Extracto
Antecedentes
Los microARN (miARN) participar en diversos celular procesos tales como el crecimiento celular, la diferenciación, la muerte celular y juegan un papel importante en una variedad de enfermedades, especialmente en el cáncer. Recientemente, un número de estudios han investigado la asociación entre polimorfismos de nucleótido único (SNP) en las rs2292832 hsa-miR-149 y la susceptibilidad al cáncer; Sin embargo, los resultados no son concluyentes.
Metodología /Principales conclusiones
Hemos llevado a cabo un meta-análisis de 12 estudios que incluyeron a 5937 casos y 6081 controles de PubMed para evaluar la asociación entre la HSA-mir -149 rs2292832 y el riesgo de cáncer por el odds-ratios combinados (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC). Sin embargo, nuestros resultados mostraron que la distribución de los genotipos de los rs2292832 hsa-miR-149 no se asoció con el riesgo de cáncer en todos los modelos genéticos. El análisis de subgrupos según el tipo de cáncer, la etnia o el diseño del estudio no mostró asociación significativa tampoco.
Conclusión
Los resultados de este meta-análisis sugieren que la HSA-mir-149 rs2292832 polimorfismo no está asociado con el cáncer riesgo a pesar del papel potencialmente protectora del alelo C en el carcinoma hepatocelular y cáncer gástrico masculina
Visto:. Xu L, Zhou X, Qiu MT, Yin R, Wu YQ, Xu L (2013) la falta de Asociación entre HSA-mir-149 rs2292832 polimorfismo y el riesgo de cáncer: Un meta-análisis de 12 estudios. PLoS ONE 8 (9): e73762. doi: 10.1371 /journal.pone.0073762
Editor: Roberto Amendola, ENEA, Italia |
Recibido: 3 Mayo 2013; Aceptado: July 22, 2013; Publicado: 5 Septiembre 2013
Derechos de Autor © 2013 Xu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación de Ciencias Naturales de la provincia de Jiangsu (BK2010589, BK2011857), china. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del Manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
microARNs (miRNAs) son una clase abundante de pequeños ARN no codificantes que regulan negativamente la expresión génica mediante el apareamiento de bases con la región 3 'no traducida del ARNm diana, dando como resultado o bien la escisión del ARNm o la represión de traducción [1 , 2]. Muchos estudios han indicado que miRNAs están involucrados en la regulación de diversos procesos biológicos, tales como la diferenciación celular, la proliferación, la angiogénesis, el metabolismo y el desarrollo del cáncer [3-7]. Como parte fundamental de la formación de tumores, el mantenimiento y la metástasis, miRNAs desregulados, ya sea como supresores de tumores u oncogenes, pueden desempeñar un papel importante en el cáncer [8].
polimorfismos de nucleótido único (SNPs) situado en los genes miARN puede estar asociada con cambios en el procesamiento de los genes miARN, lo que conduce a cambios funcionales de los genes miARN al influir en la interacción entre miRNAs y sus mRNAs diana [9,10]. Muchos estudios han explorado la asociación entre los SNPs de los genes miARN y la susceptibilidad a diversos tipos de cáncer. El polimorfismo rs3746444 HSA-miR-499 podría aumentar el riesgo de cáncer de mama [11]. Wang et al. mostró que el polimorfismo rs2910164 miR-146a se asoció significativamente con el riesgo de carcinoma papilar de tiroides, cáncer primario de hígado y cáncer de cuello uterino y el polimorfismo rs11614913 miR-196a2 fue asociado con el cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer colorrectal [12].
Recientemente, muchos estudios han investigado la asociación entre la hsa-miR-149 rs2292832 polimorfismo y el riesgo de cáncer. Pero los resultados no fueron concluyentes y consistente. Teniendo en cuenta los límites del único estudio, se realizó este meta-análisis de 12 estudios publicados para obtener una estimación más potente de la asociación entre los polimorfismos rs2292832 y el riesgo de cáncer.
Métodos HSA-mir-149
criterios
Búsqueda de publicaciones y de inclusión
subpartida Médico (MeSH): "microARN", "cáncer" y "polimorfismo" se utilizaron para buscar en PubMed de estudios elegibles (última búsqueda: 28 de abril de 2013) . También se examinaron las referencias de artículos y reseñas para explorar los estudios potencialmente adicionales. Los estudios fueron elegibles si cumplían los siguientes criterios: (a) estudios de casos y controles; (B) investigar la asociación entre la hsa-miR-149 rs2292832 polimorfismo y el riesgo de cáncer; (C) el genotipo de datos detallados para la estimación de la odds ratio (OR) y el 95% intervalo de confianza (IC); (D) los artículos completos en Inglés. Si varios estudios tenían datos superpuestas o duplicadas, sólo aquellos con datos completos o estudios recientes fueron incluidos.
Datos de extracción
Los datos fueron evaluados y se extrajo a partir de los estudios elegibles por dos investigadores (Xu y Zhou ) de forma independiente. Los siguientes artículos de cada estudio se registraron: en primer lugar, nombre del autor, año de publicación, del país o zona de origen, la etnia, el tipo de cáncer, la fuente de los controles, método de genotipificación, el número total de casos y controles, genotipo distribuciones de casos y controles, y equilibrio de Hardy-Winberg (HWE), respectivamente. Si existieran discrepancias entre los dos investigadores, fue invitado otro investigador (Qiu) para analizar y comprobar los datos hasta que se alcanzó un consenso.
El análisis estadístico
HWE se evaluó para los controles en cada estudio por el prueba de chi-cuadrado y un p & lt; 0,05 se consideró como la salida de HWE. La odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC) se utilizaron para evaluar la fuerza de asociación entre el polimorfismo rs2292832 y el riesgo de cáncer-miR-149 HSA. OR agrupados se llevan a cabo para la comparación de alelos (T vs. C), modelo recesivo (TT vs CT /CC), modelo dominante (TT /CT vs CC), la comparación homocigotos (TT vs CC), y la comparación heterocigoto (CT vs. CC), respectivamente. La significación estadística de las RUP agrupados se determinó por Z-test y un p & lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Se utilizó una prueba Q basada chi-cuadrado para comprobar la heterogeneidad entre los estudios. A p & lt; 0,10 para la prueba Q sugirió una heterogeneidad significativa entre los estudios, y se llevó a cabo el modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian-Laird) para calcular los OR agrupados [13]; De lo contrario, se utilizó el modelo de efectos fijos (método de Mantel-Haenszel) [14]. También se realizaron análisis de subgrupos para probar los efectos de la etnicidad, el tipo de cáncer y la fuente de los controles. El análisis de sensibilidad se realizó para identificar el efecto de los datos de cada estudio sobre las RUP agrupados. gráfico en embudo de Begg y prueba de regresión lineal de la Egger se llevaron a cabo para evaluar el sesgo de publicación de las literaturas y una p & lt; 0,05 se consideró significativo [15]. Recortar y llenar método se utilizó para evalúa el potencial de asimetría en el gráfico en embudo. Todas las pruebas estadísticas se calcularon con la versión de software STATA 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX, EE.UU.).
Resultados
Características del estudio
Un total de 11 artículos fueron recuperados de PubMed de acuerdo con los criterios de inclusión [16-26]. La Figura 1 muestra el proceso de selección detallada. El estudio de Zhang et al. [21] presentó por separado o por diferentes tipos de cáncer (cáncer gástrico y cáncer colorrectal) y cada uno de ellos se consideró por separado en este meta-análisis. Por lo tanto, un total de 12 estudios con 5937 casos y 6081 controles fueron analizados en nuestro meta-análisis. Como se muestra en la Tabla 1, 3 de 12 estudios eran caucásicos y los otros 9 estudios fueron los asiáticos. Casi todos los casos se diagnosticaron histológicamente o patológicamente. Alta resolución de fusión (GRH), ensayo TaqMan genotipo y la reacción en cadena de polimerasa polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción (RFLP-PCR) se utilizaron como métodos de genotipado en 2, 1 y 9 estudios respectivamente. Todos los estudios utilizaron muestras de sangre para la determinación del genotipo. La edad y el sexo fueron agrupados por controles en casi todos los estudios, de los cuales 7 fueron los hospitales, con 5 fueron basados en la población. La distribución de genotipos en los controles fue de acuerdo con el HWE excepto el estudio de Chu et al. [17].
* Se recuperaron 11 artículos y dos estudios separados se informó en un artículo, por lo que 12 estudios fueron elegibles.
Autor
año sobre Country
Etnicidad tipo
cáncer
diseño del estudio
Genotipado method
P
hwe
Cases
Controls
Cases
Controls
TT
CT
CC
TT
CT
CC
Vinci[16]2013ItalyCaucasianCRCHBHRM0.91160178235879177586Chu[17]2012TaiwanAsianOSCCHBTaqMan<0.00148042534588473158426Kim[18]2012KoreaAsianHCCHBPCR–RFLP0.34159201816414839721Zhang[19]2012ChinaAsianBCPBPCR–RFLP0.21245229120102239211324Min[20]2012KoreaAsianCRCHBPCR–RFLP0.954465022211774823221951Zhang[21]2012ChinaAsianCRCPBPCR–RFLP0.584354431872024620319050Zhang[21]2012ChinaAsianGCPBPCR–RFLP0.702742691321014111412035Vinci[22]2011ItalyCaucasianLCHBHRM0.97101129164144115365Liu[23]2010USACaucasianHNSCCHBPCR–RFLP0.27110911308844158099445586Tian[24]2009ChinaAsianLCPBPCR–RFLP0.8610581035463472123470453112Hu[25]2009ChinaAsianBCPBPCR–RFLP0.161009109399460450108503482Ahn[26]2012KoreaAsianGCHBPCR–RFLP0.984614472411764422018740Table 1. Características de los estudios elegibles
El CRC: el cáncer colorrectal.; CCCA: el carcinoma oral de células escamosas; HCC: carcinoma hepatocelular; BC: cáncer de mama; GC: cáncer gástrico; LC: cáncer de pulmón; CECC: el carcinoma de células escamosas de la cabeza y el cuello PB: basado en la población; HB: basado en el hospital. P
HWE: equilibrio de Hardy-Winberg de equilibrio CSV Descargar CSV
Los resultados del metanálisis
Los principales resultados de este meta-análisis se muestran en la Tabla 2. No se encontró ninguna asociación significativa entre la HSA -miR-149 rs2292832 polimorfismo y el riesgo de cáncer en todos los modelos genéticos (T frente a C: OR = 1,01, IC del 95%: 0,95 a 1,06; p
heterogeneidad = 0,286; TT vs CC: OR = 0,98, IC 95% 0,86 -1.11, P
heterogeneidad = 0,451; CT vs CC: OR = 0,96, IC del 95%: 0,86 a 1,05; p
heterogeneidad = 0,851; TT /CT vs CC: OR = 0,97, IC del 95%: 0,88 -1.06, P
heterogeneidad = 0,858; TT vs CT /CC: OR = 1,05, IC del 95%: 0,96 a 1,14; p
heterogeneidad = 0,118) (véase la figura S1 a S5 en la Figura S1 archivo). Del mismo modo, ninguna asociación significativa entre el 149 hsa-mir polimorfismo rs2292832 y el riesgo de cáncer se encontró en el análisis de subgrupos según el origen étnico (Asia y el Cáucaso), el diseño del estudio de mama (basado en el hospital y basado en la población) o el tipo de cáncer (cáncer epidermoide, cáncer, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón y el cáncer gástrico).
N
caso /control de
T vs. C
TT vs CC
CT vs CC TT
/CT vs CC TT
vs. CT/CC
OR
Ph
OR
Ph
OR
Ph
OR
Ph
OR
P
h
Total125937/60811.01(0.95,1.06)0.2860.98(0.86,1.11)0.4510.95(0.86,1.05)0.8510.97(0.88,1.06)0.8581.05(0.96,1.14)0.118Cancer typeSC21589/15550.93(0.83,1.05)0.2180.8(0.62,1.04)0.1910.82(0.49,1.37)0.070.81(0.51,1.3)0.0660.89(0.73,1.1)0.978BC21254/13221.08(0.86,1.35)0.1211.04(0.79,1.37)0.3610.98(0.82,1.16)0.9070.99(0.84,1.17)0.6561.17(0.82,1.27)0.123CRC31041/11231.02(0.9,1.16)0.6691.07(0.81,1.43)0.6210.94(0.73,1.22)0.5480.99(0.77,1.26)0.8891.05(0.88,1.25)0.186LC21159/11641.09(0.76,1.56)0.0731.26(0.55,2.9)0.0580.99(0.76,1.27)0.5620.99(0.78,1.27)0.2381.23(0.6,2.54)0.071GC2735/7161.07(0.92,1.25)0.8760.99(0.7,1.4)0.9830.79(0.56,1.12)0.6280.89(0.64,1.24)0.7871.18(0.96,1.45)0.608Study designPB53021/30690.99(0.92,1.07)0.4020.98(0.82,1.16)0.8420.97(0.84,1.11)0.7550.97(0.85,1.11)0.9241.01(0.9,1.13)0.147HB72916/30121.02(0.94,1.11)0.1820.98(0.82,1.18)0.1470.94(0.82,1.07)0.6310.96(0.85,1.09)0.5051.1(0.97,1.24)0.172EthnicityAsian94567/46441.01(0.94,1.07)0.260.96(0.83,1.1)0.6480.93(0.82,1.05)0.7420.95(0.84,1.06)0.7861.05(0.96,1.14)0.166Caucasian31370/14371.01(0.9,1.14)0.221.05(0.81,1.38)0.1020.99(0.85,1.16)0.6881(0.86,1.16)0.5671.29(0.76,2.17)0.082Table 2. Los resultados del metanálisis
N:. Número de estudios incluidos; OR: odds ratio; P
h: valor de p para la heterogeneidad; SC: CRC escamosas carcinoma de células, el cáncer colorrectal; BC: cáncer de mama; GC: cáncer gástrico; LC: cáncer de pulmón; PB: basado en la población; HB: CSV basado en el hospital Descargar CSV
El análisis de sensibilidad
Un único estudio se ha eliminado cada vez que a partir de los resultados agrupados para investigar la influencia de estudio individual de las RUP agrupados. Nuestros resultados mostraron que las RUP agrupados no fueron alterados que sugería que ningún estudio individual afectado significativamente los resultados combinados.
El sesgo de publicación
Se utilizó gráfico en embudo de Begg y prueba de regresión lineal de la Egger para evaluar el sesgo de publicación . El sesgo de publicación se detectó (T vs. C: P = 0,047 para la prueba de Begg y P = 0,025 para la prueba de Egger; TT vs CC: P = 0,011 para la prueba de Begg y P = 0,028 para la prueba de Egger; TT vs CT /CC: P = 0,024 para la prueba de Begg y P = 0,007 para la prueba de Egger). Por lo tanto, se utilizó un método de ajuste y relleno y OR agrupados se vuelven a calcular con hipotéticamente no publicados para evaluar la asimetría en el gráfico en embudo (Figura 2). Las RUP recalculados no cambiaron significativamente (T vs. C: OR = 0,981; IC del 95% = 0,914-1,053; TT vs CC: OR = 0,912; IC del 95% = 0,814-1,022; TT vs CT /CC: O = 1,031, IC del 95% = 0,917 a 1,16), lo que indica la estabilidad de los resultados
Círculos:. estudios incluidos. Diamantes: presume que faltan estudios
Discusión
MiRNAs juegan un papel importante en diversos procesos celulares y están implicados en muchas enfermedades, incluyendo varios tipos de cáncer [2,27,28].. Las variaciones genéticas que se producen en los genes miARN incluyendo sus regiones primaria y pre-miARN, podrían afectar el proceso y la expresión de los genes miARN tal como ocurre en la regulación a la baja de madura let-7e por una G para una mutación en 19nt aguas abajo de la pre-let -7E [29]. Recientemente, muchos estudios han demostrado la asociación entre los SNPs de genes miARN y el riesgo de cáncer. El polimorfismo de miR-27a (rs11671784) puede disminuir la expresión de miR-27a madura y reducir la susceptibilidad a cáncer gástrico [30]. Un aumento significativo del riesgo de cáncer colorrectal se observó con el miR-196a2 (rs11614913) CT /CC genotipo en comparación con el genotipo TT [31].
Como un gen supresor tumoral, el miR-149 puede inhibir la proliferación e inducir la detención del ciclo celular por la orientación ZBTB2 en el cáncer gástrico [32]. Pan et al. mostró que miR-149 podría estar implicada en la proliferación y la invasión de células de glioma mediante el bloqueo de la señalización de AKT1 [33]. Por lo tanto, las alteraciones en el gen miR-149 pueden contribuir al riesgo de cáncer. Asociación entre el polimorfismo rs2292832 y el cáncer de riesgo HSA-mir-149 ha sido explorado en algunos estudios. Kim et al. demostró que el riesgo de HCC fue significativamente menor en los pacientes con el miR-149 TC o genotipos CT /CC [18]. Un papel potencialmente protector del alelo C de HSA-miR-149 se observó en el cáncer gástrico masculino [21,26]. Sin embargo, no se observó una asociación significativa entre el polimorfismo rs2292832 y el cáncer de riesgo HSA-mir-149 entre otros estudios. En cuanto a los resultados inconsistentes de los estudios individuales para todos los tipos de cáncer, este meta-análisis que incluyó 12 estudios con 5937 casos y 6081 controles en total fue construido para evaluar la asociación. Sin embargo, nuestros resultados mostraron que ninguna asociación significativa entre el polimorfismo rs2292832 HSA-miR-149 y la susceptibilidad al cáncer. Del mismo modo, los análisis de subgrupos según el tipo de cáncer, el diseño del estudio o el origen étnico no sugieren un resultado muy diferente. Cuando hemos borrado estudio de Chu [17] no conformidad de HWE en el grupo de control en el análisis de sensibilidad, los resultados agrupados no cambiaron significativamente. Como se observó un sesgo de publicación, adoptamos el asiento y la rellenamos método para volver a calcular los OR ajustados y no encontrar un resultado diferente, lo que sugiere la estabilidad del análisis estadístico.
Varias limitaciones del meta-análisis deben ser considerados. En primer lugar, los estudios buscado en PubMed eran texto completo en Inglés. Esto puede ser parcialmente responsable del sesgo de publicación observada, a pesar de que no cambian los resultados mediante el uso de asiento y llenan método. En segundo lugar, el número de estudios de análisis de subgrupos era pequeña que sólo un estudio investigó la asociación en el carcinoma bucal de células escamosas [17], carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello [23] y carcinoma hepatocelular [18], respectivamente, de los que el estudio de Kim [18] reveló significado biológico. Se necesitan más estudios con pacientes de cáncer homogéneos y controles para confirmar los resultados. Algunos covariables como el sexo, edad y zona de residencia también no estaban disponibles en todos los estudios para ajustado RUP, que deben tenerse en cuenta además, como hemos encontrado el papel potencialmente protector del alelo C en la población masculina del cáncer gástrico.
en conclusión, los resultados combinados de este meta-análisis sugirieron que la hsa-miR-149 rs2292832 polimorfismo puede no contribuir a la susceptibilidad de todos los tipos de cánceres a pesar de la función potencialmente protector del alelo C en el carcinoma hepatocelular y cáncer gástrico masculina. Sin embargo, nuestros resultados deben considerarse con precaución debido al sesgo de publicación observada y limitaciones indicadas anteriormente. A fin de confirmar los resultados, se necesitan estudios de casos y controles a gran escala con diferentes grupos étnicos y múltiples tipos de cáncer.
Información de Apoyo
archivo S1.
parcelas forestales de la asociación entre la hsa-miR-149 rs2292832 polimorfismo y el riesgo de cáncer
doi: 10.1371. /journal.pone.0073762.s001 gratis (DOCX)
Tabla S1. Lista de comprobación
PRISMA.
doi: 10.1371 /journal.pone.0073762.s002 gratis (DOC)