Resumen
células supresoras derivadas
mieloides (MDSCs) se expanden en huéspedes portadores de cáncer y contribuyen a un tumor inmune evasión. macrófagos M2 constituyen un componente celular importante de la inflamación relacionada con el cáncer. Sin embargo, la correlación entre circula MDSCs e infiltrarse en los macrófagos M2 en los tejidos tumorales de pacientes con cáncer de esófago (CEPA), y su posible relación con la polarización de las células Th2 siguen sin estar claros. En el presente estudio, hemos demostrado el nivel de MDSCs en PBMC y arg1 en plasma fueron significativamente elevados en pacientes con TCE, y el aumento de la proporción de MDSC en PBMC estaba estrechamente relacionada con la expresión de CD163 en tejidos de cáncer. Además, los pacientes exhibieron ECA notables aumentos en los niveles de ARNm de IL-4 y GATA3, así como los niveles de proteína de IL-13 e IL-6, pero IFN-γ e IL-12 en la sangre periférica se redujeron. Nuestros datos indican que el aumento de las citocinas Th2 están asociadas con MDSCs y M2 macrófagos polarización, y fomentan la infiltración de CD163
+ M2 macrófagos en los tejidos de cáncer, que promueven la formación de microambiente inmunosupresor en pacientes ECA.
cita: Gao J, Wu Y, Z do, Amoah Barnie P, Jiao Z, Q Bie, et al. (2014) La infiltración de macrófagos activados alternativamente en el tejido canceroso se asocia con MDSC y polarización Th2 en pacientes con cáncer de esófago. PLoS ONE 9 (8): e104453. doi: 10.1371 /journal.pone.0104453
Editor: Jacques Zimmer, Centro de Investigación Pública de la Santé (CRP-Santé), Luxemburgo
Recibido: Marzo 4, 2014; Aceptado: 9 Julio 2014; Publicado: 21 Agosto 2014
Derechos de Autor © 2014 Gao et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por becas de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (31270947, 31170849 y 30972748, http://www.nsfc.gov.cn/), Fundación de Ciencias Naturales de la provincia de Jiangsu (BK2011472) y la Fundación postdoctoral de China (2012M511705 ). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de esófago (ECA) es una de las neoplasias más comunes en todo el mundo y la cuarta muerte de muerte por cáncer en china [1] - [3]. Cada vez hay más evidencias del papel crucial del sistema inmune en tumores malignos, pero los mecanismos precisos de la modulación inmune en pacientes con TCE siendo difícil de alcanzar. En la última década, el papel de la inmunosupresora y el compartimiento mielomonocítica cáncer de promoción dentro del ambiente del tumor también ha recibido una gran cantidad de atención [4]. Aunque los mecanismos se conocen por completo, cáncer promueve la acumulación de una piscina heterogéneo de hueso inmaduro derivada de la médula, las células mielomonocíticas pobremente diferenciados (monocitos, neutrófilos, macrófagos inmaduros y células dendríticas), llamados mieloides derivadas de células supresoras (MDSCs), que son los principales anfitrión componente que contribuye al entorno inmunosupresor. En condiciones patológicas, un bloqueo parcial en la diferenciación de las células mieloides inmaduras en madurado resultados células mieloides en una expansión de MDSCs [5]. Recientemente, se ha puesto de manifiesto que la actividad supresora de MDSCs requiere varios factores que promueven su expansión o inducen su activación. Estos factores, que incluyen IL-4, IL-13, los ligandos para los receptores de tipo Toll (TLRs), y factor de crecimiento transformante-β (TGF-β), activan varias vías de señalización diferentes en MDSCs que implican STAT6 y factor nuclear kappa B (NF-kB)
.
al igual que en MDSCs, los macrófagos son una población diversa de células mieloides, que se someten a la diferenciación específica en función de los agentes estimulantes, como se documenta ampliamente. estudios inmunológicos recientes han identificado dos estados distintos de la activación de los macrófagos polarizada: el activado clásica (o M1) y los fenotipos de macrófagos activados alternativamente (o M2). macrófagos M1 típicamente se activan por IFN-γ y LPS, mientras que los macrófagos M2 son activadas por IL-4 e IL-13 [6]. macrófagos M1 son tumoricida y promueven el rechazo del tumor, mientras que los macrófagos M2 promover la progresión tumoral [7] - [9]. Tanto los macrófagos y MDSCs M2 son una fuente importante de inmunosupresión que permite tumor escape de respuestas eficaces contra el cáncer, pero no hay información sobre la relación entre los macrófagos y MDSCs M2 en el desarrollo de cáncer de esófago se encuentra actualmente disponible.
Una observación interesante se ha descrito en el laboratorio del Dr. Teramoto, cuyo grupo muestran que la activación simultánea de la función Th1 puede aumentar la potencia de dendrítico la inmunoterapia del cáncer basado en células [10]. En nuestro estudio anterior, hemos encontrado que hay un fenotipo Th2 predominante en los pacientes con cáncer gástrico [11]. Se conjetura que el desequilibrio de Th1 /Th2 puede contribuir a la aparición y el desarrollo de tumor. MDSCs y /o M2 macrófagos, como los principales componentes del huésped que contribuyen al ambiente de supresión de la inmunidad tumoral [12], su polarización deben estar relacionados con los trastornos del equilibrio inmunológico. En el presente estudio, se analizaron los niveles de macrófagos M2 y MDSCs en pacientes de ECA, se detectó la expresión de algunos factores relacionados, incluyendo citoquinas tipo Th1 /Th2 y se evaluó la relación entre las células Th2 y macrófagos M2 o MDSCs. El objetivo general del estudio fue contribuir a una mejor comprensión de la importancia de MDSCs y M2 macrófagos de pacientes con cáncer de esófago en estado de polarización Th2 células.
Materiales y Métodos
Los pacientes
Cincuenta pacientes recién diagnosticados de ECA que reciben tratamiento en el hospital Popular Afiliado de la Universidad de Jiangsu se incluyeron en este estudio: 38 varones y 12 mujeres, con una edad media de 61.97 ± 1,24 años. Ninguno de los pacientes había recibido radioterapia o quimioterapia antes del inicio del estudio actual. Las características de los pacientes de la CEPA se resumen en la Tabla 1. Todos los casos de tumores primarios se realizaron clínicamente de acuerdo con las directrices de la Unión Internacional para el Control del Cáncer y del Comité Conjunto sobre el Cáncer (UICC-AJCC) ha actualizado la tumor- nódulo-metástasis (TNM) sistema de estadificación del cáncer [13]. Treinta voluntarios sanos sin ninguna condición inflamatoria crónica se estudiaron simultáneamente como control, compuesto por 24 hombres y 6 mujeres. La inscripción se llevó a cabo entre marzo de 2011 y diciembre de 2012. Este estudio fue aprobado por el comité de ética de la Universidad de Jiangsu, y el consentimiento informado por escrito se obtuvo de todos los individuos.
Preparación de las células
Periférico las muestras de sangre se recogieron de pacientes y voluntarios sanos ECA. células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) se aislaron por Ficoll-Hypaque centrifugación en gradiente de densidad (GE Healthcare). Las suspensiones de células se dividieron en dos alícuotas iguales; uno se usó inmediatamente para los experimentos. El otro fue criopreservados a -80 ° C y descongelado para la prueba en una fecha posterior
citometría de flujo
Población MDSCs se definió como HLA-DR
-. /CD14
- /CD11b
+ /CD33
+. sangre venosa heparinizada estaba recién obtenidos de pacientes o voluntarios sanos ECA. PBMCs se aislaron por centrifugación de densidad Ficoll-Hypaque estándar, y se tiñeron con la siguiente mezcla de anticuerpos: FITC-conjugado anti-humano HLA-DR, PerCP-Cy5.5 conjugado con CD14 anti-humano, APC conjugado con CD11b anti-humano, o PE conjugado con CD33 anti-humano. El anticuerpo de control de isotipo se utilizó en todos los casos. adquisición y análisis de datos se realizaron en un citómetro de flujo FACSCalibur (Becton Dickinson, CA, EE.UU.) utilizando el software CellQuest (Becton Dickinson, CA, EE.UU.).
extracción de RNA y cuantitativa en tiempo real PCR
Siguiendo las instrucciones del fabricante, el ARN total se extrajo a partir de PBMCs utilizando el reactivo Trizol (Invitrogen, Carlsbad, CA). El ADN complementario se sintetizó a partir de ARN total de 1μg usando RT kit de reactivos (Takara, Ohtsu, Japón). Para cuantitativa en tiempo real PCR, transcripción inversa de ADNc (2μl) fue amplificado por PCR en tiempo real con el kit SYBR Green Premix EX Taq (Takara, Ohtsu, Japón). Cada muestra se analizó por duplicado con la CFX-96 Cycler (térmica) y el nivel de la señal normalizada se calculó sobre la base de su relación con la señal de limpieza β-actina correspondiente. Los cebadores utilizados en la PCR se muestran en la Tabla 2.
ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA)
Para la detección cuantitativa de IFN-γ, IL-4, IL-6, IL -13 y Arg1 en plasma, disponibles en el mercado kits de ELISA se utilizan de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Biovender). Todas las muestras se llevaron a cabo en lotes para minimizar la variabilidad inter-ensayo y su cuantificación mediante una curva estándar.
La inmunohistoquímica
tejidos de la CEPA y tejidos adyacentes apareados se fijaron en solución de formalina tamponada al 10% y embebidos en parafina . Las secciones seriadas de 4 micras fueron cortadas de los bloques de parafina. Se utilizó CD68 o anticuerpo CD163, respectivamente, para identificar los macrófagos y subtipo de macrófagos M2. Como controles negativos, los anticuerpos primarios fueron sustituidos por una IgG1 anti-ratón de isotipo irrelevante. Detección inmunohistoquímica se realizó usando el método de avidina-biotina-peroxidasa. Un microscopio de múltiples cabezas se utiliza para leer los resultados de inmunohistoquímica, las células detectadas fueron contrarrestadas en 10 áreas seleccionadas al azar por tres investigadores diferentes a la ampliación × 40. El resultado final se calcula de acuerdo con la profundidad de color de las células y el porcentaje de células teñidas.
El análisis estadístico
El análisis estadístico se realizó con GraphPad Prism, versión 5.0, el software (San Diego, CA , ESTADOS UNIDOS). Las correlaciones entre las variables se determinó mediante el coeficiente de correlación de Spearman. Las comparaciones entre grupos se realizaron mediante desapareado o emparejado
t
test de Student. Las diferencias se consideraron estadísticamente significativas cuando el
P-valor
. & Lt; 0,05
Resultados
MDSCs elevados correlacionado con el aumento del nivel plasmático de arg1 en la CEPA pacientes
MDSCs, definidos como HLA-DR
- /CD14
- células /CD11b
+ /CD33
+, se determinaron por citometría de flujo y se calcula como% de PBMC. El nivel de MDSCs individuales fue significativamente elevado en los pacientes de ECA en comparación con los controles sanos (
P Hotel & lt; 0,05; Figura 1). Como se muestra en la Tabla 3, la proporción de MDSCs en pacientes con cáncer avanzado fue significativamente mayor que en los pacientes con cáncer temprano (2,56 ± 0,25% vs. 0,77 ± 0,15%;
P
& lt; 0,05). Por otra parte, la proporción de MDSCs en pacientes con metástasis en los ganglios linfáticos fue mayor que aquellos sin metástasis en los ganglios linfáticos (3,71 ± 0,34% frente a 1,47 ± 0,13%;
P Hotel & lt; 0,0001). Sin embargo, no hubo diferencias significativas entre la proporción de MDSCs y la edad de los pacientes, el género, la localización del tumor, tamaño del tumor, o la profundidad de infiltración tumoral. También se midió la concentración plasmática de Arg1, que es uno de los factores más importantes supresores [14], [15]. El resultado mostró que el plasma de control tenía Arg1 mínimo en comparación con los pacientes ECA (9,57 ± 1,51 ng /ml vs. 28,28 ± 4,10 ng /ml;
P
& lt; 0,001). Además, se encontró una correlación positiva entre la proporción de MDSCs de PBMC y nivel plasmático de arg1 en pacientes de ECA en las pruebas posteriores.
La frecuencia de MDSCs en PBMC se analizó mediante citometría de flujo, los pacientes y controles sanos utilizado en este experimento había sido emparejado con el sexo, edad y número. A: esquema representativo del análisis de citometría de flujo para hacer circular MDSCs de los controles sanos. b: diagrama representativo de análisis de citometría de flujo para hacer circular MDSCs de pacientes con TCE. MDSCs, células supresoras de origen mieloide; CEPA, cáncer de esófago; FSC, dispersión frontal; FITC, isotiocianato de fluoresceína; PerCP-Cy5.5, peridinina clorofila proteína-cianina 5.5; PE, ficoeritrina; APC, aloficocianina.
macrófagos M2 mejoradas en la CEPA pacientes
CD163 es un receptor scavenger, upregulated por los macrófagos en ambientes anti-inflamatorias [16] y considerado como altamente monocitos /macrófagos marcador específico para macrófagos M2 [17] - [19]. La mayoría de los trabajos en el meta-análisis utilizados CD68 como marcador de los macrófagos asociados a tumores (TAM) [20]. CD68, sin embargo, reconoce tanto M2 macrófagos [21] y M1. Por lo tanto, hemos utilizado CD68 y CD163 como los marcadores de macrófagos y macrófagos M2 respectivamente. Para analizar si la localización de CD163
+ y CD68
+ macrófagos tenía una correlación con las características clínicas, la distribución de CD163
+ macrófagos
+ y CD68 en tejidos tumorales y libres de tumor se evaluó por separado (Figura 2). Las categorías de tinción se anotó inicialmente 0-3 en la densidad de la infiltración de macrófagos. Los resultados mostraron que la mayoría de los tejidos tumorales tenían mayores densidades de CD163
+ y CD68
+ macrófagos de infiltración que los de los tejidos libres de tumor. Las tasas de expresión de CD163 positivas
+ y CD68
+ eran 68% y 78%, respectivamente, en tejidos de cáncer en comparación con el 4% y el 6% en los tejidos de cáncer adyacentes. Por otra parte, el aumento de la relación de MDSC en PBMC de pacientes ECA estaba estrechamente relacionada con la expresión de CD163 en tejidos de cáncer (Tablas 4-5).
representativos imágenes de inmunohistoquímica demostraron la expresión de CD68 en un tejido de cáncer adyacentes (un). y un tejido de cáncer de (b). Representativos imágenes de inmunohistoquímica demostraron la expresión de CD163 en un tejido de cáncer adyacente (c). y un tejido de cáncer de (d). Normal de epitelio escamoso esofágico (hematoxilina-eosina /HE tinción) (e). Escamosas carcinoma esofágico de células (tinción HE) (f). Análisis del número de CD68
+ macrófagos (g). y macrófagos CD163 + (h). en el cáncer y el cáncer de los tejidos adyacentes, los resultados mostraron que la mayoría de los tejidos de cáncer tenían un mayor número de CD68 + y la infiltración de macrófagos CD163 + que en los tejidos de cáncer adyacente.
El aumento de IL -4 y GATA3 mRNA, mientras que la disminución de IFN-γ ARNm en PBMC de pacientes ECA
Los niveles relativos de expresión de genes de citoquinas que codifican IL-4, IL-6, IL-12, IL-13 e IFN-γ, así como los factores de transcripción GATA3 y T-bet se evaluaron mediante PCR en tiempo real. Como se muestra en la Figura 3, los pacientes ECA habían aumentado expresiones de IL-4 y el ARNm GATA3 en comparación con los controles sanos (
P
& lt; 0,05). IFN-gamma, IL-12 y IL-13 mRNA expresiones en el grupo ECA fueron significativamente más bajos que en el grupo control (todos los
P Hotel & lt; 0,05). Pero no se encontraron diferencias significativas en cuanto a la expresión de mRNA de T-bet entre los dos grupos (
P Hotel & gt; 0,05).
Los niveles de ARNm de IFN-γ (a), T- apuesta (b), IL-4 (c), GATA3 (d) y IL-12 (e) se determinaron mediante PCR en tiempo real. Los datos se analizaron mediante la prueba t de Student. *
P Hotel & lt; 0,05, ***
P Hotel & lt; 0,001 frente a grupo control. NS, no hay diferencia significativa. CEPA, cáncer de esófago; PCR, reacción en cadena de la polimerasa; IFN, interferón; IL, interleucina. Los pacientes y controles sanos utilizadas en este experimento se habían emparejado con el sexo, edad y número.
El aumento de IL-6, IL-13, arg1 en el plasma de pacientes con TCE
Plasma IFN-γ, IL-4, IL-6, IL-13, y Arg1 se determinaron por ELISA. Como se muestra en la Figura 4, IL-6 y IL-13 concentraciones fueron significativamente mayores en los pacientes de ECA en comparación con los sujetos control (
P
& lt; 0,05 y
P
& lt; 0,001). Además, un mayor nivel de Arg1 se encontró en el plasma de pacientes de ECA. Sin embargo, no hubo diferencias significativas en IFN-γ o concentración de IL-4 entre los dos grupos.
Los pacientes y controles sanos utilizadas en este experimento se han emparejado con el sexo, edad y número. Las concentraciones plasmáticas de IFN-γ (a), IL-4 (b), IL-6 (c), Arg1 (d) y IL-13 (e) se determinaron por ELISA. Los datos se analizaron mediante la prueba t de Student. *
P Hotel & lt; 0,05, ***
P Hotel & lt; 0,001 frente a grupo control. NS: no hubo diferencia significativa, la CEPA: cáncer de esófago, ELISA: ensayo inmunoenzimático, IFN: interferón, IL: interleucina, arg1: 1. arginasa
El análisis de correlación entre las diferentes citocinas en pacientes ECA
se analizaron las correlaciones entre las diversas citocinas en los pacientes de la CEPA. Como se muestra en la Figura 5, hubo una correlación positiva significativa entre los niveles de Arg1 (MDSCs y M2 de citoquinas asociada) y IL-13 (Th2 tipo citoquina) en el plasma de los pacientes de ECA. IL-4, como una citoquina de Th2, la expresión de ARNm se incrementó después de la mejora Arg1 plasma, pero se encontró una correlación negativa entre el IFN-γ y Arg1. Además, la concentración de IL-13 en el plasma mostró una correlación positiva con el nivel de ARNm de IL-4 en PBMC (r = 0,45,
P
& lt; 0,05)
A:. Correlación entre la concentración plasmática de Arg1 y los porcentajes de circulación MDSCs en pacientes ECA. Se encontró una correlación positiva entre arg1 y MDSCs (r = 0,493,
P
= 0,006). b: Correlación entre la concentración plasmática de Arg1 y el nivel de ARNm de IL-4 a partir de pacientes de ECA. Se encontró una correlación positiva entre arg1 e IL-4 mRNA (r = 0,510,
P
= 0,009). c: Correlación entre las concentraciones plasmáticas de Arg1 y IL-13 de los pacientes de ECA. Se encontró una correlación positiva entre arg1 e IL-13 (r = 0,455,
P = 0,017
). d: Correlación entre el nivel de mRNA de IL-4 y plasma nivel de IL-13 a partir de pacientes de ECA. Se encontró una correlación positiva entre la IL-4 e IL-13 (r = 0,484,
P = 0,016
). e: Correlación entre el nivel de mRNA de IFN-γ y el nivel de plasma de pacientes Arg1 de ECA. Se encontró una correlación negativa entre el IFN-γ y arg1 ECA en pacientes (r = -0,381,
P = 0,038
). f: Correlación entre el número de CD163
+ macrófagos en tejidos de cáncer y los porcentajes de circulante MDSCs en CMSP de pacientes ECA (r = 0,410,
P
= 0,003). g: Correlación entre el número de CD163
+ macrófagos en los tejidos de cáncer y la concentración plasmática de IL-13 de la CEPA pacientes (r = 0,405,
P = 0,036)
Discusión
MDSCs, en condiciones normales migran a diferentes órganos periféricos y se diferencian en células dendríticas, macrófagos y /o granulocitos. Sin embargo, los factores producidos en el microambiente tumoral, solo o en combinación, promueven la acumulación de MDSCs, impiden su diferenciación e inducen su activación. En el ambiente del tumor, MDSCs también pueden diferenciarse en los TAM, que son un único fenotipo cuya función es distinta de MDSCs [5]. Los macrófagos son células de plástico, ya que pueden cambiar de un estado M1 activado de nuevo a un estado M2 /TAM, y viceversa, en la inducción de señales específicas. Los macrófagos se infiltran en tejidos de cáncer se conocen como TAM, que están estrechamente implicada en el desarrollo del microambiente del tumor. La heterogeneidad de los fenotipos se observa entre TAM en diversos tumores malignos, y una proporción significativa de TAM /M2 fenotipo está asociado con un peor pronóstico clínico y alto grado de malignidad [22]. En 2007, Sinha et al. [23], que se utiliza el carcinoma de mama 4T1 de ratón espontáneamente metastásico, y demostró que MDSCs afectada la inmunidad tumoral mediante la supresión de la activación de células T, así como la interacción con los macrófagos para aumentar la IL-10 y disminuir la producción de IL-12, promoviendo así un tipo de promotor de tumores 2 respuesta, un proceso que puede ser parcialmente revertida por gemcitabina. En base a esto, nuestro estudio dirigido CEPA e investigó MDSCs en sangre periférica, macrófagos en los tejidos tumorales y los niveles de algunos factores relacionados. Como era de esperar, se encontró que el aumento de MDSCs en la sangre periférica, y cierta cantidad de macrófagos M2 infiltrado en los sitios tumorales, lo que indica que estas poblaciones celulares estaban involucrados en la patogénesis de la CEPA. Además, el aumento del nivel plasmático de Arg1, que se correlaciona con MDSCs y macrófagos M2 funciones, también se encontró en los pacientes de ECA. Cabe destacar que el aumento de la proporción de MDSCs en PBMCs de pacientes con TCE estaba estrechamente relacionada con la expresión de CD163 en tejidos de cáncer.
Anteriormente se demostró que había un fenotipo Th2 predominante en los pacientes con cáncer gástrico, y se creía que las citocinas Th2 asociados IL-4, IL-13, IL-6 y los factores de transcripción GATA3 estrechamente podrían estar relacionados con la polarización de M2 y MDSCs, y fomentan un entorno inmunosupresor en pacientes con cáncer. En el presente estudio, hemos demostrado que los pacientes de ECA mostraron aumentos notables en los niveles de ARNm de IL-4 y GATA3, así como los niveles plasmáticos de IL-13 e IL-6. En contraste, el nivel de plasma de IFN-γ y niveles de ARNm de IFN-γ e IL-12 se redujeron. Hubo una correlación positiva entre el nivel de ARNm de IL-4 y plasma nivel de IL-13, y estas dos citoquinas aumentó después de la mejora Arg1 en plasma. Mientras tanto, se encontró una correlación negativa entre el IFN-γ y arg1. Los datos actuales indican que hubo un fenotipo Th2 predominante en los pacientes de ECA y que era coherente con el aumento de nivel de Arg1, que era MDSCs y M2 de citoquinas asociada. Recientemente, Gabitass et al. [24], reportaron que MDSCs fueron elevados en el cáncer de páncreas y gástrico, y demostraron que eran factores pronósticos independientes y asociados con una elevación significativa de la citocina Th2 IL-13. Estos resultados fueron parcialmente compatible con nuestros datos. Se debe mencionar que el ARNm de IL-4 se incrementó en PBMC, mientras que la expresión de la proteína IL-4 en el plasma se mantuvo sin cambios en pacientes con cáncer. No fue un resultado del todo coherente, lo que podría Debido a la IL-4 transcripción de genes y su secreción de proteínas no eran sincrónica, la investigación adicional era necesario investigar esto con más detalle.
Algunos investigadores creen que la IL-4 y IL-13 es suficiente para jugar un papel importante en la activación de los macrófagos M2 [6]. Además, Gabitass RF et al. [24] y Pesce JT et al. [25], indicaron que las citocinas Th2: IL-4 e IL-13 puede regular positivamente la actividad de arginasa que aumenta la función supresora de MDSCs y macrófagos M2. Por lo tanto, proponemos que la IL-4, IL-13 y arg1 son factores clave que median en la distribución de MDSCs y macrófagos M2, y están estrechamente relacionados con la polarización de células Th2. Ostrand-Rosenberg et al. [26], muestran que la diafonía entre MDSCs y macrófagos promueve la sinergia entre estas células por lo tanto aumenta los efectos supresores inmunes de las poblaciones de células individuales. Como resultado, MDSCs y macrófagos en el microambiente tumoral están inextricablemente interconectados de manera que las funciones de una población se ven afectados por la cantidad de las otras poblaciones [27] - [30]. En una reciente revisión de los análisis de supervivencia, se encontró que muchos estudios han indicado las características clínicas y patológicas de los pacientes con carcinoma de esófago como variables explicativas con respecto a la supervivencia, y mostró una mejor tasa de supervivencia de las mujeres o pacientes jóvenes. Las razones de esto es probable que incluyan una combinación de mejora de la salud general y el estado inmune más eficaz [31] - [32]. Sin embargo, hubo limitaciones en el presente estudio en el que la correlación entre MDSCs% y los factores patológicos clínicos de los pacientes de la CEPA no se analizaron, se debe considerar en nuestro trabajo futuro.
Conclusión
hemos puesto de manifiesto una interesante conexión entre las células Th2 asociadas citoquinas y MDSCs o macrófagos M2 en la CEPA. Los cambios detectados en la IL-4, IL-6, IL-13 y GATA3 niveles correlacionan positivamente con MDSCs y la activación de macrófagos M2, pero IFN-γ jugaron el efecto contrario. La estrecha relación entre circulantes MDSCs y la infiltración tisular de los macrófagos M2 indica que la infiltración de macrófagos M2 en los tejidos de la CEPA podría estar relacionado con la participación de la polarización MDSCs ventaja Th2. Estos resultados proporcionan una mejor comprensión de la inmunosupresión sistémica, tales como la interacción entre las células T y MDSCs o macrófagos M2, citoquinas sistémicas y sus vías de señalización, y pueden contribuir a la activación de nuevas estrategias para la terapia contra el cáncer, que se basa en la modulación de los efectos inmunosupresores de tumor MDSCs -asociado, M2 macrófagos y células Th2.
Reconocimientos
Los autores agradecen a Zhijian Zhang, Sheng Xia, Qixiang Shao Yang y Peifang por su excelente ayuda técnica. Este trabajo fue apoyado por becas de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (31270947, 31170849 y 30972748), Fundación de Ciencias Naturales de la provincia de Jiangsu (BK2011472) y la Fundación postdoctoral de China (2012M511705).