Extracto
Antecedentes
Los polimorfismos en genes implicados en el metabolismo del folato y grupos metilo han sido implicados con el riesgo de cáncer del sistema digestivo. Metionina sintasa (MTR) desempeña un papel central en el metabolismo del folato, lo que afecta la metilación del ADN. La asociación entre el polimorfismo A2756G (rs1805087) en el MTR y la susceptibilidad al cáncer sistema digestivo era inconsistente en los estudios anteriores. Para investigar esta incoherencia, se realizó este meta-análisis.
Métodos
Las bases de datos que incluyen Pubmed, Embase, ISI Web of Science y China Nacional del Conocimiento de Infraestructura (CNKI) Se realizaron búsquedas para encontrar estudios pertinentes. La odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC) se utilizaron para evaluar la fuerza de asociación. Las fuentes potenciales de heterogeneidad también se evaluaron mediante análisis de subgrupos y meta-regresión.
Resultados
Se incluyeron un total de 29 artículos con 15.368 pacientes y 23.959 controles. No se encontró asociación entre el polimorfismo A2756G MTR y el cáncer de aparato digestivo en la población total (alelo G: OR = 1,03, IC del 95% = 0,98 a 1,09; p = 0,25; modelo dominante: CI OR = 1,03, 95% = 0,97 a 1,10, P = 0,33; modelo recesivo: OR = 1,02, IC del 95% = 0,89 a 1,17; p = 0,79). En los análisis estratificados según el tipo de cáncer, el tamaño de la muestra y el método de genotipificación, se obtuvo ninguna evidencia de asociación entre genes y enfermedades en casi todos los modelos genéticos. Sin embargo, no se encontraron asociaciones significativas marginales para los asiáticos orientales y los estudios basados en el hospital.
Conclusiones
Este meta-análisis sugiere que no existe una asociación significativa entre el polimorfismo A2756G MTR y el riesgo de cáncer sistema digestivo .
Visto: Zhao Y, Z Chen, Ma Y, Xia Q, Zhang M, Fu D, et al. (2013) La falta de asociación entre la metionina sintasa A2756G polimorfismo y Cáncer del Aparato Digestivo del Riesgo: La evidencia de 39327 sujetos. PLoS ONE 8 (4): e61511. doi: 10.1371 /journal.pone.0061511
Editor: Pal Bela Szecsi, Hospital Universitario de Gentofte, Dinamarca
Recibido: 27 de septiembre de 2012; Aceptado: March 10, 2013; Publicado: 16 Abril 2013
Derechos de Autor © 2013 Zhao et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por una beca de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de china (81201535), Fundación de Ciencias Naturales de Shanghai (12ZR1436000), Programa de Innovación conocimiento de Shanghai Institutos de Ciencias Biológicas (2012KIP203) y la Asociación de Promoción de la Innovación Juvenil de la Academia china de Ciencias. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
se predice que para el año 2020, el número de nuevos casos de cáncer en el mundo aumentará a más de 15 millones, con aumento de muertes y 12 millones [1]. cánceres del sistema digestivo son los tumores malignos más comunes en todo el mundo, con tres millones de nuevos casos cada año (casi el 30% de todos los cánceres) [1], [2]. La incidencia de los cánceres del sistema digestivo será constante aumento, debido principalmente a las tendencias en el cáncer gástrico (CG) y el cáncer colorrectal (CCR) [2]. En los países europeos, había un estimado de 0.91 millones de nuevos casos de cánceres del aparato digestivo (CRC 436.000 y 149.000 GC) y 0,59 millones de muertes por estos problemas de salud en 2008 [3]. En la mayoría de los países en desarrollo, las tendencias al alza de las tasas de mortalidad por cáncer en el sistema digestivo también se han observado [4], [5].
La metilación de las islas CpG promotoras asociada es una modificación epigenética bien documentada , actuando como un mecanismo para regular la expresión de genes asociados con el desarrollo del cáncer [6], [7]. metilación aberrante del promotor del gen supresor de tumores o la reparación del ADN se ha detectado en muchos tipos diferentes de cánceres [8], [9]. Metionina sintasa, una enzima dependiente de la vitamina B 12, juega un papel importante en el metabolismo del folato [10]. Cataliza la remetilación de la homocisteína a metionina y la desmetilación concurrente de 5-metiltetrahidrofolato a tetrahidrofolato. Metionina sintasa es fundamental para mantener la metionina intracelular adecuada, un aminoácido esencial y precursor de la S-adenosilmetionina (SAM). SAM es un donante de grupo metilo crucial que participa en más de 100 reacciones de metilación, incluyendo la metilación del ADN. Recientemente, un polimorfismo en la metionina sintasa (MTR) gen (2756A → G, rs1805087), resultando en la sustitución de ácido aspártico (D919) por glicina (G), se identificó en pacientes con deficiencia de metionina sintasa y se encontró que era polimórfica entre los controles sanos [11]. Además, Goode et al. sugerido una asociación inversa entre modesta 2756GG polimorfismo y los niveles de homocisteína, que indica un aumento de la actividad enzimática de la variante de genotipo [12]. Por otra parte, un nivel de homocisteína reducida se vincula con el genotipo GG en algunos estudios [13] - [15], que conduce a la hipótesis de que este polimorfismo puede tener un efecto activador sobre la enzima que aumenta la conversión de la homocisteína en metionina. Por otra parte, Paz et al. informaron de que las personas que llevaban 2756GG mostraron una menor frecuencia de la isla CpG hipermetilación en los genes supresores de tumores [16].
A pesar de la plausibilidad biológica de polimorfismo funcional MTR como un modulador de la susceptibilidad al cáncer del sistema digestivo, previamente han aparecido resultados inconsistentes en la literatura. Los estudios publicados en general se han limitado en términos de tamaño de la muestra y la diversidad étnica, y los estudios individuales pueden tener un poder insuficiente para lograr una conclusión completa y fiable. Para ello hemos realizado un meta-análisis de los estudios publicados para aclarar esta inconsistencia y establecer una visión global de la relación entre el MTR y cáncer del sistema digestivo.
Materiales y Métodos
Identificación y elegibilidad de se identificaron estudios
los estudios de asociación genética relevantes publicados antes del final de Sep. de 2012 en el cáncer del sistema digestivo y el polimorfismo en el gen MTR a través de una búsqueda en PubMed, EMBASE, ISI web of Science, y CNKI (Infraestructura Nacional china conocimiento ), sin restricciones de idioma utilizando las siguientes palabras clave y los términos de materia: 'metionina sintasa "o" MTR "," polimorfismo "o" variación ", y" cáncer "o" carcinoma "o" neoplasma ". Los títulos y resúmenes de artículos potenciales fueron examinados para determinar su relevancia, y se excluyeron los estudios claramente irrelevantes. Se leyeron los textos completos de los artículos restantes para determinar si contenían información sobre el tema de interés. Por otra parte, las listas de referencias de los estudios primarios y artículos de revisión también fueron revisados por una búsqueda manual para identificar publicaciones relevantes adicionales. Los estudios incluidos en el meta-análisis tenían que cumplir los siguientes criterios: (1) los documentos originales que contengan datos independientes, (2) estudios de casos y controles o de cohortes, (3) la asociación entre MTR polimorfismo y el riesgo de cáncer del sistema digestivo se exploró (4 ) la identificación de los casos de cáncer del sistema digestivo fue confirmado histológicamente o patológicamente y (5) la información de distribución del genotipo o el odds ratio (OR) con su intervalo de confianza del 95% (IC) y P-valor. Las principales razones para la exclusión de los estudios fueron: (1) Los datos de la superposición y (2) estudios de caso-solamente, y los artículos de revisión.
Extracción de datos
Para cada estudio, los siguientes datos se extrajeron de forma independiente dos autores: en primer autor, año de publicación, de criterio diagnóstico, edad, sexo, origen étnico, de Hardy-Weinberg (HWE) de estado, método de genotipificación, el tipo de cáncer, la fuente de control, número total de casos y controles, MTR polimorfismo genotipo cuenta y las interacciones entre los factores ambientales o genes. Los resultados se compararon, y los desacuerdos se discutieron entre todos los autores y se resolvieron por consenso. Si hay varios informes publicados de la misma población de estudio estaban disponibles, se incluyeron sólo el uno con la información detallada mayor tamaño de la muestra y. Los estudios con diferentes grupos étnicos fueron considerados como los estudios individuales para nuestros análisis.
Análisis estadístico
La desviación de Hardy-Weinberg se examinó mediante la prueba de Chi-cuadrado con 1 grado de libertad. relación de crudo ratio (OR) con sus correspondientes 95% de intervalo de confianza (IC) se utilizaron para evaluar la fuerza de asociación entre el polimorfismo del gen MTR A2756G y el riesgo de cáncer del sistema digestivo. Para el polimorfismo A2756G, se investigó la asociación entre variantes genéticas y el riesgo de cáncer digestivo en el modelo multiplicativo (alelo G-vs A-alelo), dominante (AA + AG vs GG) y modelo genético recesivo (GG vs AA + AG ). La heterogeneidad entre estudios se midió mediante la prueba Q-estadística estándar [17]. De efectos aleatorios y medidas de resumen de efectos fijos se calcularon como la varianza inversa promedio ponderado del log odds ratio [18]. Los resultados de resumen de efectos aleatorios fueron reportados en el texto, ya que toma en cuenta la variación entre los estudios. Se utilizó la prueba de Z para determinar la importancia de la OR agrupados. El análisis de subgrupos se estratificó por la característica de estudio de acuerdo con el origen étnico (Asia Oriental, el Cáucaso y otros), el diseño del estudio (hospital-basado vs basado en la población) tamaño de la muestra (≥500 o & lt; 500 casos), método de genotipificación (RFLP vs otros) y el tipo de cáncer (cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de páncreas y carcinoma hepatocelular), respectivamente. Además, se realizó un análisis de meta-regresión para investigar siete posibles fuentes de heterogeneidad que incluyen la diversidad, tamaño de la muestra, fuente de controles, método de genotipificación, el tipo de cáncer, la distribución por sexos entre los casos y controles, con una media de edad de los casos y los controles [19]. El sesgo de publicación se investigó mediante el gráfico en embudo. asimetría del gráfico en embudo se evaluó por el método de prueba de regresión lineal de Egger [20]. El análisis de sensibilidad, que determina la influencia de los estudios individuales en la estimación combinada, se determinó mediante la eliminación secuencial de cada estudio y volver a calcular el riesgo relativo combinado y el intervalo de confianza de 95%. Los análisis estadísticos se realizaron con la versión de software Stata 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX). La tasa de error de tipo I se fijó en 0,05. Todos los valores de p fueron de dos colas.
Resultados
Características de los estudios
La búsqueda combinada cedía 217 referencias. proceso de selección del estudio se muestra en la Figura 1. Por último, finalmente se incluyó un total de 29 estudios con 34 conjuntos de datos que involucra 15.368 pacientes y 23.959 controles [15], [21] - [48]. Las características detalladas de los estudios incluidos en este meta-análisis se muestran en la Tabla 1. De los casos, 82% eran de raza blanca, el 16% eran de Asia Oriental y el 2% otros orígenes étnicos. La distribución de los genotipos en los controles fue consistente con el equilibrio de Hardy-Weinberg en todos los estudios para MTR polimorfismo A2756G.
Datos cuantitativos Síntesis
Como se muestra en la Figura 2, la G distribución de alelos del polimorfismo A2756G varía entre los controles a través de diferentes grupos étnicos, que van desde 0,06 a la 0,25. Para los controles de Asia oriental, la frecuencia del alelo G (IC del 95%: 0,11 a 0,18) 0,14, que fue menor que en los controles caucásicos (0,20; IC del 95%: 0,18-0,22), lo que indica una diferencia significativa entre los asiáticos del este, en comparación con los caucásicos (P = 0,003).
en general, no hubo evidencia de una asociación entre el aumento del riesgo de cáncer del sistema digestivo y el polimorfismo A2756G en diferentes modelos genéticos cuando todos los estudios elegibles se agruparon en el meta-análisis. Bajo el modelo de efectos aleatorios, el alelo per-OR general de la variante G para el cáncer sistema digestivo fue de 1,03 [IC del 95%: 0,98 a 1,09,
P gratis (Z) = 0,25,
P
(Q) = 0,05], con resultados correspondientes en los modelos genéticos dominantes y recesivos de CI 1.03 [95%: 0.97-1.10,
P gratis (Z) = 0,33,
P gratis (Q) = 0,06] y 1,02 [IC del 95%:. 0,89 a 1,17,
P gratis (Z) = 0,79,
P gratis (Q) = 0,25], respectivamente
Este análisis se basa en la puesta en común de los datos de una serie de diferentes poblaciones étnicas. Al estratificar por etnia, un OR de 1,00 (IC del 95%: 0,94 a 1,05; p = 0,88) y (IC del 95%: 1.2 a 1.25, P = 0.02) 1.13 resultado de alelo G, entre los caucásicos y los asiáticos del este, respectivamente. En el análisis estratificado por tipo de cáncer, no se encontraron ningún aumento significativamente los riesgos de cáncer para el cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de páncreas y el carcinoma hepatocelular en todos los modelos genéticos (Figura 3). Al considerar los subgrupos de código de control, el OR (IC del 95%: 0,95 a 1,07; p = 0,78) 1,01 en los controles basados en la población, en comparación con 1,13 (IC del 95%: 1.2 a 1.25, P = 0,02) en los controles hospitalarios. Además, ninguna asociación significativa entre el genotipo de MTR A2756G y el riesgo de cáncer del sistema digestivo en el análisis estratificado de acuerdo al tamaño de la muestra o método de determinación del genotipo (Tabla 2).
A pesar de que la prueba formal de heterogeneidad no fue significativa en el análisis general, se realizó metarregresión como también hubo indicios de que el origen étnico, tamaño de la muestra, método de genotipificación, el tipo de cáncer, y las características clínicas de los casos y controles (edad, y sexo) como fuentes potenciales de heterogeneidad. En el análisis de meta-regresión, el origen étnico (P = 0,19), el tipo de cáncer (p = 0,96), fuente de los controles (p = 0,07), la media de edad de los casos (p = 0,62) y controles (P = 0,72), método de genotipificación ( P = 0,29) y la distribución de género entre los casos (p = 0,65) y controles (P = 0,97) no se correlacionaron significativamente con la magnitud del efecto genético. Por el contrario, el tamaño de la muestra (p = 0,008) se correlacionó significativamente con la heterogeneidad entre los estudios.
Análisis de sensibilidad y sesgo de publicación
Con el fin de evaluar la estabilidad de los resultados de la meta- análisis, se realizó un análisis de sensibilidad a través de estudios individuales excluidos de forma secuencial. Estadísticamente se obtuvieron resultados similares después de excluir de forma secuencial cada estudio, lo que sugiere estabilidad de los metanálisis. gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se realizaron para acceder al sesgo de publicación de las literaturas. La forma de los gráficos en embudo era simétrica para el polimorfismo (Figura S1). Los resultados estadísticos indicaron también una falta de sesgo de publicación de la presente metanálisis. (Prueba de Egger:
P
= 0,25)
Discusión
muestra amplia y sin prejuicios estudios epidemiológicos de genes de predisposición polimorfismos podrían dar una idea de la relación entre los genes in vivo candidatos y enfermedades. la síntesis de metionina es el primer paso en la síntesis de SAM, que es un donante de metilo-grupo universal que participan en las reacciones de metilación, incluyendo la metilación del ADN. Este informe es el primer metanálisis examinar el efecto de MTR polimorfismo A2756G en el riesgo de cáncer del sistema digestivo. En total, el meta-análisis incluyó 29 estudios para el cáncer sistema digestivo que proporcionó 15.368 casos y 23.959 controles. Nuestros resultados demostraron que el alelo G del polimorfismo A2756G en MTR no es un factor de riesgo para desarrollar cáncer de aparato digestivo. El análisis de sensibilidad indica la robustez de nuestros resultados.
En el meta-análisis, la evaluación se lleva a cabo siempre la heterogeneidad. Por lo tanto, se realizaron metanálisis de subgrupos. En los subgrupos tipo de cáncer, se encontró asociación estadísticamente significativa entre el polimorfismo de MTR y diferentes tipos de cáncer. Sin embargo, en nuestro meta-análisis, sólo uno o dos estudios estaban disponibles para algunos tipos de cáncer específicos, y tenían el tamaño limitado de la muestra, y por tanto los resultados pueden ser caprichoso y deben ser interpretados con precaución. El meta-análisis es a menudo dominado por unos pocos grandes estudios, lo que reduce notablemente las pruebas de los estudios más pequeños. Sin embargo, en el análisis estratificado de acuerdo al tamaño de la muestra, ninguna asociación significativa entre la susceptibilidad al cáncer sistema digestivo un MTR se encuentra tanto en los estudios grandes y pequeñas para todos los modelos genéticos. Además, los estudios que utilizan diferentes métodos de genotipado también obtener resultados negativos consistentes.
En el análisis estratificado por grupo étnico, no se encontraron asociaciones significativas en los caucásicos para el polimorfismo en todos los modelos genéticos. Sin embargo, se observó una asociación significativa entre el polimorfismo A2756G marginal y un mayor riesgo de cáncer de aparato digestivo en las poblaciones de Asia oriental. Hay varias explicaciones de este fenómeno. En primer lugar, el cáncer es una enfermedad compleja y diferentes orígenes genéticos pueden causar la discrepancia ya que las distribuciones alelo G del polimorfismo A2756G varía entre el Este de Asia y el Cáucaso. Además, las diferentes poblaciones por lo general tienen diferentes patrones de desequilibrio de ligamiento. Un polimorfismo puede estar en estrecha relación con otra variante causal en las inmediaciones de una población étnica, pero no en otro. MTR polimorfismo A2756G puede estar en estrecha relación con diferentes variantes causales en las cercanías en diferentes poblaciones. Por otra parte, la heterogeneidad clínica como la edad, la proporción de sexos, la dieta, los años de inicio y la gravedad de la enfermedad puede también explicar la discrepancia. Diferentes poblaciones pueden tener diferencias en la ingesta diaria de nutrientes, algunos de los cuales participan en la formación de tumores.
Nuestros resultados indican que marginal aumento significativo del riesgo de cáncer en el sistema digestivo portadores del alelo G se encontraron entre los estudios basados en el hospital pero no en estudios basados en la población. Esta razón puede ser que los estudios basados en el hospital tienen algunos sesgos debido a que tales controles sólo pueden representar una muestra de población de referencia mal definido, y pueden no ser representativos de la población general a la perfección, sobre todo cuando los genotipos que se investigan se asociaron con la condiciones de la enfermedad que los controles basados en el hospital puedan tener. Por lo tanto, el uso de una adecuados y representativos sujetos de control basados en la población es muy importante para reducir los sesgos en este tipo de estudios de asociación genética.
cáncer del sistema digestivo es una enfermedad extremadamente complejo y el mismo polimorfismo puede tener diferentes funciones en diferentes sitios del tumor . Por lo tanto, se necesitan más estudios para un tipo específico de cáncer sistema digestivo para identificar el potencial efecto específico de tumor de MTR polimorfismo. Además, es posible que el efecto de un polimorfismo en el riesgo de cáncer del sistema digestivo puede ser muy pequeña. Se identificaron varios otros polimorfismos, lo que sugiere que pueden existir posibles efectos combinados de estos polimorfismos en la actividad MTR [49]. Además, el efecto del factor genético sencillo en el riesgo de cáncer del sistema digestivo puede ser más pronunciado en presencia de otros factores de riesgo genéticos o ambientales comunes, tales como el abuso de alcohol, el tabaquismo, la infección por virus de la hepatitis
.
En comparación con el metanálisis anterior [50], [51], el presente estudio es mucho más grande, con más del doble de los casos de cáncer del sistema digestivo como el meta-análisis anterior. Además, se realizaron análisis de subgrupos y análisis de meta-regresión varios para identificar el potencial fuente de heterogeneidad.
Algunas limitaciones de este metanálisis deben ser reconocidos. En primer lugar, los meta-análisis de subgrupos teniendo en cuenta las interacciones entre el genotipo y el MTR diferente tipo de tumor se basan en un pequeño número de estudios con dicha información. En segundo lugar, nuestros resultados se basaron en estimaciones no ajustadas, mientras que un análisis más preciso debe llevarse a cabo si se dispusiera de datos a nivel individual, lo que permitiría el ajuste por otras variables incluyendo el estado de la bebida, el consumo de cigarrillos, ácido fólico y vitamina B12, la historia familiar , los factores ambientales y de estilo de vida [52]. En tercer lugar, se incluyeron sólo los estudios publicados en este meta-análisis. Por lo tanto, el sesgo de publicación puede haber ocurrido, a pesar de que el uso de una prueba estadística no lo demostró. A pesar de esto, nuestro presente meta-análisis también tenía algunas ventajas. En primer lugar, no se detectaron significativa entre los estudios heterogeneidad en toda comparación. En segundo lugar, no se encontraron sesgos de publicación, lo que indica que el conjunto de resultados agrupados pueden ser imparcial.
Para concluir, nuestro meta-análisis no apoya una asociación del polimorfismo A2756G del MTR con cáncer del sistema digestivo. Para futuros estudios de asociación, estudios bien diseñados con muestra de gran tamaño en diversas poblaciones étnicas, más tipos de cánceres del sistema digestivo, junto con se requieren características bioquímicas, funcionales y expresivos específicos de tejido.
Apoyo a la figura Información
S1. gráfico de embudo
de Begg de MTR polimorfismo A2756G y el cáncer sistema digestivo
doi:. 10.1371 /journal.pone.0061511.s001 gratis (TIF)
Lista de verificación S1.
doi: 10.1371 /journal.pone.0061511.s002 gratis (DOC)