Extracto

Antecedentes

Tres estudios de asociación de genoma completo recientes (Glass) han informado de que tres SNPs (rs4072037, rs13361707 y rs2274223) ubicados en los genes relacionados con la respuesta inflamatoria del huésped son significativamente asociada con la susceptibilidad a cáncer gástrico (GC) en la población china.
Helicobacter pylori
es también un factor de riesgo importante de GC a través provocando la respuesta inflamatoria en la mucosa gástrica. Sin embargo, ningún estudio ha establecido si hay posibles interacciones entre genes y medio ambiente estas variantes genéticas y
H. pylori
infección al riesgo de CG.

Métodos

Estamos genotipo tres polimorfismos (rs4072037 en 1q22, 5p13 en rs13361707 y rs2274223 en 10q23) en 335 pacientes con adenocarcinoma gástrico y 334 chinos controles.
H. pylori
serología se examinó mediante ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas. Los modelos de regresión logística multivariable se utilizaron para evaluar la asociación entre las variables y el riesgo de CG.

Resultados

Nos confirmaron que los tres SNPs (rs4072037, rs13361707 y rs2274223) se asociaron significativamente con la susceptibilidad GC.
H. pylori
infección también aumentó significativamente el riesgo de GC. Por otra parte, hubo efectos conjuntos entre
H. pylori
infección y los tres SNP sobre el riesgo de GC. El riesgo más elevado de GC fue encontrado en sujetos con
H. pylori
de seropositividad y AA genotipos para rs4072037 [odds ratio (OR), 3,95; 95% intervalo de confianza (IC), 2,29-6,79],
H. pylori
de seropositividad y la TC /CC genotipos de rs13361707 (OR, 2,68; IC del 95%, 1,62-4,43),
H. pylori
de seropositividad y AG /GG genotipos para rs2274223 (OR, 2,45; IC del 95%, 1,55-3,88) en comparación con aquellos con
H. pylori
Seronegatividad y otros genotipos de cada SNP. No se observaron interacciones significativas entre los
H. pylori
seropositividad y los tres SNPs (todo el
P

G × E & lt; 0,05). al riesgo de GC

Conclusión

Estos hallazgos indican que los tres SNPs (rs4072037, rs13361707 y rs2274223) identificados en el Glass pueden interactuar con
H. pylori
infección a aumentar el riesgo de GC

Visto:. Li M, L Huang, Qiu H, Q Fu, Li W, Q Yu, et al. (2013)
Infección por Helicobacter pylori
sinergia con tres inflamación relacionada con las variantes genéticas en el Glass para aumentar el riesgo de cáncer gástrico en una población china. PLoS ONE 8 (9): e74976. doi: 10.1371 /journal.pone.0074976

Editor: Qing Yi-Wei, la Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center, Estados Unidos de América

Recibido: 28 Enero, 2013; Aceptado: August 12, 2013; Publicado: 19 Septiembre 2013

Derechos de Autor © 2013 Li et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (N0. 81071832,. N0 81272492). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito

Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia

Introducción

el cáncer gástrico (CG) es una enfermedad en todo el mundo y la segunda causa más común de muertes relacionadas con el cáncer [1]. La incidencia de CG varía geográficamente y el 70% de los nuevos casos y muertes se producen en países en desarrollo. En China, se estima que 0,4 millones de nuevos casos y 0,3 millones de muertes para GC en 2005 [2]; Por lo tanto, la prevención y el control de este tipo de cáncer sigue siendo una cuestión clave de la salud pública. Es ampliamente aceptado que la carcinogénesis gástrica es un proceso multifactorial que está relacionado con el estilo de vida (por ejemplo, fumar, vegetales con bajo /consumo de frutas y alto contenido de sal /ingesta de nitratos), el estatus socioeconómico, la anemia perniciosa,
Helicobacter pylori
infección, y el anfitrión de polimorfismos genéticos [3,4].


H. pylori
infección es un factor de riesgo bien establecido en la carcinogénesis gástrica y se clasifica como Clase I carcinógeno humano por la Organización Mundial de la Salud (OMS) sobre la base de la evidencia epidemiológica [5]. La prevalencia de
H. pylori
es mayor en el desarrollo de los países desarrollados [6].
H. pylori
puede adherirse a la sede de la mucosa gástrica y causar transición de la mucosa normal a la gastritis crónica superficial, que entonces aumenta el riesgo de gastritis atrófica y metaplasia intestinal, y, finalmente, conduce al desarrollo de GC en algunos de los individuos infectados durante muchos años [4]. Aunque GC está asociada con
H. pylori
infección en el estómago, sólo una pequeña proporción de individuos expuestos a desarrollar esta enfermedad común en su vida, lo que indica el importante papel de los factores genéticos del huésped en la etiología de GC.

Recientemente, tres genome- los estudios de asociación amplia (Glass) relacionados con la GC en la población china se han publicado [7-9]. Estos estudios identifican algunos de los nuevos loci de susceptibilidad genética para la GC en una amplia muestra de la población china. Estos loci de susceptibilidad se han convertido posteriormente un nuevo foco de la investigación, e importante en la comprensión de la patogénesis y el pronóstico de GC [10,11]. En el estudio actual, estábamos particularmente interesados ​​en los tres polimorfismos identificados-GWAS de nucleótido único (SNPs) que se encuentran en los genes relacionados con el anfitrión de las respuestas inflamatorias. Entre ellos, rs4072037 en 1q22 es un SNP sinónimo en el segundo exón del mucin1 (MUC1), que se asocia con la atenuación de los niveles intracelulares de especies reactivas de oxígeno (ROS), así como la epitelial infecciosa y enfermedades inflamatorias [12]. Rs13361707 es el SNP índice entre varios en la región 5p13.1 que están asociadas con la susceptibilidad GC en el GWAS [9], y se encuentra cerca del gen para el receptor de prostaglandina E 4 (PTGER4). PTGER4 es un receptor de la prostaglandina E2 (PG) que es el principal producto de la ciclooxigenasa (COX) -2, que desempeña un papel importante en la respuesta inmune. Además, rs2274223 está localizado en el exón 26a de la fosfolipasa C ε1 (PLCE1), un miembro de la familia de proteínas PLC, que se relaciona con la expresión de factores de inflamación en la inflamación asociada a tumores [13].

Tiene sido cada vez más aceptados que la etiología y el mecanismo de GC implican no sólo la genética o factores ambientales solo, pero también las interacciones entre ellos [14]. Muchos estudios han demostrado que
H. pylori
infección está asociada con polimorfismos de algunos factores inflamatorios que afectan el riesgo de GC [15,16]. Sin embargo, a lo mejor de nuestro conocimiento, ningún estudio ha investigado las interacciones potenciales con el medio génica entre los
H. pylori
infección y los loci genéticos de arriba para el riesgo de GC. El estudio de casos y controles independiente de ese momento con 335 casos y 334 controles de GC en una población china se llevó a cabo para investigar las posibles interacciones entre los tres SNPs (rs4072037, rs13361707 y rs2274223) y
H. pylori
infección al riesgo de CG.

Materiales y Métodos

Población de estudio y recopilación de datos

Todos los participantes del estudio escrito el consentimiento informado antes de que se recogieron las muestras de sangre. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de Tongji Medical College. Un total de 335 pacientes fueron incluidos de forma consecutiva GC del Hospital Tongji de la Universidad Huazhong de Ciencia y Tecnología de febrero de 2011 hasta agosto de 2012. Todos los casos fueron recién diagnosticado y confirmado histopatológicamente un adenocarcinoma gástrico, sin un tumor maligno previa en cualquier otro órgano o cualquier otra terapia antitumoral antes de la recogida de muestras de sangre. Las etapas del tumor-nódulo-metástasis (TNM) fueron evaluados de acuerdo con el American Joint Committee on Cancer Cancer Staging Manual, 6ª edición. Además, los pacientes que habían recibido ninguna transfusión de sangre durante los últimos 6 meses o que estaban recibiendo terapia inmunosupresora fueron excluidos. Trescientos treinta y cuatro controles sin cáncer fueron seleccionados al azar de individuos que fueron sometidos a examen de salud en el mismo hospital, al mismo tiempo. Los criterios de inclusión para los controles fueron ausencia de antecedentes de cáncer y la frecuencia de coincidencia de los casos por edad (± 5 años) y sexo. Todos los casos y los controles fueron no relacionadas genéticamente y se limita a la etnia china Han. La información demográfica y epidemiológica, incluyendo edad, sexo, origen étnico, índice de masa corporal (IMC, calculado a partir del peso corporal en kilogramos y la altura en metros con arreglo a la fórmula: kg /m
2), el tabaquismo y el alcohol estado, historial médico y antecedentes familiares de cáncer se registraron en un cuestionario a través de entrevistas cara a cara por un médico entrenado o estudiante de medicina. Después de la contratación, se obtuvo sangre venosa periférica 5 ml de cada participante

Selección de SNPs y Genotipado

Se utilizó el Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI) 's la base de datos PubMed (http:. //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/). Hay muchos loci de susceptibilidad recientemente identificado en Glass recientemente publicado de GC en China [7-9]. Sólo se seleccionaron los SNP localizados en genes relacionados con el anfitrión de las respuestas inflamatorias. Como cinco SNPs en el gen en 10q23 PLCE1 tenían fuertes pares desequilibrio de ligamiento (LD) en el GWAS [7], elegimos las variantes no sinónimas más significativos. Por lo tanto, tres de estos SNPs, rs4072037 en 1q22, 5p13 en rs13361707 y rs2274223 en 10q23 se incluyeron en este estudio. Se extrajo ADN genómico a partir de sangre periférica usando un kit de ADN de sangre entera Fuji (Fujifilm Corporation, Tokyo, Japón) siguiendo las instrucciones del fabricante y se almacenó a -80 ° C hasta su uso. Tres SNPs (rs4072037, rs13361707 y rs2274223) eran todos ensayo TaqMan utilizando genotipo con el sistema ABI 7900HT-PCR en tiempo real (Applied Biosystems, Foster City, CA, EE.UU.) como se describe anteriormente [17]. El tipo de referencia para cada SNP era & gt; 95%. Los resultados de genotipado se analizaron mediante SDS 2,3 de discriminación alélica Software (Applied Biosystems). El diez por ciento de las muestras fueron seleccionados al azar para el genotipado de repetición y los resultados fueron 100% concordantes.


H. pylori
pruebas serológicas

Hemos probado para
H. pylori
infección usando un
H. pylori IgG kit
ligado a enzimas (ELISA) (Shenzhen Yahuilong Biotech Company, Shenzhen, China) según las instrucciones del fabricante. Se consideró que las muestras con una densidad óptica (DO) lecturas más altas que el valor umbral de 10AU /ml tener
H. pylori
seropositividad. También elegimos al azar el 10% de las muestras y se obtuvieron 95,5% de concordancia en los ensayos repetidos.

El análisis estadístico

A χ
2 test se utilizó para examinar la distribución de las características demográficas entre los grupos GC y de control en términos de sexo, edad, índice de masa corporal, tabaquismo, consumo de alcohol, y
H. pylori
infección. Hardy-Weinberg para cada SNP se evaluó mediante la bondad del ajuste χ
2 pruebas entre los controles. Se utilizó regresión logística para analizar la odds ratio ajustada (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) de los SNPs estudiados, individualmente o en combinación, para el riesgo de CG. Gen × interacción ambiente se calculó mediante la realización de una prueba de 1 grado de libertad de Wald de un solo parámetro de interacción (× genes
H. Pylori
infección) en la regresión logística con la edad, sexo, índice de masa corporal, fumar y beber estado como covariables como se describió previamente en otra parte [18]. Asociación análisis de
H. pylori
serología y genotipos se estratificó adicionalmente por el estadio tumoral TNM. método de Benjamini y Hochberg se utilizó para ajustar los valores de
P Hoteles en múltiples ensayos para reducir al mínimo la posibilidad de error de tipo 1. Todos los análisis de datos se realizaron con SPSS para Windows versión 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EE.UU.). Todas las pruebas estadísticas fueron de dos caras, y
P
. & Lt; 0,05 fue aceptado como estadísticamente significativo

Resultados

Características de los sujetos de estudio

La frecuencia distribución de sexo, edad, índice de masa corporal, tabaquismo, consumo de alcohol,
H. pylori
infección, y las características clínicas entre los casos y los controles de GC se resumen en la Tabla 1. Dos características, el tabaquismo y
H. pylori
infección, fueron significativamente más frecuente en los casos con GC que en los controles (
P = 0,002
para el consumo de tabaco y
P = 0,0003
para
H. pylori
infección). No hubo diferencias significativas en la distribución de la edad, sexo, índice de masa corporal y el estado de la bebida entre los casos y controles. De los casos de CG 335, 78 (23,3%) fueron clasificados como GC cardias y 257 (76,7%) como GC no cardias. Por otra parte, 96 casos (28,7%) presentaron con la etapa /I de la enfermedad II y 239 (71,3%) con estadio III /IV.
Variables

casos (
n
= 335)
Los controles (
n
= 334)

P
valor
a

n

%

n
%
Edad (years)0.575<404212.53410.240–6020460.920461.1>608926.69628.7Sex0.660Male23068.722467.1Female10531.311032.9Body El índice de masa (kg /m
2) 0,806 & lt; 18.5144.2113.318.5-23.916649.617552.4≥2415546.314844.3Smoking status0.002Never18755.822667.7Ever14844.210832.3Drinking status0.450Never21463.922366.8Ever12136.111133.2
H. pylori
infection0.0003Never13239.417853.3Ever20360.615647.7Tumor positionCardia7823.3Non-cardia25776.7TNM stageI o II9628.7III o IV23971.3Table 1. Distribución de las variables seleccionadas en pacientes con controles de GC y libres de cáncer.
aχ
2 test para su distribución entre los casos y controles. Descargar CSV CSV
Asociación de rs4072037, rs13361707 y rs2274223 con riesgo de CG

Las distribuciones de genotipo de estas variantes entre los controles fueron consistentes con el equilibrio de Hardy-Weinberg (
P = 0,242
para rs4072037,
P = 0,985 para
rs13361707 y
P = 0,184
para rs2274223). Las frecuencias alélicas y genotípicas de los tres SNPs entre los casos y controles y la asociación con el riesgo de CG se muestran en la Tabla 2. Los individuos con cada alelo variante de los tres SNPs se asociaron significativamente con el riesgo de alteración de GC después de ajustar por sexo, edad , índice de masa corporal, el tabaquismo y el estado bebiendo, y
H. pylori
la serología en niveles alélicas (OR ajustada = 0,51, IC del 95%: 0,37-0,69 para rs4072037; OR ajustada = 1,46 IC del 95%: 1,17 a 1,82 para r13361707; y ajustados o CI = 1,31, 95%: 1,00 -1,71 para rs2274223). Sin embargo, en virtud de los modelos dominantes en el que los genotipos con alelos uno o dos variantes fueron asumidos para conferir el mismo riesgo de la enfermedad como de tipo amplia genotipos, no se observó una asociación significativa entre rs2274223 y el riesgo de CG (OR ajustada = 1,33, 95% CI : 0,97 a 1,84;
P = 0,079
). Por otra parte, se estableció un análisis de subgrupos estratificados por sitio del tumor para evaluar la asociación de variantes genéticas de los tres SNPs con riesgo de CG subtipo (Tabla S1). En virtud de los modelos dominantes, portadores G de rs4072037 se asociaron consistentemente con una disminución significativa del riesgo de GC entre ambos de los dos subgrupos, mientras que los portadores rs13361707-C se asocian únicamente con un riesgo significativamente mayor de no cardias GC (OR ajustada = 1,74; IC del 95%: 1,17 a 2,57;
P
= 0,006) y los portadores rs2274223-G solamente se asociaron con un riesgo significativamente elevado de GC cardias (OR ajustada = 2,28; IC del 95%: 1,38 a 3,80;
P
= 0,001).
SNPs
genotipos
controles (
n
= 334): perfil Cases (
n
= 335)

P
valor
a
OR ajustada
a (IC del 95%)
Rs4072037AA220 (65,9) 266 (79,4) 1,00 (ref.) GA98 (29,3) 64 (19,1 ) 0.0010.53 (0,37-0,77) GG16 (4,8) 5 (1,5) 0.0170.28 (0.10-0.80) AG + GG114 (34,1) 69 (20,6) 1,3 × 10
-4 b0.50 (0,35-0,71 ) AlleleA538 (80,5) 596 (89,0) 1,00 (ref.) G130 (19,5) 74 (11,0) 2,0 x 10
-5 c0.51 (0,37 a 0,69) Rs13361707TT102 (30,5) 71 (21,2) 1,00 (ref. ) CT165 (49,4) 167 (49,9) 0.0531.46 (0.99-2.12) CC67 (20,1) 97 (29,0) 0.0012.10 (1.34-3.26) CT + CC232 (69,5) 264 (78,8) 0.007
b1.64 (1,14-2,34) AlleleT369 (55,2) 309 (46,1) 1,00 (ref.) C299 (44,8) 361 (53,9) 0.001
c1.46 (1,17-1,82) Rs2274223AA217 (65,0) 197 (58,8) 1,00 (ref. ) AG109 (32,6) 122 (36,4) 0.1701.26 (0.91-1.75) GG8 (2,4) 16 (4,8) 0.0622.33 (0.96-5.65) AG + GG117 (35,0) 138 (41,2) 0.079
b1.33 (0,97-1,84) AlleleA543 (81,3) 516 (77,0) 1,00 (ref.) G125 (18,7) 154 (23,0) 0,047
c1.31 (1,00 a 1,71) Tabla 2. Distribución de los genotipos y alelos de los tres SNP (rs4072037, rs13361707 y rs2274223) y su asociación con el riesgo de CG.
aAdjusted por edad, sexo, índice de masa corporal, el tabaquismo y el estado de la bebida, y
H. pylori
la serología en la regresión logística model.bfor niveles alélicas models.cat genética dominantes. Descargar CSV CSV
efectos conjuntos de
H. pylori
seropositividad y variantes de rs4072037, rs13361707 y rs2274223 en riesgo de CG

El objetivo fue aclarar los efectos de las interacciones potenciales entre las variantes de los tres SNPs y
H. pylori
seropositividad en el riesgo de GC (Tabla 3). El riesgo de GC fue significativamente mayor en los sujetos con
H. pylori
infección (OR, 1,75; IC del 95%: 1,28 a 2,40) ajustado por sexo, edad, índice de masa corporal, el tabaquismo y el estado de la bebida (datos no mostrados). En comparación con los individuos con genotipos GG rs4072037 AG /y
H. pylori
reacción negativa con los genotipos AA y
H. Se encontró que pylori
Seronegatividad tener un OR de 2,46 (IC del 95%, 1,42-4,27) para el riesgo de CG, aquellos con los genotipos AG /GG y
H. pylori
seropositividad se asoció con un OR de 2,30 (IC del 95%, 1.23 a 4.31) y aquellos con genotipos AA y
H. pylori
seropositividad se asoció con un OR de 3,95 (IC del 95%, 2,29-6,79). Del mismo modo, en comparación con los individuos con genotipos TT rs13361707 y
H. pylori
reacción negativa del riesgo de CG aumentó entre aquellos con los genotipos CT /CC y
H. pylori
Seronegatividad (OR, 1,50; IC del 95%, 0,90-2,50), y los genotipos TT y
H. pylori
seropositividad (OR, 1,51; IC del 95%, 0,81-2,80). El riesgo fue elevado única forma significativa en el grupo con TC genotipos /CC y
H. pylori
seropositividad (OR, 2,68; IC del 95%, 1,62-4,43). Por otra parte, en comparación con los individuos con genotipos AA rs2274223 y
H. pylori
reacción negativa individuos con genotipos AG /GG y
H. pylori
Seronegatividad tenía un riesgo casi inalterada de GC (OR, 1,01; IC del 95%, 0,63-1,62), mientras que el riesgo de CG aumentó entre aquellos con los genotipos AA y
H. pylori
seropositividad (OR, 1,44; IC del 95%, 0,97-2,14), y los genotipos AG /GG y
H. pylori
seropositividad (OR, 2,45; IC del 95%, 1,55-3,88). Tabla 3 indica que el riesgo más elevado de GC se encontró en los individuos con
H. pylori
de seropositividad y el riesgo genotipos para cada uno de los tres SNP.

H. pylori
estado
genotipos
Controles (n = 334)
casos (n = 335)
OR ajustada (95% IC)
a

P


c
valor
a

n
%

n
%
Rs4072037-AG /GG6318.9236.91.00 (ref.) - AA11534.410932.52.46 (1,42-4,27) 0,003 + AG /GG5115.34613.72.30 (1,23 -4,31) 0,017 + AA10531.415746.93.95 (2,29-6,79) 6,5 × 10
-6G × E1.95 (1,41-2,69) 4,9 × 10
-5-bRs13361707 TT5717.1329.61.00 (ref. ) -CT /CC12136.210029.91.50 (0,90-2,50) 0,157 + TT4513.53911.61.51 (0,81-2,80) 0,218 + CT /CC11133.216449.02.68 (1,62-4,43) 5.4 × 10
-4G × E1 0,95 (1,42-2,69) 3,9 × 10
-5-bRs2274223 AA11032.98224.51.00 (ref.) - AG /GG6820.45014.91.01 (0,63-1,62) 0,964 + AA10732.011534.31.44 (0,97-2,14 ) 0,105 + AG /GG4914.78826.32.45 (1,55-3,88) 3,7 × 10
-4G × E2.09 (1,41-3,10) 2,5 × 10
-4 bTable 3. Los efectos conjuntos de
H . pylori
seropositividad y las variantes de los tres SNPs en riesgo de CG.
un
Los valores P
corregidos por el método de Benjamini y Hochberg y ajustados por edad, sexo, índice de masa corporal, el tabaquismo y el estado de la bebida en la regresión logística model.b
valores de P Opiniones de interacciones entre los genotipos de los tres polimorfismos y
H. pylori
la serología en el modelo de regresión logística ajustado por edad, sexo, índice de masa corporal, el tabaquismo y el estado de la bebida. G × E: gen × ambiente. Descargar CSV CSV
El efecto de modificación indica la interacción significativa entre multiplicativos
H. pylori
seropositividad y las variantes de los tres SNPs (OR = 1,95, IC del 95%, 1,41 a 2,69 para rs4072037; OR = 1,95, IC del 95%, 1,42-2,69 para rs13361707; y OR = 2.09,95% IC: 1,41 -3,10 para rs2274223). Por otra parte, las pruebas para las interacciones siguió siendo significativa (todos los
P

G × E & lt; 0,05) para los tres SNPs y
H. pylori
serología.

efecto conjunto de
H. pylori
seropositividad y variantes combinadas de tres SNPs en riesgo de CG

Teniendo en cuenta que los tres SNP estaban relacionados con el anfitrión de la respuesta inmune, se investigó más el efecto conjunto de los genotipos combinados de los tres SNPs y
H. pylori
infección en el riesgo de GC. Todos los individuos se agruparon adicionalmente en base de los números de genotipos de riesgo, como sigue: (a) grupo de bajo riesgo (genotipo 0 o 1 de riesgo); (B) el grupo de riesgo medio (dos genotipos de riesgo); y (c) grupo de alto riesgo (tres genotipos de riesgo), como se muestra en la Tabla 4. Los genotipos de riesgo para GC en este estudio fueron AA de rs4072037, CT /CC de rs13361707 y AG /GG de rs2274223. En comparación con aquellos en el grupo de bajo riesgo con
H. pylori
reacción negativa individuos de otros grupos todos tenían un mayor riesgo de GC, pero se encontró un riesgo de CG significativo sólo para aquellos en el grupo de alto riesgo con
H. pylori
Seronegatividad (OR = 2,40; IC del 95%, 1,26-4,63), grupo de riesgo medio con
H. pylori
seropositividad (OR = 2,91; IC del 95%, 1,75-4,84), y el grupo de alto riesgo con
H. pylori
seropositividad (OR = 4,70; IC del 95%, 2,49-8,86).

H. pylori
estado
combinadas de tres SNP
a
controles (
n = 334)

Casos (
n = 335)


P


c
valor
b
OR ajustada (IC del 95%)
b
n

% n%

group7221.63510.41.00 -Bajo riesgo (ref.) - group7723.16419.10.0861.63 de riesgo medio (0,96-2,77) -Alta -Riesgo group298.7339.90.0132.40 (1,26-4,63) + group60184513.40.1941.46 de bajo riesgo (0,83-2,57) + group7221.610330.71.0-riesgo medio × 10
-42,91 (1,75-4,84) + Alto group247.25516.49.0 riesgo × 10
-64,70 (2,49 a 8,86) Tabla 4. efecto conjunto de
H. pylori
seropositividad y variantes combinadas de tres SNPs en riesgo de CG
grupo Alow riesgo (genotipo 1 o 0 riesgo).; grupo de riesgo medio (2 genotipos de riesgo); grupo de alto riesgo (3 genotipos de riesgo); los genotipos de riesgo eran AA de rs4072037, CT /CC de rs13361707, y AG /GG de rs2274223.b
Los valores P
corregidos por el método de Benjamini y Hochberg y ajustados por edad, sexo, índice de masa corporal, el tabaquismo y el estado de la bebida en modelo de regresión logística. Descargar CSV CSV
Efecto de las interacciones de
H. pylori
seropositividad y las variantes de tres SNPs en riesgo de CG estratificados por estadio TNM

Se realizó un análisis de subgrupos estratificados por el estadio tumoral TNM para evaluar los efectos modificadores de variantes de los tres polimorfismos en la asociación entre el
H. pylori
serología y riesgo de CG (Tabla 5). No se observaron interacciones significativas entre los
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seropositividad y los tres SNPs ambos a la temprana (I o II) y tardía (III o IV) GC etapa (todo el
P

G × E & lt; 0,05). Los efectos modificadores de las variantes de rs4072037 y rs2274223 en el riesgo asociado a
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seropositividad fueron más pronunciadas para el estadio I o II en comparación con la etapa III o IV GC. Sin embargo, para rs13361707, el efecto modificador no se alteró notablemente entre los principios y GC etapa tardía.

H. pylori
estado
genotipos
I o II fase
III o IV etapa
Ca /Co (96/334)

P


c
valor
a
OR ajustada (IC del 95%)
a
Ca /Co (239/334)

P


c
valor
a
OR ajustada (IC del 95%)
a
rs4072037-AG /GG4 /631.00 (ref.) 19 /631.00 (ref.) - AA31 /1150.0373.83 (1.28-11.44) 78 /1150.0242.17 (1.20-3.92) + AG /GG14 /510.0543.70 (1.13-12.10) 32 /510.0991.95 (0.98-3.86) + AA47 /1050.0046.75 (2.31-19.76) 110 /1055,1 x 10
-43,32 (1,85-5,94) G × E
b0.0012.22 (1.38-3.57) 0.0011.85 (1.30-2.62) rs13361707- TT6 /571.00 (ref.) 26 /571.00 (ref.) - CT /CC29 /1210.1042.31 (0.90-5.93) 71 /1210.4341.31 (0.75-2.28) + TT15 /450.0553.02 (1,07-8,51) 24 /450.8051.14 (0,57-2,26) + CT /CC46 /1110.0084.06 (1.62-10.15) 118 /1110.0102.32 (1.36-3.97) G × E
b0.0071.91 (01/19 a 03/06) 1,7 × 10
-41,94 (1,38-2,74) rs2274223-AA22 /1101.00 (ref.) 60 /1101.00 (ref.) - AG /GG13 /680,986 1,01 (0.47-2.15) 37 /680.9651.01 (0.60-1.69) + AA32 /1070.2441 .48 (0.79-2.75) 83 /1070.1881.40 (0.91-2.16) + AG /GG29 /490.0023.27 (1.67-6.39) 59 /490.0072.16 (1.32-3.56) G × E
B3.2 × 10
-42,75 (1.59-4.78) 0.0041.87 (1.22-2.87) Tabla 5. Los efectos conjuntos de
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seropositividad y las variantes de tres SNPs en riesgo de CG estratificados por estadio TNM.
un
Los valores P
corregidos por el método de Benjamini y Hochberg y ajustados por edad, sexo, índice de masa corporal, el tabaquismo y el estado de la bebida, y
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la serología en el modelo de regresión logística. CA: casos; Co: controls.bInteractions entre los genotipos de los tres polimorfismos y
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la serología en el modelo de regresión logística ajustado por edad, sexo, índice de masa corporal, el tabaquismo y el estado de la bebida. G × E: gen × ambiente. Descargar CSV CSV
Discusión

Se confirmó la asociación de tres SNPs identificados-GWAS (rs4072037, rs13361707 y rs2274223) con susceptibilidad GC después de ajustar por sexo, edad, índice de masa corporal, el tabaquismo y la condición de potable, y
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la serología en un estudio de casos y controles independientes de 335 casos y 334 controles de GC en una población china. Los resultados fueron consistentes con la asociación en los tres Glass [7-9] y otros estudios de replicación independientes publicados recientemente en China [19-21]. Sin embargo, todos estos estudios carecían de datos sobre
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infección, y no fueron capaces de ajustarse a la influencia potencial de
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infección. Además, nuestro estudio se cree que es la primera replicación independiente para confirmar la asociación entre rs13361707 y el riesgo de GC. Además, el análisis de la estratificación de la localización del tumor mostró variantes genéticas de rs13361707 solamente se asociaron con un riesgo significativamente mayor de GC no cardias, mientras que las variantes genéticas de rs2274223 se asocian específicamente con un riesgo significativamente mayor de GC cardias en el presente estudio.

Otro hallazgo novedoso en nuestro estudio fue la identificación de interacciones multiplicativas significativamente entre los tres SNPs y
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infección con el riesgo de GC. A lo mejor de nuestro conocimiento, este es el primer estudio de asociación genética de los loci identificados-GWAS para el riesgo de CG teniendo en cuenta los
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infección. Se encontró que los tres SNP relacionados con la inflamación (rs4072037, rs13361707 y rs2274223) en el GWAS sinergía con
H. pylori seropositividad
que tiende hacia el desarrollo de GC. La demostración de las interacciones entre las tres variantes genéticas y
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nos lleva a concluir que el riesgo de GC será mayor para aquellos con genotipos de alto riesgo y
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seropositividad. Los individuos con genotipos de alto riesgo deben estar más alerta para evitar y erradicar
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infección. Una mayor estratificación se realizó para cada polimorfismo por estadio TNM del tumor y se encontró que los efectos conjuntos de
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seropositividad y las variantes de los tres SNP sobre el riesgo de CG parecían ser más evidente en las primeras etapas del GC para rs4072037 y rs2274223 de la fase tardía de GC, pero no se alteró notablemente para rs13361707. Esto sugiere que los individuos con los genotipos de riesgo de los dos SNPs (rs4072037 y rs2274223) y
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infección podría ser más propensos a desarrollar CG en estadio temprano.

En esta población de la provincia de Hubei, China,
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tasa de infección fue del 60,6% entre los casos y el 47,7% entre los controles, y se identificó una asociación positiva entre el
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infección y riesgo de CG.
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podría afectar la tumorigénesis a través de muchas vías, incluyendo la proliferación epitelial gástrica celular y la apoptosis, y la respuesta inflamatoria. En la respuesta inflamatoria,
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no sólo es capaz de activar las enzimas proinflamatorias de la COX, especialmente COX2, que catalizan las etapas clave en la formación de prostaglandinas inflamatorias [22], sino también para activar la fosfolipasa A2, una enzima que cataliza la formación del ácido araquidónico precursor de prostaglandinas [23,24]. La respuesta inflamatoria inducida por
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conduce a la producción de sustancias mutagénicas, tales como óxido nítrico sintasa inducible, que induce ROS o especies reactivas de nitrógeno que causan daños en el ADN en las células epiteliales gástricas [25,26]. Se ha demostrado que los polimorfismos de genes de varios factores inflamatorios, como la interleucina (IL) -1β [15], el factor de necrosis tumoral (TNF) -α e IL-10 [16], afectan los niveles de expresión de proteínas y están asociados con una mayor riesgo de desarrollar hipoclorhidria, atrofia gástrica y adenocarcinoma gástrico relacionado con
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. Además, han informado de muchos estudios de que los polimorfismos de genes, incluyendo citoquinas o quimioquinas genes (por ejemplo, IL-1β, TNF-α, IL-10 y IL-8) y los genes de respuesta inmune innato (por ejemplo, receptor Toll-like y manosa lectin2 vinculante) respondió a
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infección, están asociados con la susceptibilidad GC [27-30].

interacciones genético-ambientales son complejas, por lo tanto, el mecanismo exacto que regula las interacciones entre las tres variantes genéticas y
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la infección todavía no está claro. Algunos estudios han demostrado que los tres polimorfismos identificados-GWAS en 1q22, 5p13 y 10q23 están todos relacionados con los genes que son importantes en las respuestas inmunitarias del huésped. En primer lugar, rs4072037 en MUC1 se conocida para determinar un sitio aceptor de corte y empalme en la región de péptido señal [31], y tiene un efecto sobre la actividad del promotor MUC1 en el epitelio gástrico [10]. Por otra parte, MUC1 es un receptor para
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[32,33] y proporciona una barrera protectora, lo que limita tanto la colonización aguda y crónica por
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, así como la limitación de la inflamación inducida por
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la infección [33]. Otros resultados han demostrado que la MUC1 longitud alelo está asociado con la susceptibilidad a
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gastritis y GC [34,35], y ratones deficientes en MUC1 son más susceptibles a
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gastritis [33]. En segundo lugar, el rs13361707 SNP se encuentra en el primer intrón del PRKAA1 (que codifica la proteína quinasa, activada por AMP, alfa 1 subunidad catalítica) en 5p13.1. Varios SNPs en la región 5p13.1 están asociadas con la susceptibilidad GC y las señales de los picos se produjeron en el SNP rs13361707 índice en el GWAS [9]. Libioulle et al.