Extracto
Antecedentes y Objetivo
cáncer de esófago es uno de los cánceres más mortales y más comunes en todo el mundo. Nuestro estudio poblacional previo reportó una alta prevalencia de cáncer de esófago en Chaoshan, provincia de Guangdong, China. Ancestros de la población Chaoshan emigraron de la región de la montaña Taihang centro-norte de China, que es otra zona de alta incidencia de cáncer de esófago. El propósito del presente estudio era obtener pruebas de susceptibilidad hereditaria al cáncer de esófago en la población de Chaoshan, con referencia a la población de Taihang Montaña, con el objetivo final de la identificación molecular de los genes de la enfermedad.
Métodos
Se realizó correlación familiar, se mezclen, y análisis de segregación compleja de 224 familias de la población Chaoshan y 403 familias de la población Taijang utilizando el programa FPMM de SAGE Versión 5.3.0. Un segundo análisis se centró en familias específicas que tienen un gran número de personas afectadas o la aparición temprana de la enfermedad.
Resultados
Para la población general, la correlación sib-sib moderada se observó para el cáncer de esófago. Además, la correlación hermano-hermano era aún mayor. Los análisis indicaron que las mejores mezclas, las cuentas de un modelo de distribución de tres componentes de la variación en la edad de aparición de cáncer de esófago, y que un modelo multifactorial proporciona el mejor ajuste a los datos de población general. Un modo autosómico dominante y un importante gen dominante o recesivo, con herencia poligénica resultaron ser los mejores modelos de susceptibilidad hereditaria al cáncer de esófago en algunas familias grandes.
Conclusiones
Los resultados actuales proporcionan evidencia para la susceptibilidad hereditaria al cáncer de esófago en ciertos grupos de alto riesgo en china, y apoyar los esfuerzos para identificar los genes de susceptibilidad
Visto:. Guohong Z, Min S, W DuenMei, Songnian H, Min L, L Jinsong, et al. (2010) La heterogeneidad genética del cáncer del esófago en-alta incidencia zonas del sur y el norte de China. PLoS ONE 5 (3): e9668. doi: 10.1371 /journal.pone.0009668
Editor: Irene Oi Lin Ng, de la Universidad de Hong Kong, Hong Kong
Recibido: 1 de julio de 2008; Aceptado: 12 de febrero de 2010; Publicado: 15 Marzo 2010
Derechos de Autor © 2010 Guohong et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Esta investigación fue financiado por subvenciones Nº 30210103904 de la Fundación de Ciencias Naturales de China y No. A1080203 desde la Fundación clave de Ciencias Naturales de la provincia de Guangdong de China. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
La incidencia de cáncer de esófago varía en más de 300 veces en todo el mundo, con las tasas más altas registradas en ciertas áreas de china y Asia Central. [1], [2], [3] Para la mayoría de la población china, la gran mayoría de los cánceres de esófago son carcinomas de células escamosas. [1], [4], [5] En el norte-centro de china, las zonas de alta incidencia se encuentran principalmente a lo largo de las fronteras del norte de tres provincias de Hebei, Henan y Shanxi -abutting el flanco sur de las Montañas Taihang. La tasa de mortalidad puede ser tan alta como 1100 /100.000, como ocurre en Linxian, provincia de Henan, y en Yangcheng, provincia de Shanxi. [6], [7], [8] Durante las últimas dos décadas, Wu y sus colegas [9 ] han buscado evidencia epidemiológica de la susceptibilidad genética en el desarrollo de cáncer de esófago, así como medios eficaces de detección de personas que son altamente susceptibles a la enfermedad. La agregación familiar de cáncer de esófago se encuentra en esta zona de alta incidencia. [10] Por otra parte, los resultados de los estudios de segregación por Wu et al. [7], [11] en 221 de alto riesgo familias nucleares de Linxian, todas con crías ≥ 40 años de edad, y 225 familias de alto riesgo recogidos de la ciudad de Yangquan sugirieron un modo de herencia autosómico recesivo de cáncer de esófago en estos dos lugares de alto riesgo.
en el sur de china, en la región litoral Chaoshan dos mil kilómetros de las montañas de Taihang, existe otra zona de alta incidencia de cáncer de esófago, especialmente Nanao isla. [4] de acuerdo con nuestro estudio anterior, las tasas de incidencia estandarizada por edad de cáncer de esófago en hombres y mujeres eran 72-150 /100.000 y 26-64 /100.000, respectivamente, de 1995 a 2004 en la isla de Nanao. cáncer de esófago y cáncer cardíaca fueron los tumores malignos más frecuentes, que comprende el 52% del total de casos de tumores malignos, y con el cáncer de esófago que muestra una tendencia al alza. [12]
A pesar de la separación geográfica, podría haber una etiología común para el cáncer de esófago en esas dos áreas? Los registros históricos, apoyados por los datos genéticos recientes en la forma de polimorfismos tanto del cromosoma Y y ADN mitocondrial, indican que los ancestros del pueblo Chaoshan emigraron de la región de las Montañas Taihang. Análisis de los haplogrupos de ADN mitocondrial mostró que un fondo genético materno compartido se asocia con las poblaciones de alto riesgo en las dos áreas. [13]
Los estudios epidemiológicos han demostrado que ciertos factores de riesgo ambientales también están asociados con el cáncer de esófago en la zona Chaoshan, incluyendo la salsa de pescado fermentado, los hábitos alimenticios, el consumo de alcohol, el consumo de tabaco y la bebida de té Kongfu. [ ,,,0],6], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22] No obstante, la agrupación familiar de cáncer de esófago se ha documentado en el población de alto incidencia Chaoshan, proporcionando una pista importante a la etiología genética. [23] por otra parte, la existencia de dos de alto riesgo las poblaciones-Chaoshan y Taijang en dos ambientes, obviamente diferentes, pero que se relacionan a través de ancestros comunes, indica que la susceptibilidad genética puede desempeñar un papel importante en el riesgo de desarrollar cáncer de esófago. Por lo tanto, es esencial para explorar si los factores genéticos participan, de hecho en la etiología del cáncer de esófago en la zona de alta incidencia Chaoshan
.
El objetivo del presente estudio fue obtener evidencia de un modelo específico de susceptibilidad heredada al cáncer de esófago en las poblaciones de alto riesgo y Chaoshan Taijang montaña que apoyarían más estudios para localizar genes de susceptibilidad de cáncer de esófago familiar. se recogieron y se estudió la correlación familiar, se mezclen, y la segregación compleja utilizando el programa de análisis estadístico de Epidemiología Genética (SAGE) Un total de 224 genealogías basadas en la población de la zona Chaoshan y 403 genealogías en los hospitales de la zona de montaña Taihang.
Materiales y Métodos
los sujetos del estudio y la recopilación de datos
los sujetos de dos poblaciones estudiadas fueron: temas basados en la población de Chaoshan en el sur de china, y temas basados en el hospital de la Montaña Taihang región en el norte de china. El área de Chaoshan, con una población de aproximadamente 10 millones de dólares, es una zona de litoral en la parte oriental de la provincia de Guangdong. Sus principales ciudades son Shantou, Chaozhou y Jieyang. Directamente hacia el este es la provincia de Fujian y al sur se encuentra el Mar del Sur de China. Chaoshan residentes comprenden una población relativamente aislada y han mantenido el antiguo idioma Chino (Chaoshan dialecto) y las costumbres tradicionales. Nanao isla, con una población de aproximadamente 70.000 habitantes, es un condado unido a Shantou, frente a Taiwán. Los residentes de la isla de Nanao son participantes en un estudio a largo plazo de cáncer de esófago, y un registro de cáncer de Nanao isla ha estado operando en cooperación con el Departamento de Patología de la Universidad de Shantou Medical College y la Oficina de Salud de Nanao isla desde 1995. El sistema es una gran red basado en la población que cubre clínicas rurales, así como la ciudad y del condado hospitales. La información registrada incluye datos demográficos del paciente y origen nativo, edad de inicio, de rayos X y la confirmación anatomopatológica del diagnóstico y etapa de la enfermedad para cada caso de cáncer de esófago y cardiaco. Guiada por los registros y después de obtener el consentimiento informado, se entrevistó a todos los nuevos sujetos en sus casas acompañados por el personal de la Junta de Salud de Nanao isla. Un cuestionario estructurado se administró a los pacientes, a quienes se pidió a proporcionar respuestas verbales. Se registró la información, incluyendo los hábitos de vida (por ejemplo, el tabaquismo y el consumo de alcohol) y la dieta, así como el historial familiar de cuatro generaciones sucesivas. Cada vez que un caso índice era seguro de una respuesta, se entrevistó a miembros de la familia o vecinos de edad avanzada para asegurar la exactitud de la información. Debido a dificultad para tragar es un síntoma clínico importante, se utiliza en el diagnóstico de la enfermedad; antes de la década de 1980, cuando se impusieron las malas condiciones médicas, los pacientes con cáncer de esófago de más edad que fueron diagnosticados por los médicos de aldea o sospechosas de haber muerto de la CE habían sido comprobada por este método. De esta población, un total de 224 cáncer y sus pedigríes cardiaca esofágicas estaban incluidos en los datos del registro recogidos en 2003 - 2005.
El área de montaña Taihang tiene la mayor incidencia de cáncer de esófago en el norte de China. Para esta región se optó por un estudio transversal de una población de base hospitalaria. Se investigaron las historias clínicas de todos los pacientes con cáncer de esófago que se presentaron en cuatro hospitales de Linzhou (Linxian) del Hospital de Tumores, Hospital Linzhou personas, Anyang centro hospitalario, y Anyang-Tumores del Hospital de junio a agosto de 2005. Después de recibir el consentimiento de los pacientes y sus médicos, se entrevistó a los pacientes. Las familias fueron determinadas mediante probandos individuales, con el miembro de la familia afectado más reciente siendo seleccionado como el probando. ocurrencia familiar de cáncer de esófago se investigó en entrevistas cara a cara. Fecha momento del diagnóstico fue grabado para el probando y para todos los familiares afectados. Un total de 7379 individuos de 403 familias determinadas mediante probandos fueron incluidos en el estudio
Para explorar la heterogeneidad de la edad de inicio se utilizaron los siguientes criterios para la selección de grandes genealogías:. Pacientes con cáncer de esófago en tres generaciones sucesivas, y la edad de inicio se redujo progresivamente de generación en generación. Finalmente, obtuvimos dos familias de aparición temprana de 224 genealogías en Chaoshan, y cuatro familias de inicio temprano y un único pedigrí prolongado (seis generaciones de profundidad) con 32 de 293 individuos afectados con cáncer esofágico en las montañas de Taihang.
documentos de consentimiento informado fueron firmados por cada participante antes de entrar en el proyecto. Este estudio fue aprobado por el comité de ética de la Universidad de Shantou
correlación familiar y el análisis estadístico
Análisis de correlación familiar se llevó a cabo mediante el uso de FCOR.; versión 5.3.0 de S.A.G.E. FCOR se utilizó para estimar las correlaciones en los valores de los caracteres entre los pares de parientes. Aquí, el estado del cáncer esofágico se fijó como un rasgo; pareja correlaciones se calcularon y se concentraron en los siguientes tipos relativos: padres e hijos, hermanos y primos paternal. Además, las estadísticas y los valores de p de Chi-cuadrado se calcularon para probar la homogeneidad de la correlación entre los subtipos dentro de cada tipo principal.
Commingling análisis
La estructura de covarianza se analizó mediante el uso de la Commingling se estima programa de segregación, la versión 5.3.0 de SAGE. En la configuración de parámetros, uno, dos, y las distribuciones de tres componentes, por separado. Para cada distribución, se ha especificado ninguna transmisión. Los otros parámetros para cada medio componente se estimaron mediante el método de máxima verosimilitud, en el que todos los métodos numéricos parten de un conjunto dado de valores iniciales de los parámetros desconocidos, y luego comienzan atravesar la superficie de probabilidad hasta que se cumpla un límite, un máximo local tiene se encuentran, o se encuentran dificultades numéricas.
segregación complejo análisis
Hemos llevado a cabo un análisis de segregación compleja de las familias para modelar y la susceptibilidad genética a la edad de aparición de cáncer de esófago mediante la clase finita poligénica modelo mixto (FPMM), que es la única opción disponible actualmente para los rasgos binarios con la variable edad de inicio en un sistema operativo Linux 3.0, la versión 5.3.0 de SAGE
Este modelo conduce a una probabilidad de que puede ser calculado utilizando algoritmos eficientes desarrollados para los modelos oligogenic. Los perfiles para FPMM eran más cercano a los perfiles para el modelo mixto habitual con cálculos exactos. [24], [25], [26] La teoría básica de análisis de segregación compleja es que un subgrupo de individuos en la población se supone que es susceptible al cáncer de esófago y por lo tanto a tener una edad de aparición de cáncer de esófago, proporcionando viven lo suficiente, mientras que la distribución de la edad de inicio podría depender de los posibles genes segregantes. Si existe transmisión mendeliana, que se supone que es a través de un único locus autosómico con dos alelos, A y B, siendo A el alelo de la enfermedad hipotética. Las frecuencias de alelo A y B se indican q
A y (1- q
A), respectivamente. Se deja que la segregación de un posible locus importante para al permitir que uno o más parámetros dependen de un (latente) factor cualitativo no observada u = AA, AB o BB. Hacemos un llamado u tipo de un individuo. En este contexto, el tipo se define mejor en términos de la distribución esperada de la descendencia de un individuo. Por lo tanto utilizamos el término tipo para permitir que para muchos tipos de transmisión discreta, ya sean o no mendeliana. La distribución de los tipos en la población se supone que es en equilibrio de Hardy-Weinberg. Los individuos de cada tipo son asumidos para transmitir alelo A a sus descendientes con probabilidades de transmisión τ
AA, τ
AB, y τ
BB, respectivamente. . Dejar que β es un parámetro de línea de base y el coeficiente alfa edad
En este estudio, la edad, el estado del cáncer del esófago, y el sexo se incluyeron para mejorar el modelo adecuado; estado de cáncer se considera que es binario primaria, es decir, 0 para no cáncer de esófago y 1 para el cáncer, y el sexo de código fue equipado como covariable a un rasgo principal, es decir, 0 para hombres y 1 para la hembra. Bajo FPMM de análisis de segregación, cuatro grandes modelos de genes mendelianos (dominante, recesivo, codominantes, descendente), modelos poligenéticos (poligenéticos puro, gen principal y poligénica) y tres modelos no genéticos (sin tipo importante, pura ambientales, y generales) son implementado en los datos para estimar qué modelo es más coherente con los datos observados. Hay nueve modelos hipotéticos son los siguientes:
modelos de Mendel: la transmisión mendeliana de un gen importante se supone en este modelo (τ
AA = 1, τ
AB = 0,5, τ
BB = 0). En el
modelo dominante, genotipo AA es equivalente al genotipo AB, como se refleja en los parámetros de línea de base ß
AA = β
AB. En el
recesivo
modelo, el genotipo BB es el mismo que el genotipo AB, como se refleja en los parámetros de línea de base ß
BB = β
AB. En el
codominante
modelo, el genotipo AB es intermedia a los genotipos AA y BB, como se refleja en los parámetros de línea de base β
AB = 1/2 (β
AA + β
BB). En el
descendente
modelo, genotipo β
AA≥β
AB≥β
BB
modelos no genéticos:. Un modelo ambiental también conviene que incluye un tipo importante efecto que no se transmite de padres a hijos: un modelo de efectos ambientales nontransmitted, en el que se toma cada una de las probabilidades de transmisión sea igual a la frecuencia del alelo a, es decir, τAA = = τAB τBB = qA. En el otro modelo del medio ambiente, que permite la posible heterogeneidad de los niveles de exposición entre generaciones, las probabilidades de transmisión son llevados a ser iguales, es decir, τAA = τAB = τBB; No hay Major modelo tipo, ninguna transmisión y no de genes y de tipo medio ambiente grandes efectos; General (multifactorial) modelo, un modelo completo con probabilidades de transmisión arbitrarias, en el que todos los parámetros sean libres y se les permitió ajustar los datos
poligénica o importante de genes y modelos poligenéticos:. Opción de la edad de inicio o susceptibilidad tiene un componente poligénico se especifica en el bloque FPMM. En el programa, las frecuencias de tipo, se estimaron los parámetros de línea de base (beta), y las probabilidades de transmisión. El modelo con el criterio de información de Akaike valor más bajo (AIC) se considera que es el mejor modelo, con el apoyo de pruebas de coeficiente de riesgo.
Para explorar en busca de sesgo de evaluación y una determinación de un único o multipunto, el modelo probabilidad exento de cada pedigrí estaba condicionada a la persona afectada por la edad de inicio y estima. El programa de análisis de la segregación Commingling se puede utilizar para adaptarse a las mezclas de dos o tres distribuciones normales, aplicando al mismo tiempo una transformación de energía a los datos y también permite la determinación tanto y correlaciones residual familiar. [27]
Para comparar con el resultados del estudio anterior bajo un modelo de clase D, se generaron las siguientes covariables que representan efectos familiares residuales como se ha descrito por Carter et al. [11] en resumen, estos son F1 (efecto padre afectado), M1 (efecto madre afectada), S1 ( número de hermanos mayores afectadas); F1, M1, S1 y fueron codificados 1 si el padre, madre o hermanos se vieron afectados, respectivamente, y 0 si no afectado o faltante.
Resultados
En Chaoshan, de 7224 personas en 224 genealogías, 374 (5.18%) (incluidos los probandos) tenía cáncer de esófago (tabla 1). En Taijang, de 7379 personas en 402 genealogías, 738 (10,0%) tenían cáncer de esófago. Las genealogías en Chaoshan, con base en datos de población, tienden a ser grandes y multigeneracional (& gt; 3 generaciones), mientras que los determinarse a partir de los datos basados en el hospital en Taijang incluía muchas familias nucleares de sólo dos o tres generaciones. Estas diferencias en la estructura de pedigrí pueden explicar la aparente diferencia doble de la tasa de cáncer de esófago entre los dos grupos de estudio.
Características descriptivas de las genealogías se presentan en la tabla 1. Más varones que en las mujeres se vieron afectados en ambas poblaciones. La proporción de genealogías con múltiples (≥2) afectó a los miembros fue similar entre las dos poblaciones (40,18% en Chaoshan, 43,42% en Taijang,
P Hotel & gt; 0,05). La edad media de inicio (al momento del diagnóstico) de cáncer de esófago en Taijang (61,65 años) fue ligeramente mayor que en Chaoshan (60,75 años,
P Hotel & gt; 0,05).
correlaciones familiar
análisis de correlación familiar se llevó a cabo mediante el uso de FCOR (SAGE versión 5.3) para estimar las correlaciones de valores de los caracteres entre los pares de familiares como se describen en Materiales y métodos. Se encontró que todos los valores de los coeficientes de correlación para la población en relación de pares Chaoshan fueron similares a los de la población Taijang (tabla 2). se encontraron en general, una mayor hermano-hermana de correlaciones padres e hijos, lo que sugiere la agrupación familiar de los genes, con cada generación la posibilidad de tener un entorno diferente. El rango de las correlaciones entre hermanos era 0,079 a 0,149 y un 0,102 en Chaoshan a la Taijang en 0,171, con el coeficiente de correlación hermano-hermano siendo relativamente alta en comparación con las otras correlaciones sib-sib. Estos resultados indican la implicación de las influencias genéticas en la etiología del cáncer de esófago en la población general.
Para las familias grandes, todos los valores de los coeficientes de correlación fueron superiores a las de la población general. Los coeficientes de correlación más altos fueron para el hermano-hermano (0.488) y (0,416) pares, lo que indica un fuerte efecto genético sobre la susceptibilidad al cáncer de esófago en las grandes familias de ambas zonas Chanshan y Taihang (tabla 2) hermana-hermana.
Commingling análisis
análisis Commingling se llevó a cabo utilizando el programa de segregación Commingling de SAGE (Versión 5.3.0) para evaluar si la distribución de la edad media de aparición de cáncer de esófago en las familias podría ser mejor explicado como una mezcla de dos o más distribuciones en lugar de una única distribución, y para determinar el número de medios para adaptarse en el análisis de segregación (ver abajo). Los resultados de commingling análisis se presentan en la fig. 1.
Panel A: la población general de Chaoshan, Panel B: la población general de Taijang. Los histogramas muestran que hay una mezcla de distribuciones en las dos poblaciones
Una mezcla de dos distribuciones se ajusta significativamente mejor que una única distribución (Chaoshan:. Χ
2 = 30.09,
P Hotel & lt; 0,001, Taijang: χ
2 = 48.15,
P Hotel & lt; 0,001). Una mezcla de tres distribuciones con tres medios arbitrarios tiene la mayor probabilidad y se ajusta a los datos ligeramente mejor que el modelo de dos de distribución en Chaoshan (población general χ
2 = 4,1,
P = 0,04288
) y, obviamente, mejor en Taijang (χ
2 = 19.54,
P Hotel & lt; 0,001). Por lo tanto, las distribuciones commingling de las dos poblaciones se explican mejor por una distribución mixta de uno solo y son compatibles con un posible efecto de genes (fig. 1).
El análisis de segregación
Segregación en la población general.
Para determinar un posible modo de herencia hemos montado nueve modelos, incluyendo cuatro modelos mendelianos, un modelo poligénico, un modelo poligénico más mendeliana, un modelo ambiental, ningún tipo principal, y un modelo completo con probabilidades de transmisión arbitrarias (general), como se describe en Materiales y métodos. Los parámetros estimados y los modelos correspondientes utilizados para la segregación de análisis complejos de cáncer de esófago en ambas poblaciones generales eran los mismos, y los resultados se presentan en las tablas 3 y 4. Para ambas poblaciones, todos los
P-valores fueron menos
a 0.05, y los valores de AIC fue más baja en los modelos generales (3.870,98 7.562,54 en Chaoshan y en Taihang Montaña). Excluyendo el modelo general, se encontró que el modelo codominante (4.036,51) en la población Chaoshan y el modelo poligénico puro (7.896,56) en la población Taijang tuvieron los valores más bajos de la AIC. Los resultados de ambas poblaciones en general apoyan el modelo multifactorial como el mejor modelo.
La segregación en las genealogías grandes y extendidas.
En las grandes genealogías de ambas áreas, la mendeliana los modelos de transmisión tenían las puntuaciones más bajas de la AIC; el Chi-cuadrado y los correspondientes
P
-valores se presentan en las tablas 5 y 6. Estos resultados sugieren que un modelo gen principal subyace en la etiología del cáncer de esófago en estas familias. Para los dos gran árbol genealógico de Chaoshan, los modelos con los valores AIC más pequeños fueron: recesiva, dominante y dominante con un modo de herencia poligénica (tabla 5). Para los cuatro grandes genealogías de Taihang, la recesiva con un modo poligénico dio el menor valor de AIC y es considerado el mejor modelo de ajuste para aquellas familias grandes (tabla 6). En la ampliación de las genealogías de montaña Taihang, los modelos dominantes mendelianas (tabla 7).
Discusión
A modo de multifactorial de la herencia es el mejor modelo para la susceptibilidad al cáncer de esófago en las dos poblaciones generales
los resultados del análisis FCOR confirmaron que el cáncer de esófago se correlaciona moderadamente entre los miembros de la familia, y apoyar la participación de un componente genético de susceptibilidad al cáncer de esófago en las dos poblaciones generales. La correlación media hermana-hermana encontrado en este estudio indica que la descendencia tuvo efectos influyentes de sus padres. Nuestros resultados son consistentes con los de estudios previos que muestran correlación familiar y la agregación de cáncer de esófago en familias en las dos poblaciones. [10], [23]
El modelo más satisfactorio desde el análisis commingling para las dos poblaciones generales consiste en una mezcla de tres distribuciones, lo que indica que se necesita más de un componente para explicar la distribución de cáncer de esófago. Nuestros resultados son consistentes con los de familiares de correlación anterior y los estudios commingling, lo que indica que un factor (s) de riesgo genético puede ser muy importante en las zonas de alta incidencia de China. [9] El hallazgo de múltiples distribuciones es compatible con una gran hipótesis de genes; sin embargo, se mezclen también puede surgir a través de otras causas. Por lo tanto, se utilizó el análisis de segregación para determinar si estos efectos principales segregados en familias de acuerdo a las expectativas de Mendel.
El desarrollo de métodos avanzados de análisis de la segregación y el estudio de muestras adicionales de otras zonas de alto riesgo pueden ser de ayuda para comprender mejor la etiología del cáncer de esófago. [7] En el área de las Montañas Taihang, un análisis de segregación anterior se ha realizado mediante el programa REGTL bajo un modelo regresivo de clase D, y se sugirió un importante gen autosómico recesivo [7]. Sin embargo, hasta ahora, un análisis de segregación formales similares no se había realizado en la población Chaoshan. En el presente estudio, se realizó un análisis de segregación compleja utilizando el programa SEGREG bajo el modelo FPMM. Las recientes mejoras en SEGREG dan ventajas significativas sobre los programas REGC, REGD, y REGTL de la anterior S.A.G.E. versiones; y FPMM, que es la única opción actualmente disponible para los rasgos binarios con variable edad de aparición, es más eficaz que la clase A modelo regresivo para los datos de la enfermedad del esófago como un rasgo principal y la edad de inicio como un rasgo censurado. [28]
Cuando modelamos la edad de inicio, todos los modelos mendelianos, el modelo polygene pura, y el modelo del medio ambiente puro fueron rechazadas, mientras que el modelo general se aceptó a nivel de población en las dos zonas de alta incidencia . Aunque no hemos encontrado evidencia que apoya la participación de un gen importante en la etiología del cáncer de esófago en cualquiera de las poblaciones, nuestros resultados de herencia multifactorial sugieren que una variedad de poligenes y factores ambientales contribuyen a la enfermedad. Por otra parte, en la población general, el modelo del medio ambiente tenía el valor más bajo AIC junto al modelo general, sugiriendo que hay un papel importante para los factores ambientales en el desarrollo de cáncer de esófago
.
Nuestros resultados son consistentes con y apoyo la opinión de Garavello et al. [7], [29], que una historia familiar de cáncer en combinación con fumar y beber aumenta el riesgo de cáncer de esófago. modelos genéticos adicionales deben ser considerados, incluyendo una interacción de genes de susceptibilidad y factores de riesgo ambientales a nivel de población.
El análisis de segregación suele ser sensible a sesgo de evaluación, y las falsas suposiciones sobre determinación podría invalidar las estimaciones obtenidas a través de la segregación análisis. Una corrección determinación fue aplicada por la probabilidad acondicionado en los probandos en la población Taijang.
Un componente importante mendeliana confiere susceptibilidad al cáncer de esófago en las familias numerosas
Después de analizar las dos poblaciones generales, nuestro segundo enfoque es centrarse en las familias que tienen un historial de cáncer de esófago, incluyendo familias con un gran número de personas afectadas o la edad temprana de inicio. De Taijang evaluamos un Vástago de 293 personas con 32 miembros afectados, así como otros cuatro grandes genealogías; de Chaoshan hemos estudiado dos grandes genealogías cuyo promedio de edad de inicio fue 49,25 años.
La correlación familiar y se mezclen los análisis demostraron que se necesita más de un componente para explicar las distribuciones, con el apoyo de un componente genético. En particular, las correlaciones alta sib-sib (r = 0.2610 y 0.2982) que se encuentran en las familias grandes indican un papel importante para influir en los factores parentales en los rasgos de la descendencia.
Por el análisis de segregación compleja de un gran árbol genealógico de Taijang y dos grandes genealogías de Chaoshan, ambas fueron rechazadas poligénica modelos ambientales y puros puros; autosómica dominante y dominante con poligénica modelos fueron los modelos de mejor ajuste. Para las otras cuatro genealogías de Taihang, una recesiva con el modelo poligénico era el mejor modelo.
Los resultados apoyan la existencia de un importante locus de susceptibilidad con la herencia mendeliana en algunas familias grandes.
La heterogeneidad genética de cáncer de esófago en las dos zonas de alta incidencia
en un estudio realizado por Wu et al, [7] para explorar la heterogeneidad en la edad de inicio del cáncer del esófago, los autores separan las familias en dos grupos, uno con probandos cuya edad de inicio fue & lt; 60 años y el otro con probandos cuya edad de inicio fue & gt; 60 años; no encontraron ninguna evidencia de heterogeneidad significativa entre estos dos subgrupos. La identificación de subgrupos de familias con diferentes etiologías genéticas probables para el cáncer oesophogeal se toma como evidencia de heterogeneidad genética. En este estudio, no sólo la edad de los sujetos, sino también el número de afectados de los individuos, las generaciones con las personas afectadas, y la varianza de edad fueron tomadas en cuenta en seleccionando los subconjuntos para su análisis. Nuestros datos indican un modo no mendeliana de la herencia en la población general y un modo dominante aparente de herencia en ciertas familias numerosas. Estos hallazgos sugieren que el cáncer de esófago tiene una heterogeneidad genética significativa, específicamente la herencia multifactorial de la herencia dominante autosómica población general y en algunos subgrupos de la población. Por otra parte, los resultados de estudios previos sugirieron la implicación de un gen recesivo importante en el cáncer de esófago en Yangquan, provincia de Shanxi y Linxian, provincia de Henan. [7], [11] Existe también evidencia de una región del gen de susceptibilidad al cáncer de esófago familiar en el cromosoma 13q. [30], [31], [32], [33] por otra parte, los tumores de pacientes con un resultado positivo de exposiciones antecedentes familiares de pérdida más frecuente de heterocigosidad (LOH) para este cromosoma que lo hacen los de los pacientes sin antecedentes familiares. [34]
en cuanto a otros tipos de cáncer, un modo de herencia dominante de cáncer oesoaphageal evidente en unas pocas familias muy grandes sugiere la participación de genes de susceptibilidad comunes. En otros casos familiares de cáncer de esófago y en casos esporádicos, una etiología poligénica /multifactorial puede postularse a través del intercambio de alelos en muchos loci, cada uno contribuyendo a un pequeño aumento en el riesgo de cáncer. [35] Por ejemplo, sólo un subconjunto de mama familiar el cáncer es claramente hereditaria, debido principalmente a mutaciones en un solo gen. Información sobre la heterogeneidad genética en el cáncer de esófago es importante ser capaz de identificar los diferentes subgrupos y, finalmente, revelar la enfermedad loci.
Nuevos estudios de ligamiento genético y la localización de genes de susceptibilidad
combinadas análisis genético molecular y la epidemiología genética puede revelar la base subyacente de la predisposición genética al cáncer de esófago.