV
= 6,9 MTSA , SUV
FDG = 8,8). El uso de umbrales de 70% SUV
MTSA y 40% SUV
FDG para delinear los contornos del tumor, redox basado en el volumen y los parámetros metabólicos se calcularon de la siguiente manera: RTV = 5,9, MTV = 6,3, TLR = 32,0, y TLG = 30.0. Él desarrolló metástasis ósea ilíaca 15 meses después de ser tratado (CRT + SO). Los parámetros basados en el volumen redox, RTV y TLR, que eran mayores que cada valor de corte, predijo correctamente el resultado. Por otra parte, los índices metabólicos basados en el volumen eran más pequeños que cada valor de corte.
contornos del tumor se delinearon para incluir la presentación de los voxels SUV valores superiores a 70% SUV
MTSA del 6,9 por
62Cu MTSA-PET y 40% SUV
FDG del 8,8 por
18 F-FDG PET. parámetros basados en el volumen se calcularon de la siguiente manera; RTV = 5,9, MTV = 6,3, TLR = 32,0, y TLG = 30,0. Él desarrolló metástasis ósea ilíaca 15 meses después de ser tratado (CRT + SO). Los parámetros basados en el volumen redox, RTV y TLR, que eran mayores que cada valor de corte (RTV: 2,9 y TLR: 14,0, respectivamente), predijo correctamente el resultado. Por otra parte, los índices metabólicos basados en el volumen eran más pequeños que cada valor de corte.
Discusión
captaciones alta de tumores de
62Cu-MTSA (TLR), así como de alta intensidad (TMR
MTSA) predice un mal pronóstico en pacientes con CCC, según lo determinado por la SSP y CSS. Estos resultados indican la importancia de la detección de tumor sobre-reductoras estados, a saber, una intensidad reductora y la carga tumoral reductora para la caracterización biológica de los tumores y la predicción de supervivencia. de formación de imágenes
62Cu-ATSM PET de un estado sobre-reductora tiene potencial como marcador de estrés oxidativo inducido por la producción excesiva de ROS en células de cáncer; que puede proporcionar información sobre el grado y la cantidad de ROS en los tumores, que impulsan la motilidad cáncer de células, invasión, la progresión del tumor, y la resistencia al tratamiento. Hemos demostrado anteriormente que MTSA-acumula en las regiones ricas en células cancerosas que expresan CD133, que es un marcador utilizado con frecuencia para las células madre cancerosas o células similares a las células madre del cáncer [31], y una relación desde entonces se ha sugerido que existe entre estas células y resultados de los pacientes más pobres. En cuanto a los parámetros de PET metabólica con
18 F-FDG en el presente estudio, el rendimiento predictivo de MTV a la evolución de los pacientes con CCC fue buena, mientras que los parámetros metabólicos basados en la intensidad (SUV
FDG y TMR
FDG) tenían un pobre valor predictivo. La información obtenida sobre el estrés oxidativo en los tumores mediante
62Cu MTSA-PET puede proporcionar predicciones más exactas de los resultados de los pacientes que metabolismo de la glucosa por
18 F-FDG PET. En cualquier caso, dado que el ciclismo hipoxia, redox, y la actividad glucolítica en los tumores pueden interactuar de diversas maneras [1-3], la dinámica del microambiente del tumor necesitan ser revelada por las futuras investigaciones de imagen molecular
.
La estado -reductive no es el único determinante de la retención de Cu-ATSM en células de cáncer debido a pH intracelular y el metabolismo del cobre también pueden afectar a la retención del trazador [32, 33]. Sin embargo, los estudios anteriores, incluyendo el nuestro, demostraron que la absorción de MTSA-correlaciona con el pronóstico de los pacientes pobres de algunos tipos de cáncer, como el CCC, el cáncer de cuello uterino y cáncer de recto [26, 34-36]. Tateishi et al. informó recientemente de que la absorción de
62Cu-MTSA fue significativamente mayor en el glioblastoma (grado IV de la OMS) que en los gliomas de bajo grado [37, 38]. La mayor acumulación de
62Cu-ATSM puede reflejar más ROS se produce en tumores, así como un fenotipo tumoral más agresivo [4-10]. MTSA-PET delinea regiones agresivas o resistentes al tratamiento en los tumores y esta información puede potencialmente ser utilizado para la radioterapia de intensidad modulada (IMRT) de planificación y pronóstico predicciones para los pacientes con estos tipos de cáncer [39, 40].
por otra parte, el estado redox del tumor fotografiada por MTSA-PET puede proporcionar criterios para las estrategias de modulación redox en pacientes con cáncer [41-48]. En las células no cancerosas, ROS juegan un papel esencial como segundos mensajeros en la regulación normal de diversos procesos fisiológicos. En las células cancerosas en virtud de la disfunción mitocondrial o hipoxia, que también actúan como moléculas de señalización para incrementar la agresividad /motilidad /invasión y resistencia a los tratamientos, lo que conduce a un peor pronóstico con un aumento en la producción de ROS. Por otra parte, las concentraciones letales de ROS pueden desencadenar vías de muerte celular en contra de la capacidad antioxidante de las células cancerosas. Redox modulador de estrategias para orientar estas propiedades bioquímicas de las células cancerosas representará un enfoque terapéutico viable que pueda permitir la selectividad terapéutica y superar la resistencia a los tratamientos. La figura 8 muestra una relación hipotética entre el exceso de los niveles de producción de ROS, estados celulares de cáncer, y las opciones de tratamiento. Dado que la producción excesiva de ROS induce la apoptosis en las células cancerosas o la progresión del crecimiento del cáncer, estas estrategias se han dividido en dos categorías: para aumentar o reducir los niveles de ROS celulares. Los aumentos en el estrés oxidativo intracelular hace tiempo se reconoce como uno de los mecanismos de acción de la quimioterapia del cáncer (CT) y RT. La terapia multidisciplinar (la combinación de SO, RT y CT) pueden inducir eficazmente las lesiones letales en células de cáncer cuando se combina con medicamentos que aumentan la producción de ROS [41, 42]. Por el contrario, los antioxidantes pueden prevenir con eficacia la progresión tumoral, en particular en algunos tipos de pacientes con cáncer que muestra un bajo nivel de exceso de ROS [43 a 46]. También se pueden usar profilácticamente para los pacientes en remisión, a fin de prevenir la recurrencia o cáncer secundario [47, 48].
La flecha indica la dirección del nivel de exceso de ROS de la normal a la gama letal. El cuadrilátero deformada negro representa el exceso de concentraciones de ROS. SO: operación quirúrgica, RT: radioterapia, CT: quimioterapia, CR:. Respuesta completa
Dado que los estudios anteriores no MTSA-PET evalúan métodos de segmentación óptimas para delinear más reductivas-áreas en los tumores, cuatro umbrales (40%, 50%, 60% y 70% SUV
MTSA) fueron examinados por el análisis ROC en el presente estudio. El umbral del 70% SUV
MTSA fue seleccionado debido a que se obtuvieron los mayores valores de AUC para predecir la progresión de la enfermedad y muerte por cáncer. Sin embargo, no se observó diferencia significativa entre los valores de AUC de los cuatro umbrales. Los umbrales de 80% o mayor% SUV
MTSA, que puede predecir con mayor precisión los resultados del paciente, deben ser examinados en estudios futuros. Es importante tener en cuenta que los umbrales óptimos deben obtenerse por separado en cada sitio porque la definición de volumen utilizando% umbrales varía con la máxima propio SUV, que puede diferir entre los institutos que utilizan diferentes escáneres PET con diferentes cristales, imágenes y protocolos de reconstrucción. Otras técnicas de umbralización utilizando valores absolutos como SUVs también deben ser evaluados en el futuro. Además, es importante señalar que Cu-ATSM PET detecta electrones excedentes en algunas formas de reductores y no refleja directamente el grado y distribución de ROS en tejidos de cáncer. Además se necesitan estudios clínicos fundamentales y de validación.
En vivo
mapeo del estado redox del tumor ha sido examinado intensamente en los últimos años. MRI con agentes redox sensible acortamiento T1 o paramagnético transferencia intercambio químico saturación (CEST) de contraste se usan para evaluar el estado redox del tumor y su heterogeneidad [11, 12]. Aunque esta técnica permite MR observaciones no invasivos de tejidos profundos, todavía se está desarrollando el uso de modelos animales y requiere un aparato de MRI de alto campo magnético tal como 7 tesla. Por el contrario,
62Cu-ATSM es producido por un
62Zn /
generador 62Cu con kits de síntesis, que permite que las imágenes de PET redox tumor en seres humanos para ser realizado convenientemente en el sitio. Integrado escáneres PET /RM permitirán el registro exacto y visualización superpuesta de las zonas más reduccionista en los tumores detectados por MTSA-PET y RM señales de los protones de hidrógeno (
1 H), incluyendo información sobre los metabolitos de la espectroscopia por RM. Keshari et al. hiperpolarizado desarrollado recientemente [1-
13C] dehidroascorbato (
13C-DHA) como una sonda MR para investigar los cambios redox en el cáncer de próstata [49]. Compararon hiperpolarizados
13C-DHA MR señales espectroscópicas con
captación de 18F-FDG obtenido por separado por un pequeño animal escáner PET /CT [50]. imágenes /MR integrada PET proporcionará el registro preciso de las señales redox MR y
captación de 18F-FDG en un futuro próximo.
Existen varias limitaciones para el presente estudio debido a la pequeña población de pacientes y la ausencia de validación experimental adicional.