Extracto
Antecedentes
Los pacientes con cáncer a menudo sufren de fatiga y disminución de la calidad de vida que podría estar relacionada con la desglose del aminoácido esencial triptófano.
Métodos
en 50 pacientes con cáncer de pulmón se analizó la fatiga y el deterioro de la calidad de vida en pacientes que utilizan la evaluación funcional de la terapia del cáncer anemia (FACT-An -Fatigue) y (FACT-F) subescalas de FACT-general y el ajuste mental a los cuestionarios cáncer (MAC). Los resultados se compararon con la descomposición triptófano, así como las concentraciones séricas de los marcadores de activación inmune.
Resultados
Las puntuaciones de las pruebas psicológicas correlacionaron significativamente con la descomposición triptófano y circulatorios con los marcadores de inflamación. Sin embargo, la activación inmune y la descomposición triptófano no estaban relacionadas con las puntuaciones MAC.
Conclusiones
El triptófano desglose se refiere a la fatiga y el deterioro de la calidad de vida en pacientes con cáncer de pulmón, mientras que la disminución de los niveles de triptófano no se asocian con las estrategias patients'coping
Visto:. Kurz K, M Fiegl, Holzner B, Giesinger J, Pircher M, Weiss G, et al. (2012) La fatiga en pacientes con cáncer de pulmón está relacionado con la descomposición acelerada del triptófano. PLoS ONE 7 (5): e36956. doi: 10.1371 /journal.pone.0036956
Editor: Michael Platten, Hospital de la Universidad de Heidelberg, Alemania |
Recibido: Diciembre 23, 2011; Aceptado: April 12, 2012; Publicado: 16 de mayo de 2012
Derechos de Autor © 2012 Kurz et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. El estudio fue apoyado por el Banco Nacional de Austria, sin proyecto. 12693. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Los pacientes con enfermedad maligna a menudo sufren de fatiga sostenido y una reducción de la calidad de vida (CV) [1] - [3]. Aparte de la caquexia relacionada con el cáncer y la anemia relacionada con el tumor, los factores adicionales, tales como la quimioterapia antitumoral contribuyen al desarrollo de complicaciones neuropsiquiátricos y deterioro de la calidad de vida (CdV) [4]. Los síntomas neuropsiquiátricos comprenden cambios sutiles cognitivos, trastornos del sueño, ansiedad, sino también a la depresión, que afecta en gran medida la calidad de vida de los pacientes. La depresión se encontró en aproximadamente el 10-25% de los pacientes de cáncer, una tasa que es mucho más alta que en la población general [5] - [7], pero similar en los pacientes con enfermedades crónicas con otros diagnósticos médicos [8]. La prevalencia de la fatiga en los pacientes de cáncer es aún mayor [9], por ejemplo, un estudio en pacientes con cáncer de pulmón informó sobre una prevalencia de la fatiga del 78% [10]. De hecho, la fatiga es el síntoma más frecuente en pacientes con cáncer y afecta en gran medida su calidad de vida [9]. La sensación de cansancio y falta de energía parecen ser el resultado de una etiología multifactorial, ambos componentes físicos y psicológicos desempeñan un papel [11], [12]. La anemia se considera que es un factor que causa principal de la fatiga [13], [14], sino también otros factores como la disnea, el sueño no reparador y la depresión pueden contribuir [15] - [17]. Además, se ha propuesto la activación inmune para inducir la fatiga y la depresión en pacientes con cáncer u otras enfermedades crónicas [17] - [22]
El desarrollo de síntomas de comportamiento se ha atribuido al aumento de las concentraciones de pro-inflamatoria. citoquinas [21] - [23]. De este modo un aumento del catabolismo de la amino ácido esencial L-triptófano, que es un precursor del neurotransmisor serotonina, se ha sugerido que desempeñar un papel importante en este contexto [24] - [26]. El indoleamine enzima 2,3-dioxigenasa (IDO) convierte el triptófano en quinurenina preferentemente a la estimulación con citocinas pro-inflamatorias como el interferón-γ (IFN-γ) [18], [27] - [29]. En paralelo, IFN-γ induce la enzima GTP ciclohidrolasa I en los macrófagos humanos para formar y liberar neopterina [27], [30].
activación mejorada de IDO en paralelo con el aumento de la formación de neopterina se ha descrito en pacientes con neoplasias hematológicas [31], el cáncer colorrectal [32], [33], neoplasias ginecológicas [34] y también en otras enfermedades malignas [35]. Curiosamente, se encontró una mayor ruptura triptófano estar relacionada con una calidad de vida deteriorada en pacientes que sufren de cáncer colorrectal [33], y también fue predictivo para una mayor sensación de fatiga y peor calidad de vida en una población de pacientes con diferentes tipos de cáncer [35] . A medida que estos estudios sugieren que la degradación del triptófano inmune mediada podría desempeñar un papel en el desarrollo de la fatiga y también podría estar implicado en el deterioro de la calidad de vida en los pacientes que sufren de cáncer de pulmón, que queríamos para caracterizar mejor la relación entre las concentraciones de marcadores de activación inmune y la calidad de vida y la fatiga mediante el uso de cuestionarios bien establecidos y validados, así como también las puntuaciones de auto-evaluación de los pacientes. Por otra parte, también se investigó si las estrategias y el rendimiento físico de los pacientes que se enfrentan están relacionados con la degradación del triptófano y la activación inmune.
Métodos
Participantes
Cincuenta pacientes que sufren de cáncer de pulmón fueron reclutados desde el hospital del distrito de Natters cerca de Innsbruck /Tirol. Características de los pacientes, así como su medicación concomitante y la presencia /ausencia de infección se muestran en la Tabla 1.
En el ámbito de los exámenes de rutina de sangre, se recogieron fracciones de muestras de suero de los pacientes y se congelaron a - 20 ° C hasta el análisis. Para evaluar el estado funcional de los pacientes, la Scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) se utilizó
.
El estudio fue aprobado por el comité de ética de la Universidad de Medicina de Innsbruck y los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio. Toda la investigación clínica se ha llevado a cabo de acuerdo con los principios expresados en la Declaración de Helsinki.
Pruebas psicométricas
FACT-anemia y la subescala de FACT-fatiga, MAC.
Para evaluar la fatiga de los pacientes, la subescala de fatiga del hecho-G (FACT-F) y la subescala de Anemia de hecho-G cuestionario (FACT-An), respectivamente, fueron empleados [36]. El FACT-F es una subescala de fatiga de 13 puntos utilizando una escala Likert de cinco puntos de autoinforme que va de 0 (nada) a 4 (mucho). Tras tomar en cuenta los elementos anotó inversa-, las respuestas se suman a través de las subescalas y ha añadido para una puntuación total, con una puntuación más alta indicativos de menor sensación de fatiga. La puntuación total varía de 0 (peor estado) a 52 (mejor condición). El FACT-An subescala es un cuestionario de evaluación de la fatiga y las preocupaciones relacionadas con la anemia en pacientes con cáncer y se compone de preguntas de la subescala de fatiga de 13 puntos y siete preguntas que investigan específicamente síntomas de la anemia no basadas en la fatiga. Las puntuaciones van de 0 a 80, con una puntuación más alta que representan un mejor funcionamiento y el bienestar de los pacientes.
Los pacientes también completaron cuestionarios MAC (adaptación mental al cáncer) para evaluar sus estrategias de supervivencia [37]. Este cuestionario de 40 artículos incluye cinco escalas centradas en las respuestas al ser diagnosticado con cáncer. Los productos que se califican en una escala que va desde "definitivamente no se aplica a mí"
(1)
a "definitivamente se aplica a mí"
(4)
. El espíritu de lucha (FS) subescala evalúa si el cáncer puntos de vista del paciente como un desafío y tiene un papel activo y optimista en su tratamiento; la impotencia, la desesperanza (H) subescala evalúa si el paciente tiene una actitud de falta de control y la desesperanza hacia el cáncer y sus resultados; la preocupación ansiosa (AP) subescala evalúa si el paciente tiene una preocupación demasiado ansioso y difusa con cáncer; y la aceptación (F) subescala fatalismo estoico evalúa si el paciente presenta una aceptación pasiva y fatalista, y estoico de cáncer. Para evaluar la actitud general de los pacientes hacia su enfermedad (en lugar de ajuste positivo o negativo), se calcularon las puntuaciones generales:. Resumen del ajuste positivo (SPA) Escala y el Resumen ajuste negativo (SCN) Escala [38]
la autoevaluación de los pacientes
Además el hecho de puntajes también pidió a los pacientes para evaluar su sensación de fatiga en una escala de 1-5 (autoinforme de los pacientes: 1 = sin fatiga; 5 = alto. grado de fatiga), independientemente de un cuestionario. Los pacientes se calificó, además, su calidad de vida en la misma escala de 1-5 (autoinforme de los pacientes: 1 = mejor puntuación, muy buena; 5 = peor puntuación, muy mal). El propósito de esta autoevaluación fue comparar la visión de los pacientes con los resultados del hecho-cuestionarios.
Medidas
Las concentraciones séricas de triptófano y quinurenina se midieron mediante cromatografía líquida de alta resolución como se describe [39]. Después de la precipitación de proteínas con ácido tricloroacético, el triptófano se midió mediante la detección de fluorescencia a 285 nm de excitación y 365 nm de emisión longitudes de onda. Quinurenina se monitorizó por absorción UV a la longitud de onda 360 nm. L-nitrotirosina se utilizó como un patrón interno, y preparaciones estándar que contienen triptófano, quinurenina y nitrotirosina en presencia de albúmina se sometió a todo el procedimiento como muestras de suero. Para estimar la actividad de IDO, se calculó la relación de las concentraciones de la quinurenina producto de la enzima al sustrato triptófano (quinurenina a la proporción de triptófano = Kyn /Trp) [40].
concentraciones de neopterina fueron determinados por ELISA (BRAHMS Diagnostica , Hennigsdorf, Alemania), y la proteína C reactiva (CRP), las concentraciones se determinaron con Ektachem Clinical Chemistry Diapositivas acuerdo con las instrucciones de los fabricantes. velocidad de sedimentación de sangre se midió según Westergren.
Análisis estadísticos
Como no todos los conjuntos de datos mostraron una distribución normal, se emplearon pruebas no paramétricas (Kruskal-Wallis, Mann-Whitney U-test, dos caras pruebas). Se aplicó el análisis de correlación de Spearman para evaluar las asociaciones entre variables, se utilizó el análisis de correlación parcial para ajustar por factores como la progresión del tumor, la edad, el sexo o el estado del tratamiento. Para dar cuenta de las múltiples pruebas corrección de Bonferroni se aplicó, es decir, sólo los valores de p & lt; 0,01 se consideraron como significativos. Se utilizó un análisis de regresión logística binaria univariado (método de inclusión) para identificar los parámetros indicativos para la supervivencia y la fatiga. Se realizó un análisis de regresión lineal multivariante para investigar más a fondo los predictores de los resultados psicológicos (FACT-F /FACT-An y MAC). Las variables incluidas en la selección de predicción hacia delante eran variables sociodemográficas y clínicas, así como los parámetros sanguíneos. P-valores & lt;..
Para evaluar la consistencia interna de las subescalas de los cuestionarios y utilizados, se calcularon los coeficientes alfa de Cronbach 0,05 se consideraron estadísticamente significativos los
Resultados
Resultados psicológicos
Los pacientes con cáncer de pulmón tenían un FACT-An puntuación media de 51,2 ± 2,3 (media ± SEM) y una puntuación media FACT-F de 31,3 ± 1,9. De acuerdo con la subescala de FACT-F, siete pacientes sufrieron de muy severas (puntuaciones 0-14) y 7 pacientes más de fatiga severa (puntuación 15-24). Once pacientes se quejaron de fatiga moderada (puntuación de 25-34), mientras que 14 pacientes informaron sobre pequeños (FACT-F puntuaciones de 35-44) y 11 sobre ninguna fatiga (puntuaciones FACT-F & gt; 45). La consistencia interna de los cuestionarios utilizados fatiga era muy buena (alfa de Cronbach para FACT-F subescala fue 0,9247, alfa de Cronbach para FACT-An subescala fue 0,9214).
Cuando los pacientes se obtuvieron su fatiga en un auto de 1-5 (1 = sin fatiga; 5 = alto grado de fatiga) escala de evaluación, una puntuación media de 2,6 (± 0,1) se logró. Un paciente informó acerca de la fatiga severa, 4 pacientes acerca de la fatiga severa y 22 pacientes acerca de la fatiga moderada. Un paciente no siente fatigado en absoluto, mientras que 21 fueron aproximadamente poco de fatiga
auto-evaluación de los pacientes sobre su calidad de vida (con 1 = mejor puntuación, muy buena; 5 = peor puntuación, muy mal). Mostró una la puntuación media de 2,7 (± 0,1). Un paciente evaluó su calidad de vida como muy bueno, mientras que 9 pacientes informaron acerca de una mala calidad de vida; 21 pacientes evaluado su calidad de vida tan satisfactorio, mientras que 19 pacientes expresaron que su calidad de vida se vio afectada de forma moderada.
El estado funcional de los pacientes de acuerdo con los criterios ECOG fue de 3,0 en la media (± 0,1), 16 pacientes tuvieron un rendimiento ECOG estado de 2, es decir, eran ambulatorio y capaz de cuidar de sí mismos, pero no es capaz de trabajar más, mientras que el 17 sólo eran capaces de auto-cuidado limitada (puntuación EGOG 3), y 17 eran completamente desactivado (escala ECOG 4) y por lo tanto tuvieron que ser atendidos por otros
Mean MAC calificaciones de "espíritu de lucha", fueron 48,9 ± 1,0 (puntuación máxima: 64)., 22.1 ± 0.6 para los "preocupación ansioso" (puntuación máxima: 36), 11.9 ± 0,6 para "Sin esperanza" (puntuación máxima: 24), 1.5 ± 0.2 para "Prevención" (puntuación máxima: 4) y la puntuación media para fatalismo fue de 2,8 ± 0,5 (puntuación máxima: 32). De acuerdo con estos resultados los pacientes tenían un fuerte espíritu de lucha, pero también tendían a ser fatalista y ansioso. Para evaluar la actitud general de los pacientes hacia su enfermedad (más bien positivos o ajuste negativo), también se calcularon las puntuaciones globales: el Resumen ajuste positivo (SPA) Escala fue de 52,2 ± 1,1 y el ajuste negativo Resumen (SNA) Escala fue de 35,6 ± 1,2. La consistencia interna de las escalas de SPA y SNA fue mayor que el de las cinco subescalas originales (alfa de Cronbach para SPA fue 0,8002 y 0,8126 para SNA Escala), los coeficientes alfa de Cronbach variaron de 0,3747 (MAC-Fatalismo) a 0,7819 (MAC -Hopelessness)
Los pacientes que murieron de cáncer dentro de los 3 meses tuvieron una menor FACT-F (media ± SEM 23 ± 4
vs
33 ± 2, p & lt;.. 0,01) y FACT-An puntajes (media ± SEM 39 ± 5,
vs
51 ± 3;. p & lt; 0,01). que los supervivientes, mientras que las puntuaciones de auto-evaluación con respecto a la fatiga y la QoL y MAC no difirieron
Los pacientes en tratamiento con antidepresivos (n = 21) tuvieron menores FACT-An y FACT-F puntuaciones que los pacientes sin medicación antidepresiva (ambos p & lt; 0,05), pero superior MAC-FS y anota MAC-H (tanto P & lt; 0,05). No se observaron diferencias en cuanto a las puntuaciones psicológicas entre los pacientes con NSCLC y SCLC, así como entre los pacientes con estadio tumoral alto o más bajo.
Relaciones entre las diferentes pruebas psicológicas
Para evaluar la situación psicológica de los pacientes con cáncer de pulmón, se calcularon las puntuaciones globales para FACT-An, FACT-F y MAC. Estas puntuaciones, así como los pacientes de autoevaluación calificaciones de la fatiga y la calidad de vida fueron correlacionados entre sí.
Las correlaciones significativas se observaron entre las puntuaciones de fatiga (FACT-F, FACT-An) y de los pacientes de autoevaluación sensación de fatiga y su calidad de vida. Spearman rango para la fatiga autoevaluación y FACT-F y FACT-An eran rs = -0,547 para FACT-F y rs = -0,537 para FACT-An (ambos p & lt; 0,001). También la evaluación de su calidad de vida de los pacientes estaba fuertemente relacionada con FACT-resultados: rango de Spearman para la calidad de vida y FACT-F y FACT-An eran rs = -0,466 para FACT-F y rs = -0,494 para FACT-An, respectivamente (todos p & lt; 0,001). Los pacientes que informaron de fatiga más fuerte sobre todo también afirmaron experimentar una calidad de vida reducida (rs = 0,663, p & lt; 0,001).
Los pacientes con puntuaciones más altas en MAC para "espíritu de lucha" reportados alrededor de menos fatiga (rs = 0.489 para HECHO -F y rs = 0,521 para FACT-An, tanto p & lt; 0,001), mientras que altos MAC-resultados para "Sin esperanza" coincidieron con más fatiga (rs = -0,419 para FACT-F y rs = -0,424 para FACT-An, todo p & lt; 0,01). ajuste positivo a la puntuación de cáncer se asocia con mayores FACT-F y FACT-An puntuaciones (es decir, menor sensación de fatiga; rs = 0,441 para FACT-F y rs = 0,570 para FACT-An, tanto p & lt; 0,001), mientras que el ajuste negativo al el cáncer se correlaciona con una fuerte sensación de fatiga (rs = -0,429 para FACT-F y rs = -0,420 para FACT-An, tanto p & lt; 0,01)
Metabolismo del triptófano, activación inmune, la anemia y la etapa del tumor
la concentración de triptófano media de los pacientes fue de 53,4 ± 2,3 mmol /L (media ± SEM), la concentración media fue de 2,4 ± quinurenina 0,1 mmol /L y la media Kyn /Trp fue del 52,3 ± 6,0 mmol /mmol. En comparación con los rangos observados en los controles sanos (35), los pacientes con cáncer presentan con menor triptófano y los niveles de quinurenina más altas, y por consiguiente con el aumento de Kyn /Trp. Se observaron niveles de triptófano más altas y menor Kyn /Trp en los pacientes que sobrevivieron a los siguientes 3 meses de observación (ambos p & lt; 0,01, véase también la Fig. 1)
Los pacientes con SCLC mostraron triptófano y quinurenina similar. concentraciones como pacientes con NSCLC, pero fueron significativamente menores (p & lt; 0,05). No se observaron diferencias en cuanto a metabolismo del triptófano entre los pacientes con estadios avanzados de tumores (UICC-etapa 3 o 4) y aquellos con estadios tumorales anteriores.
Las concentraciones de los marcadores de activación inflamatorias e inmunes también un aumento en comparación con los rangos de referencia ( . neopterina: 12,3 ± 1,4 nmol /L, la PCR: 4,07 ± 0,98 mg /dl)
Los pacientes que murieron dentro de los 3 meses tenían niveles más altos de PCR que los sobrevivientes (p & lt; 0,01), mientras que las concentraciones de neopterina no difirieron significativamente. Curiosamente, ni las concentraciones de neopterina ni de PCR se asociaron con el estadio tumoral en nuestra población.
La media de las concentraciones de hemoglobina en los pacientes fue de 13,2 ± 0,3 mg /dl, 18 pacientes (15 hombres y 3 mujeres) sufrían de anemia con concentraciones de hemoglobina & lt; 12 mg /dl para las mujeres y & lt; 13 mg /dl para los hombres). Los niveles de hemoglobina fueron inferiores en los pacientes con etapa superior del tumor (rs = -.393, p & lt; 0,01), y la mayoría de los pacientes anémicos (n = 11, 61,1%) tuvieron una mayor progresado la enfermedad tumoral (UICC-etapa III o IV ). Los pacientes que murieron dentro de los próximos 3 meses de observación tenían niveles más bajos de hemoglobina que los pacientes que sobrevivieron (p & lt; 0,01). los niveles más bajos de hemoglobina eran también predictivo de muerte dentro de los próximos 3 meses de observación. Los pacientes con anemia (n = 18) se presentan con una mayor inflamación y los marcadores de activación inmune (CRP: 7,3 ± 1,9
vs 1,3 ± 0,4
La mg /dl, p & lt; 0,001; neopterina: 16,6 ± 3,2. Nmol /L .
vs
9,0 ± 1,0 nmol /L, p & lt;. 0,05) y los niveles de triptófano inferiores (42,9 ± 3,0 mmol /L
vs
59,0 ± 2,9 mmol /L), y en consecuencia con una aumento Kyn /Trp (65.6 ± 11.6
vs
45,8 ± 7,3 mmol /mmol.) en comparación con los pacientes de cáncer sin anemia
degradación del triptófano mejorada coincidió con la activación inmune: asociaciones significativas se observaron entre inflamatoria marcadores y el catabolismo del triptófano: Los pacientes con altas concentraciones de neopterina tenían niveles quinurenina más altas (rs = 0,410, p & lt; 0,01), un mayor Kyn /Trp (rs = 0,556, P & lt; 0,001) y mayores concentraciones de PCR (rs = 0,558, p & lt; 0,001 ). Los niveles de PCR se correlacionaron con las concentraciones de triptófano rs = -0,468, p = 0,001) y Kyn /Trp (rs = 0,488, p. & lt; 0,001), lo que indica que la degradación del triptófano se relaciona con la inflamación
La inflamación y la degradación del triptófano eran ambos asociado a los valores de hemoglobina disminuyeron: asociaciones significativa entre las concentraciones de hemoglobina y PCR (rs = -0,563, P & lt; 0,001), Kyn /Trp (rs = -0,416, p & lt; 0,01), así como los niveles de triptófano (rs = 0,533, P & lt; 0,001).
Relación entre psicológicos Marcadores y triptófano Desglose
Los pacientes con moderada a severa fatiga de acuerdo a la puntuación de FACT-F (puntuación de 0-34, n = 25) presentaron concentraciones más altas de la inflamación marcadores, un mayor grado de degradación del triptófano y reducir los niveles de hemoglobina que los pacientes con poca o ninguna fatiga de acuerdo con sus puntuaciones FACT-F (score & gt; 34; n = 25; véase la Tabla 2). Por otra parte, se informó acerca de una peor calidad de vida (p & lt; 0,05) y tuvieron peor puntuación ECOG (p & lt; 0,001, Tabla 2).
Las asociaciones significativas existían entre FACT-An, las puntuaciones FACT-F y marcadores de la activación inmune y el catabolismo del triptófano como se detalla en la Tabla 3 y se muestra en las figuras 2 y 3. correlaciones Curiosamente, significativas sólo se encontraron en los pacientes sin tratamiento antidepresivo, mientras que las asociaciones entre las puntuaciones de fatiga y la activación inmune y el desglose triptófano no existían en pacientes menores de antidepresivo tratamiento.
también el estado funcional de los pacientes y la auto-evaluación de su calidad de vida se correlacionaron con las concentraciones de triptófano (véase también la figura 3). Del mismo modo, los niveles de hemoglobina se asociaron con las puntuaciones de fatiga (rs = 0,400 para FACT-F, rs = 0,426 para FACT-An, ambos p. & Lt; 0,01, Tabla 3 y en la figura 2).
Los niveles de hemoglobina y de PCR fueron predictivo para la presencia de moderada a severa fatiga en el análisis de regresión logística binaria (hemoglobina: O 0,716 [0,513 a 0,998]; PCR: O 1,177 [1,033-1,341], tanto p & lt; 0,05)
Ninguno de los. MAC-resultados se correlacionaron con los marcadores de laboratorio de la activación inmune, degradación o de hemoglobina niveles de triptófano. ECOG fueron mayores en los pacientes con menor espíritu de lucha (rs = -0,519, p & lt; 0,001) y las puntuaciones más altas desesperación (rs = 0,378, p & lt; 0,01), así como en pacientes con puntuaciones más bajas de ajuste positivo a cáncer (rs = -0,544, p. & lt; 0,001)
se realizó un análisis de regresión multivariante para investigar más a los predictores de los resultados psicológicos (FACT-F /An y MAC). Las variables incluidas en la selección de predicción hacia delante eran variables sociodemográficas y clínicas, así como los parámetros sanguíneos. Además de bivariantes asociaciones que se muestran en la correlación anterior análisis, encontramos conjuntos de predicción multivariadas para FACT-F (CRP y la ingesta de antidepresivos; varianza explicada del 26,3%; p = 0,001) y MAC-Fatalismo (sexo, edad, estadio tumoral; varianza explicada 28,9%; p & lt;. 0.001)
Discusión
Un alto porcentaje de los pacientes con carcinoma bronquial (50%) sufría de moderada a severa fatiga de acuerdo a la puntuación de FACT-F. Los pacientes con fatiga aclamados una calidad de vida significativamente peor y tuvieron peores resultados que los que tienen poca o ninguna fatiga, que está en sintonía con estudios anteriores [1] - [3]. La autoevaluación de los pacientes con respecto a su fatiga mostró una buena correlación con los resultados de la FACT-F FACT-An puntuaciones que indican que los resultados de las puntuaciones de auto-evaluación (que se ganan por una simple pregunta) son similares a e incluso comparables a los resultados y de cuestionarios establecidos, que son más de tiempo, pero puede caracterizar a la fatiga de los pacientes se sienten más explícita.
Los pacientes que sufren de un mayor grado de fatiga se presenta con concentraciones más bajas de triptófano y un mayor grado de activación inmunitaria. Superior Kyn /Trp y menores concentraciones de triptófano en paralelo con mayores concentraciones de los marcadores de inflamación también fueron observados en los pacientes que obtuvieron peores resultados en función de su puntuación ECOG y en pacientes con anemia.
La anemia se supone que es uno de los importantes factores desencadenantes de la fatiga, y la activación inmune y la inflamación están bien establecidos para jugar un papel importante en el desarrollo de la anemia de enfermedad crónica (ACD) [14], [41]. Los estudios realizados en pacientes con cáncer y también la infección por el VIH han demostrado correlaciones entre los niveles de neopterina y de hemoglobina [31], [35], [41] - [43]. Enhanced desglose triptófano en paralelo con los niveles de neopterina más altas se ha observado en pacientes con ACD [44], lo que indica que el catabolismo del triptófano mejorada y, como consecuencia, el agotamiento de triptófano, podría afectar a la hematopoyesis. correlaciones significativas entre la hemoglobina y las concentraciones de triptófano, por un lado, y elevada Kyn /Trp en el otro lado en nuestros pacientes serían bien en línea con esta hipótesis. pacientes con anemia mostraron un mayor grado de descomposición triptófano que los pacientes con concentraciones normales de hemoglobina. Más de un tercio de los pacientes (36%) tenían anemia, y la anemia fue un predictor significativo de la fatiga. Sin embargo, como ya se ha demostrado anteriormente [45], la anemia está implicado en lugar destacado, pero ciertamente no es el único factor en la patogénesis de la fatiga relacionada con el cáncer. La fatiga y disminución del rendimiento físico también son entre otros síntomas se encuentran frecuentemente en los pacientes con depresión [46]
.
Curiosamente, las asociaciones entre la ruptura y la fatiga triptófano inmune mediada sólo fueron significativas en los pacientes sin medicación antidepresiva, que encaja bien con Los resultados de un estudio anterior en pacientes infectados por el VIH [47]. En ese estudio, se encontraron correlaciones entre la activación inmune y Becks puntuación de depresión, así como la calidad de vida Puntuación MQOL-VIH sólo en pacientes sin tratamiento antidepresivo. Nuestros datos así indirectamente indican que la activación inmune y la descomposición triptófano podrían estar relacionados con el desarrollo de la fatiga. tratamiento antidepresivo pareció influir en la relación entre la sensación de fatiga y las vías bioquímicas que investigamos en nuestra población de pacientes con cáncer de pulmón: Los pacientes en tratamiento con antidepresivos tenían un menor triptófano y mayores niveles de PCR que aquellos sin este medicamento, también indica indirectamente que la degradación del triptófano mejorado podría ser involucrada en el desarrollo de la depresión. Sin embargo, este hallazgo puede estar sesgada por el hecho de que teníamos sólo 50 pacientes y un alto porcentaje de pacientes con medicación antidepresiva.
El triptófano es el precursor del neurotransmisor serotonina, y por lo tanto, aumento de la degradación del triptófano podría conducir a una disminución la formación de serotonina o desencadenar un comportamiento de tipo depresivo por la acumulación de metabolitos neurotóxicos de quinurenina: Aumento de las concentraciones de ácido quinolínico neurotoxinas y 3-hidroxi-quinurenina se ha demostrado en el LCR y también cerebros de pacientes con enfermedades neurológicas inflamatorias [48]. ácido quinolínico interfiere con el receptor de NMDA y alivia la inducción mediada por NMDA de la apoptosis de los cultivos de células neuronales primarias, mientras que 3-hidroxi-quinurenina genera radicales libres, que pueden causar estrés oxidativo y la peroxidación de lípidos [49]. ácido quinurénico por otro lado es un neuroprotect endógeno [50], la formación de que se incrementa en pacientes con enfermedades neurológicas inflamatorias [48], pero, de hecho, el equilibrio entre metabolitos quinurenina neurotóxicos y neuroprotectores parece estar desplazado hacia neurotoxinas en pacientes con la activación inmune crónica [51], [52] y también en pacientes con trastornos psiquiátricos mayores [53].
también un estudio reciente en ratones puntos a un papel crucial de IDO en el desarrollo de un comportamiento de tipo depresivo : la infección crónica con BCG inducida por el comportamiento de tipo depresivo en ratones normales, mientras que los ratones deficientes en IDO eran resistentes a un comportamiento de tipo depresivo inducida por BCG [54]. Curiosamente, los ratones deficientes en IDO mostró una inducción normal de citoquinas pro-inflamatorias en respuesta a la infección por BCG, apoyando el concepto de una función central de IDO y triptófano en el desarrollo de la depresión. Sin embargo, también existe la posibilidad de que el catabolismo del triptófano puede ser inducida por el estrés cuando se upregulated hepática triptófano 2,3-dioxigenasa (TDO). De hecho, la expresión de IDO en células o tejidos no fue examinado en nuestros pacientes con cáncer, pero la relación significativa entre la neopterina y Kyn /Trp apoya un papel de IDO en los cambios metabólicos triptófano inducida por citoquinas observadas en nuestros pacientes.
los datos recientes por Capuron y compañeros de trabajo están de acuerdo con esta hipótesis, de hecho, un aumento del catabolismo del triptófano se asoció con los síntomas depresivos de la lasitud, la reducción de la motivación, anorexia y el pesimismo, mientras perturbada metabolismo de la fenilalanina /tirosina /dopamina se demostró que era relacionado con síntomas neurovegetativos, como trastornos del sueño, síntomas digestivos, la enfermedad, los síntomas motores y la fatiga en personas de edad avanzada [55]
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Como era de esperar los pacientes con fatiga tuvieron mayores puntuaciones de desesperanza y menos espíritu de lucha, y su ajuste positivo al cáncer era peor. puntuaciones de MAC no se correlacionaron con la activación inmune o catabolismo del triptófano, y tampoco fueron predictivos de la supervivencia de los pacientes. la actitud de los pacientes hacia su enfermedad podría influir tanto, su sensación de fatiga y también su estado de activación inmune, sin embargo, a partir de nuestros datos no podemos sacar conclusiones con respecto a esta relación-de hecho, también podría ser al revés.
los pacientes con mayor puntuación fatalismo eran los que tenían más progresaron estadio tumoral, el rendimiento físico en función de su puntuación ECOG fue mejor en los pacientes con mayor espíritu de lucha y las puntuaciones bajas desesperanza. Sería interesante saber si la inflamación inducida por perturbaciones noradrenérgicas [56] se asocian a este espectro de síntomas. También la cuestión, si la intervención psicológica podría ser eficaz para interferir con la degradación del triptófano mediada inmunológicamente, parece ser más digno examination- como se demostró intervención psicológica para aliviar los síntomas depresivos [57].
Existen varias limitaciones de este estudio: La cohorte estudiada es bastante heterogénea, con diferentes tipos de cáncer de pulmón, las diferentes etapas y diferentes regímenes de tratamiento que incluyen antidepresivos y la quimioterapia. Sin embargo, el análisis de los diversos subgrupos sería de poca potencia debido al tamaño todavía pequeño de la población de estudio. Como se destaca en la sección de introducción, trastornos del sueño pueden estar relacionadas con el desarrollo de la fatiga y la depresión en los pacientes [15] - [17], pero no se ha realizado ningún sueño validado cuestionario de calidad tales como el Índice de Calidad del Sueño de Pittsburgh. Por lo tanto, la relación entre los cambios metabólicos que se encuentran no pudo ser analizado. También hay una medición directa de las vías enzimáticas del metabolismo del triptófano se ha realizado para apoyar aún más las funciones potenciales de frente IDO y TDO. Por último, este estudio transversal sólo puede proporcionar evidencia de correlación, pero no puede demostrar ninguna relación causa-efecto.
En conclusión, este estudio confirma que la fatiga se encuentra con frecuencia en pacientes con cáncer de pulmón y señala que la degradación del triptófano podría desempeñar un papel en el desarrollo de la fatiga y, probablemente, también la depresión en estos pacientes. Aún así, hay que tener en cuenta que nuestra población de pacientes con cáncer de pulmón era bastante pequeña, y que los resultados son, por tanto, en vez preliminar. Por lo tanto, se necesitan más estudios longitudinales con mayor número de pacientes con cáncer para permitir una mejor comprensión de los procesos bioquímicos subyacentes. También pueden ser capaces de proporcionar nueva información, en cuanto a si la modulación terapéutica de la disponibilidad de triptófano puede afectar a la fatiga y la depresión en pacientes con cáncer.
Reconocimientos
Agradecemos a la señorita Astrid Haara y la señora María Pfurtscheller por su excelente asistencia técnica.