Extracto
Muchos de los componentes del jefe (Convergencia de Hormonas, la inflamación y energía relacionados con factores) vía podría influir en la supervivencia debido a su participación en crecimiento celular, la apoptosis, la angiogénesis y la invasión tumoral estimulación. Utilizamos ARTP (Adaptive Rango de truncamiento del producto) para probar si los genes en la vía se asociaron con la mortalidad específica por cáncer colorrectal. El cáncer de colon (n = 1555) y el cáncer rectal (n = 754) de los casos fueron seguidos durante cinco años. La edad, el centro, el escenario en el diagnóstico y el fenotipo molecular del tumor fueron considerados en el cálculo de los valores de p ARTP. Una puntuación de riesgo poligénico se utilizó para resumir la magnitud del riesgo asociado a esta vía. El JAK /STAT /SOC fue significativa para la supervivencia del cáncer de colon (P
ARTP = 0,035). Quince genes (
DUSP2, INFGR1, IL6, IRF2, JAK2, MAP3K10, MMP1, NFkB1A, NOS2A, PIK3CA, SEPX1, SMAD3, TLR2, TYK2
, y
VDR
) se asociaron con cáncer de colon la mortalidad por cáncer (P
ARTP & lt; 0,05);
JAK2 gratis (P
ARTP = 0,0086),
PIK3CA gratis (P
ARTP = 0,0098), y
SMAD3 gratis (P
ARTP = 0,0059 ) tenían las asociaciones más fuertes. Más de 40 SNPs se asociaron significativamente con la supervivencia dentro de los 15 genes significativos (P
ARTP & lt; 0,05).
SMAD3
tenía la asociación más fuerte con la supervivencia (HR
GG 2,46; IC del 95% 1.44,4.21 P
Ttrnd = 0,0002). Siete genes (
IL2RA, IL8RA, IL8RB, IRF2, RAF1, RUNX3
, y
SEPX1
) se asociaron significativamente con el cáncer rectal (P
ARTP & lt; 0,05). El HR para la mortalidad específica por cáncer colorrectal entre los casos de cáncer de colon en el grupo de alelos de riesgo superior fue 11,81 (IC del 95%: 7,07; 19. 74) y fue 10,99 (IC del 95% 5.30, 22.78) para el cáncer rectal. Estos resultados sugieren que varios genes en la vía JEFE son importantes para la supervivencia del cáncer colorrectal; el riesgo asociado a la validación de la vía méritos en otros estudios
Visto:. Slattery ML, Lundgreen A (2014) La influencia de la vía principal en la mortalidad específica por cáncer de colorrectal. PLoS ONE 9 (12): e116169. doi: 10.1371 /journal.pone.0116169
Editor: Francisco X. real, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), España |
Recibido: 18 Septiembre, 2014; Aceptado: noviembre 30, 2014; Publicado: 26 Diciembre, 2014
Derechos de Autor © 2014 Slattery, Lundgreen. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La autores confirman que, por razones aprobadas, algunas restricciones de acceso se aplican a los datos subyacentes a los hallazgos. restricciones éticas se aplican al conjunto de datos a nivel de paciente que subyace en los análisis que se presentan, debido a la naturaleza de los formularios de consentimiento firmado, la información personal contenida en la base de datos, y la aprobación del IRB. Estas restricciones impiden que los datos puedan ser plenamente accesibles en un repositorio público. Los investigadores interesados deben ponerse en contacto con el autor correspondiente para obtener información adicional
Financiación:. La financiación fue proporcionada por el Instituto Nacional de Salud (CA48998), que no participó en el diseño del estudio, la recogida de datos y análisis, decisión de publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el jefe (Convergencia de hormonas, inflamación, y Factores relacionados con la energía) vía integra elementos centrales para la etiología del cáncer colorrectal (CCR) [1]. La vía fue desarrollado sobre la base de nuestro conocimiento de la epidemiología de la CRC y los genes que pueden influir en el riesgo de cáncer a través de los principales componentes de la vía, incluyendo las hormonas, la inflamación y factores relacionados con la energía [1]. Muchos genes en la vía podrían influir en la progresión tumoral y pronóstico dado su crecimiento implicación de células, la apoptosis, la promoción de la inflamación y la angiogénesis, la respuesta inmune, y la estimulación de la invasión tumoral y la metástasis [2]. El tronco principal de la vía contiene una serina /treonina proteína quinasa 11 (STK11 o LKB1), mamíferos objetivo de rapamicina (mTOR), y el supresor de tumores PTEN (fosfatasa homólogo de tensina suprimido en el cromosoma 10). STK11 responde a cambios en el balance de energía celular (niveles de ATP) [3], [4] y gobierna todo el cuerpo sensibilidad a la insulina [5], [6]. NFKB es un importante factor de transcripción nuclear que regula citoquinas y es crítica para la regulación de la tumorigénesis, la proliferación celular, la apoptosis, la respuesta al estrés oxidativo, y la inflamación mientras que el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) juega un papel importante en la regulación de la señalización de crecimiento celular y la es un importante mediador de la angiogénesis tumoral [7] [8].
las citocinas tales como interleucinas, TGF-vía de señalización, interferones, y el factor de necrosis tumoral (TNF), son elementos clave del proceso inflamatorio en el JEFE camino. La vía-β-señalización de TGF está involucrado en todos los aspectos de la tumorogénesis, incluyendo la estimulación de la invasión tumoral y la metástasis [2]. La transducción de señales y la activación de la transcripción (STAT) y quinasas activadas por mitógenos (MAPK) genes están implicados en la inflamación y la señalización metabólica asociada con hormonas y factores relacionados con la energía. MAPKs sirven como un punto de integración para múltiples señales biológicas y están involucrados en una variedad de procesos celulares como la proliferación. La angiogénesis y la inflamación son características distintivas de la tumorigénesis [9], así como elementos clave en la ruta JEFE, por lo tanto, es razonable hipótesis de que las influencias vía de supervivencia.
En el presente trabajo, se resume la importancia de esta vía como se relaciona con la supervivencia después del diagnóstico de cáncer de colon o de recto usando adaptativa Rango de truncamiento del producto (ARTP), sobre la base de nuestro trabajo previo que evaluó la vía con dos puntos y el riesgo de cáncer de recto, donde documentamos riesgo global, así como el riesgo específico de fenotipo molecular del tumor [10]. Este programa estadístico utiliza un método de permutación que nos permite resumir entre los genes dentro de sub-vías de la vía general para estimar la asociación con la supervivencia de la vía, los genes y SNPs dentro de la vía. Para estimar aún más la magnitud de la asociación de esta vía sobre la supervivencia, utilizamos una puntuación de riesgo poligénico que se basa en los hallazgos ARTP permutados.
Métodos
Dos poblaciones de estudio se incluyeron en estos análisis . El primer estudio, un estudio de casos y controles de base poblacional de cáncer de colon, incluidos los casos (n = 1.555 con el genotipo completo de datos) identificó el 1 de octubre, de 1991 y 30 de septiembre de 1994 que viven en el área metropolitana de las ciudades gemelas o una de siete condados área de Utah o inscrito en el Programa de Kaiser Permanente Medical Care de California del Norte (KPMCP) [11]. El segundo estudio, los métodos de recolección de datos idénticos, incluidos los casos de cáncer de la unión rectosigmoidea o del recto (n = 754 casos con datos genotipo completo) que fueron identificados entre mayo de 1997 y mayo de 2001 en Utah y en el KPMCP [12]. casos elegibles fueron entre 30 y 79 años de edad en el momento del diagnóstico, que viven en el área geográfica de estudio, hablar en Inglés, mentalmente competente para completar la entrevista, y sin historia previa de CRC, y sin diagnóstico previo de la poliposis adenomatosa familiar, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn. Los casos que no cumplan con estos criterios no eran elegibles al igual que los individuos que no eran negro, blanco, hispano o asiático (para el estudio del cáncer de recto). Todos los participantes del estudio escrito el consentimiento informado en la Junta de Revisión Institucional aprobado formularios de consentimiento antes de completar el cuestionario del estudio; el protocolo de consentimiento informado y el estudio fue aprobado por el Comité Institucional de Revisión de Sujetos Humanos de la Universidad de Utah, Programa de Investigación Médica de Kaiser Permanente, y la Universidad de Minnesota.
Registro de Tumores de datos
Tumor se obtuvieron datos de registro para determinar el estadio de la enfermedad al momento del diagnóstico y meses de supervivencia después del diagnóstico. estadio de la enfermedad se clasificó utilizando la sexta edición del American Joint Committee on criterio de estadificación del cáncer (AJCC). Un patólogo en Utah hizo todo estadificación de la enfermedad. registros de tumores locales proporcionaron información sobre el seguimiento del paciente incluyendo el estado vital, la causa de la muerte, y contribuyendo causa de la muerte. Se obtuvo el seguimiento de todos los participantes en el estudio y se terminó para el estudio del cáncer de colon en 2000 y para el estudio del cáncer rectal en 2007. En ese momento todos los participantes del estudio tenían más de cinco años de seguimiento.
Tumor marcador de datos
Los tumores se definen por alteraciones moleculares específicas: cualquier
TP53
mutación; Cualquiera
KRAS
mutación; MSI +; y CpG Island methylator fenotipo (CIMP). estado CIMP se basó en el panel clásico y se define como positivo si al menos dos de los cinco marcadores se metilado [13]. La inestabilidad microsatélite (MSI) se basó en
BAT26
,
TGFβRII
, y un panel de 10 repeticiones tetranucleotide que se ha mostrado correlación altamente con el Grupo de Bethesda [14]; nuestro estudio se llevó a cabo antes de la elaboración del panel de Bethesda. Estos datos se incluyen en el análisis ya que hemos demostrado que la supervivencia influencias fenotipo molecular del tumor y se asocia con SNPs en esta vía [10], [15]
fueron seleccionados
Selección TagSNP y Genotipado
TagSNPs utilizando los siguientes parámetros: r
2 = 0,8 LD bloques definidos utilizando un mapa LD Europeo, alelo menor frecuencia (MAF) & gt; 0,1, intervalo = -1500 pb desde el codón de iniciación +1500 pb desde el codón de terminación, y 1 SNP /bin LD. Todos los marcadores fueron genotipo utilizando un formato de ensayo de bolas de serie de encargo multiplexado basado en la química GoldenGate (Illumina, San Diego, California). se alcanzó una tasa de llamadas genotipado de 99,85%. repeticiones internas cegados representaron el 4,4% del conjunto de la muestra. La tasa de concordancia duplicado fue 100,00%. lista de la Tabla S1 todos los genes incluidos en la sub-ruta, mientras que el cuadro S2 número de lista de SNPs evaluó para cada gen y la
ARTP valor P para cada gen en la plataforma. Se analizaron datos de 155 genes que incluían 10 genes que fueron evaluados previamente en nuestro laboratorio (
VDR
,
ESR1
,
ESR2
,
AR
,
IGF1
,
IGF1R
,
IGFBR3
,
IRS1
,
IRS2
, y
PPARg
) a lo largo con 145 genes de la plataforma Illumina. La plataforma inicial incluyó 1536 SNPs, de ellas, 1.381 se analizaron con éxito por Illumina. Hemos incluido en nuestro análisis sólo aquellos SNPs fueron & gt; 95% de la población tenía resultados, dejando 1.246 SNPs para el análisis se realizó ninguna imputación
Métodos Estadísticos
El objetivo del análisis fue evaluar. las asociaciones globales entre los genes y las vías que se relacionan con la supervivencia de colon y cáncer rectal. Para ello, se utilizó ARTP, un programa estadístico que utiliza un algoritmo de permutación altamente eficiente para determinar la significación en el gen, sub-vía, y el nivel de la vía por la supervivencia tras el diagnóstico de cáncer de colon o de recto [16]. de estado y de supervivencia vitales meses se permutan 10.000 veces dentro de R versión 3.0.2 (R Fundación para la Computación de Estadística, Viena, Austria). Dado que nuestra atención se centró en la mortalidad específica por cáncer colorrectal, las personas que murieron por otras causas o que se perdieron durante el seguimiento fueron censurados en la fecha de la muerte o el último contacto. Meses de supervivencia se calcularon a partir de la fecha del diagnóstico hasta el final del seguimiento o la fecha del último contacto. modelos de riesgos proporcionales de Cox se ajustaron por edad, raza /origen étnico, sexo, estadio AJCC, y el fenotipo molecular del tumor. Los tumores se definen por alteraciones moleculares específicas: cualquier
TP53
mutación; Cualquiera
KRAS
mutación; MSI +; y de alta CIMP. A medida que la proporción de MSI + tumores rectales en los casos fue & lt; 3% [17], no se incluyeron estos marcadores tumorales como una variable de ajuste para el cáncer rectal. Asociaciones con SNPs en ARTP se evaluaron suponiendo un modelo aditivo a menos que una verificación preliminar de los cocientes de riesgos indica un modo dominante o recesivo de herencia. Por SNPs con valores gen P & lt; 0,05 que se asociaron con cáncer de colon o de recto con base en los resultados ARTP, nos informan de cocientes de riesgo (HR) y 95% de intervalo de confianza (IC) evaluadas a partir de modelos de Cox de riesgos proporcionales de SAS para mostrar la magnitud de la asociación entre estos SNP y el riesgo de morir tras el diagnóstico de cáncer de colon o rectal; reportamos también los valores de p para la prueba de razón de verosimilitud (LRT). Incluimos aquellos genes que contribuyen al valor p gen ARTP permutado de referencia, ya que posiblemente podrían indicar una mayor importancia y son de interés para la replicación en otros lugares. No nos ajustamos más asociaciones de SNP para comparaciones múltiples ya que nuestro enfoque analítico es de arriba hacia abajo: mirando a la vía general (donde se ajusta el número de genes), genes (donde se ajusta el número de SNPs), y SNPs que contribuyen a la significativa P permutado
valores ARTP. Los genes fueron asignados a un solo sub-vía antes de los análisis jerárquicos. Sin embargo, nos damos cuenta de que muchos genes podrían funcionar en otros sub-vías a las que no han sido asignadas para su análisis.
Para resumir el riesgo asociado con la vía JEFE, se calcularon las puntuaciones de resumen poligénicas. Para calcular una estimación conservadora de riesgo, se incluyeron en los modelos de riesgo de SNPs de genes, donde los valores de p gen ARTP fueron 0,10 o menos, y los valores de p SNP dentro de esos genes eran 0,10 o menos. Nuestro análisis incluye SNPs con p & lt; 0,10 sólo de esos genes donde el P
ARTP era Se convierte la 0.10. Por lo tanto, incluimos SNPs que no fueron estadísticamente significativos y omitimos SNPs que fueron estadísticamente significativas en los genes donde el P
ARTP era & gt; 0,10. Puesto que los genes están asociados con múltiples sub-vías, no nos limitamos a los genes en la sub-ruta fue significativa. Si SNPs en el mismo gen tenían r
2 valores de 0,80 o mayor sólo un SNP se incluyó en el modelo. El riesgo se basa en utilizar alelos de riesgo, utilizando todos los genotipos con el genotipo de bajo riesgo o grupo de referencia como cero. Para el co-dominante o aditivo modelo de una puntuación de cero, uno, o dos, fue asignado en relación con el número de alelos de riesgo, mientras que las puntuaciones de cero o dos fueron asignados a los modelos dominantes y recesivos con el fin de capturar el riesgo asociado con los diferentes genotipos. poligénicas puntuaciones se utilizaron para resumir riesgo a través de los genes y SNPs para captar mejor el riesgo asociado a la vía.
Resultados
La mayoría de los participantes en el estudio tenían más de 60 años de edad, no eran blanco y Hispanic, y macho (Tabla 1). La mayoría de los casos fueron diagnosticados con un tumor AJCC etapa 1 o 2. Al final del seguimiento más o menos 35% de los participantes del estudio había muerto. La vía general no fue estadísticamente significativamente asociado con la supervivencia, ya sea para cáncer de colon o rectal (Tabla 2). Sin embargo, la vía JAK /STAT /SOC fue significativa para la supervivencia del cáncer de colon (P
ARTP = 0,035) y la interleucina vía fue de significación marginal de cáncer rectal (P
ARTP = 0,06).
Sin embargo, varios genes dentro de los sub-vías fueron significativas para dos puntos (Tabla 3) y rectal (Tabla 4) la mortalidad por cáncer. Quince genes (
DUSP2, INFGR1, IL6, IRF2, JAK2, MAP3K10, MMP1, NFkB1A, NOS2A, PIK3CA, SEPX1, SMAD3, TLR2, TYK2
, y
VDR
) se asociaron significativamente con la mortalidad por cáncer de colon en la sección & lt; 0,05; otros 15 genes tenían gen P
ARTP valores entre 0,05 y 0,10 (véase la Tabla S3). Los genes que se asociaron significativamente con la mayor supervivencia fueron
JAK2 gratis (P
ARTP = 0,0086),
PIK3CA gratis (P
ARTP = 0,0098), y
SMAD3
(P
ARTP = 0,0059). Más de 40 SNPs se asociaron significativamente con la supervivencia dentro de los 15 genes significativos (P
ARTP & lt; 0,05). De estos SNPs,
SMAD3
tenía la asociación más fuerte con la supervivencia (HR
GG 2,46; IC del 95% 1.44,4.21 P
LRT = 0,0002). Diez SNPs en cinco genes tenían valores de p menor que 0,005, incluyendo
IL6
rs1800796 (HR
GG 0,55; IC del 95%: 0,36, 0,84),
IRF2
rs12504466 (HR
TT 1,51; IC del 95% 1.14,1.99), rs793814 (HR
TT /AA 0.57 IC 95% 0.39,0.83) y rs3775582 (HR
AA /AT 0,67; IC del 95% 0.50,0.89),
JAK2
rs7043371 (HR
TA /TT 0,63 IC del 95% 0.47,0.84) y rs10815160 (HR
TT 1,62; IC del 95% 1.07,2.47),
SEPX1
rs732510 (HR
AA /AG 1,47; IC del 95% 1.13,1.90), y
SMAD3
rs893473 (HR
CC IC del 95%: 1,45 1.14,1.83) rs1866317 (HR
CC IC del 95%: 1,47 1.14,1.90) y rs12708492 (HR
CC 1,52; IC del 95% 1.16,2.00).
Menos genes estaban asociados con la supervivencia después del diagnóstico de cáncer de recto que para el cáncer de colon (Tabla 4). Siete genes (
IL2RA
,
IL8RA
,
IL8RB
,
IRF2
,
RAF1
,
RUNX3
y
SEPX1
) tenían P
valores ARTP & lt; 0,05, mientras que nueve genes (
PNM1
,
BMPR1A
,
ESR2
,
IL1A
,
IL3
,
PRKAG2
,
SOCS1
,
STK11
, y
TSC2
) tenían P
ARTP valores entre 0,05 y 0,10 (Tabla S4).
SEPX1
rs732510 se asoció tanto con colon y recto mortalidad con magnitudes similares de asociación. Varios SNPs en los genes con P
ARTP & lt; 0,05 También tenían valores lineales tendencia de P & lt; 0,005, incluyendo
IR2RA
rs7072398 (HR
GG 0,62; IC del 95% 0.45,0.86),
IRF2
rs807684 (HR
AA /AG 0,31 95% CI 0,14, 0,67 P
LRT 0,0005) y rs3756094 (HR
GG /GA 0.37 IC 95% 0.20,0.67 P
LRT 0,0003),
RAF1
rs11923427 (HR
CC 0,58; IC del 95% 0.40,0.65), y
RUNX3
rs2135756 (HR
AA /AG 0,54 95% CI 0.35,0.82 ).
La puntuación de riesgo poligénico (Fig. 1) mostró un mayor riesgo al aumentar el número de alelos de riesgo en. El CRI general de la mortalidad por cáncer colorrectal entre los casos de cáncer de colon en el grupo de mayor riesgo (sexto superior de la distribución de alelos de riesgo) fue 11,81 (IC del 95%: 7,07, 19. 74) y fue 10,99 (IC del 95% 5.30,22.78) entre los casos de cáncer de recto
1SNPs incluido en la puntuación:.
BMP2
rs1979855, rs3178250,
BMPR1A
rs7895217, rs10887668,
BMPR1B
rs10049681, rs4699673, rs12508087, rs9307147, rs4490463, rs2120834,
DUSP2
rs1724120, rs250425 EIF4EBP3,
IFNGR1
rs3799488, rs9376267, rs1327474,
IGF1
,
IKBKB
rs5029748, rs10958713,
IL1B
rs1143627, rs1143623,
IL6
rs1800796,
IRF2
rs6856910, rs793777, rs2797507, rs12504466, rs793814, rs7655800, rs9684244, rs13139310, rs13116389, rs793801 , rs3775582,
IRF8
rs305083, rs305080, rs11649318, rs13338943, rs10514611, rs1044873,
JAK2
rs1887429, rs7043371, rs10974947, rs3780379, rs10815160,
JUNB
rs2229510,
MAP3K10
rs1129156,
MMP1
rs470215,
MMP 3
rs3025066,
NFKBIA
rs696, rs2233409, rs3138053,
NOS2A
rs7406657, rs2297516,
PIK3CA
rs2699905, rs7640662, rs2677760, rs1607237,
rps6ka2
rs2049956, rs1894660, rs6918886, rs932356, rs9459715, rs1883361, rs4710090, rs661325, rs2345067, rs2072638, rs1309150, rs7745781,
Sep15
rs9433110,
SEPX1
rs732510,
SMAD3
rs1498506, rs9972423, rs2118611, rs11071933, rs7163381, rs4776892, rs2414937, rs745103, rs893473, rs1866317, rs4601989, rs11639295, rs12708492,
SOCS1
rs4780355,
STAT3
rs1053005, rs2293152, rs8069645,
STAT5A
rs12601982,
TLR2
rs5743704, rs5743708,
TYK2
rs12720356, rs280521, rs280523 ,
VDR
_Fok1,
VDR
_Poly. 2SNPs incluido en la puntuación:
PNM1
rs12114940, rs3924229, rs3857979,
BMPR1A
rs7088641, rs2168730, rs7895217, rs4934275,
ESR2
_Rsa,
IL1A
rs3783546 ,
IL2RA
rs2386841, rs7072398, rs11256456, rs11256457, rs6602398, rs11256497, rs791587, rs10905669, rs2476491, rs2256774, rs706779, rs706778, rs3118470,
IL3
rs181781,
IL8RA
rs1008563, rs1008562, rs16858811,
IL8RB
rs1126579,
IRF2
rs809909, rs10009261, rs1425551, rs807684, rs3756094,
PRKAG2
rs1541538, rs2536082, rs6947064, rs7805747, rs1860743, rs10278273 , rs7801616, rs7784818, rs3934597,
RAF1
rs3729931, rs9809501, rs11923427, rs4684871, rs904453,
RUNX3
rs7517302, rs2135756,
SEPX1
rs13331553, rs732510,
SOCS1
rs193779,
STK11
rs8111699, rs741765,
TSC2
rs2074968.
Discusión
Varios genes estaban asociados con la supervivencia tras el diagnóstico de cáncer colorrectal, aunque la vía global no fue estadísticamente significativa y sólo la sub-vía de JAK /STAT /SOC tenido una P
ARTP & lt; 0,05. Quince genes estaban asociados con la supervivencia del cáncer de colon (P
ARTP & lt; 0,05) y siete genes estaban asociados con la supervivencia del cáncer de recto. Debe tenerse en cuenta que esto representa 9,6% de los genes analizados para el cáncer de colon y aproximadamente 5% de los genes analizados para el cáncer rectal y podría ser hallazgos casuales; por tanto, estos hallazgos necesitan repeticiones. Hemos observado que el riesgo de morir después de haber sido diagnosticados con cualquiera de colon o cáncer rectal aumentó al aumentar el número de alelos de riesgo. La falta de significación estadística observada para la vía general podría reflejar agrupaciones sub-vía que no optimizan los datos. Una evaluación más profunda en el nivel genético y SNP sugirió que muchos componentes de la vía contribuyeron a la supervivencia, a pesar de un gran segmento de la vía no lo hizo.
La vía de JAK /STAT de señalización fue el único sub-vía que era estadísticamente significativa usando ARTP. Esta vía juega un papel crítico en la respuesta y regulación de la inflamación debido a su afiliación esencial con la señalización de citoquinas inmunes. STAT3 específicamente se ha demostrado para promover el crecimiento celular incontrolado y la supervivencia a través de la desregulación de la expresión de genes involucrados en la apoptosis, la regulación del ciclo celular y la angiogénesis. [18]
JAK1
,
JAK2
, y
STAT3
se han asociado con la progresión del cáncer colorrectal [19]. En nuestro análisis,
STAT3
y
STAT5
eran de importancia secundaria con la supervivencia del cáncer de colon, mientras que
JAK2
y
TYK2
fueron estadísticamente significativas. Dentro de estos genes, varios SNPs se asociaron significativamente con la supervivencia.
Varios genes en la columna vertebral de la vía JEFE estaban asociados con la supervivencia, incluyendo
PIK3CA Opiniones de cáncer de colon y
PRKAG2
,
STK11
, y
TSC2
para el cáncer rectal. Fosfoinositida 3-quinasa (PI3K gen nombre oficial
PIK3CA
) es un evento temprano en células que responden a factores de crecimiento, citoquinas, y la insulina [20]. PI3K induce la activación de Akt1 (alias PDK). La vía PI3K /Akt es reconocido como un importante regulador de la proliferación celular y la supervivencia y se cree que está involucrado en la mediación de los efectos de MTOR [21]. Se ha demostrado que los factores relacionados con la inflamación pueden activar MTOR puede promover la angiogénesis tumoral mediante la fosforilación de TSC1 (también conocido como hamartina) e inactivando con ello la TSC1-TSC2 complejo [22], [23]. TSC2, también conocido como tuberina, específicamente se ha demostrado estar implicado en la señalización de insulina, las funciones de supresores de tumores, y la regulación del crecimiento celular. Un estudio realizado por Lee y sus colegas mostraron que
STK11
,
PRKAA1
, y
TSC1
polimorfismos se asociaron con la supervivencia libre de enfermedad tras el diagnóstico de cáncer colorrectal; no vieron una asociación con
TSC2
[24]. Otros estudios han demostrado que
STK11
se asocia con metástasis de tumores y los tumores más agresivos [25], [26].
El aumento de la vascularización tumoral y la inflamación se han asociado con estadio tumoral avanzado y de mal pronóstico [27]. Por lo tanto, la hipótesis de que los genes asociados con la angiogénesis podrían influir en la supervivencia. Hemos observado que
NOS2A
,
MMP1
, y
VDR
estaban asociados con la supervivencia después del diagnóstico de cáncer de colon y no principales genes de la angiogénesis en nuestra plataforma fueron asociados con el cáncer de recto. Óxido nítrico sintasa inducible (NOS2) es inducida por citoquinas inflamatorias y la hipoxia y produce grandes cantidades de óxido nítrico. El óxido nítrico puede afectar el cáncer a través de muchas maneras, puede aumentar la apoptosis e inhibir la carcinogénesis o promover la carcinogénesis mediante el aumento de la angiogénesis [28]. MMP están implicadas en procesos fisiológicos normales requeridos para el desarrollo y la morfogénesis; una pérdida de control de las MMPs puede dar lugar a procesos patológicos, incluyendo la inflamación, la angiogénesis y la proliferación celular que son esenciales para enfermedades como el cáncer. MMPs, y MMP1 específicamente, se han estudiado utilizando indicadores de potencial metastásico mediante la evaluación de la etapa del tumor en el momento del diagnóstico, el grado del tumor y la histología y ha demostrado estar asociado con un mayor potencial metastásico [29]. expresión VDR se ha asociado con una mejor supervivencia de colon y cáncer de mama [30] - [32]. Anteriormente, se informó de que
FLT1
SNPs se asociaron significativamente con el riesgo de morir de cáncer colorrectal tras el diagnóstico de cáncer de colon y
ELIM./MUERTES
SNPs se asociaron significativamente con las muertes colorrectal tras el diagnóstico de cáncer de recto [ ,,,0],33].
La vía-β-señalización de TGF ha demostrado ser una de las vías más fuertes asociados con el riesgo de cáncer de colon en nuestros datos. Otros han demostrado que mejora la supervivencia libre de enfermedad tras el diagnóstico de CRC se asoció con un aumento de la expresión de TGF-β [34]. Forsti y sus colegas estudiaron nueve polimorfismos en la vía de TGF-β de señalización y el CRC entre los 308 casos de cáncer colorrectal [35] y observó que
TGFβRA
IVS7G + 24A alelo menor se asoció con una mejor supervivencia. Varios otros estudios se han centrado en
SMAD2
,
SMAD4
, y
SMAD7 Opiniones y encontrado asociaciones con el pronóstico tras el diagnóstico CRC [36], [37]. Sólo se observaron asociaciones significativas con marginalmente
BMP2 gratis (P
ARTP = 0,083),
BMPR1A gratis (P
ARTP = 0,053),
BMPR1B gratis (P
ARTP = 0,069) para la supervivencia del cáncer de colon.
RUNX3
se asoció significativamente con la supervivencia del cáncer de recto, mientras que
PNM1 gratis (P
ARTP = 0,099) y
BMPR1A gratis (P
ARTP = 0,085) fueron marginalmente significativa
Dos
MAPKs
genes estaban asociados con la supervivencia en nuestros datos.; estos genes median la señalización intracelular y están implicados en diversos procesos celulares que incluyen la proliferación celular y la diferenciación y la apoptosis e implicado en la progresión [38]. Las tres categorías principales de MAPK son la proteína quinasa c-Jun NH 2-terminal de la quinasa activada por estrés (
JNK
o
SAPK1
), el estrés proteína quinasa activada por 2 (p38 o SAPK2) y las proteínas quinasas reguladas por señales extracelulares (
ERK1
/2) [38], [39]. JNK, que incluye
MAP3K10 Windows que se asoció con la supervivencia de nuestros datos, se asocia generalmente con la inducción de la apoptosis [40]. DUSPs atenúan el efecto de MAPK [41].
SEPX1
se asoció con la supervivencia tanto de colon y cáncer rectal mientras que
Sep15
se asoció marginalmente (P
ARTP = 0,068) con la supervivencia del cáncer de colon. Hemos informado anteriormente de que los tres SNPs en esta vía se asociaron con la supervivencia del cáncer rectal,
SEPN1
rs718391 (HR 1,67, IC del 95% 1.11,2.51) y
SEPX1
rs13331553 (HR 1,46 95% CI 1.07,2.00) y
SEPX1
rs732510 (HR 1,68 IC del 95% 1.09,2.60) después del ajuste para comparaciones múltiples utilizando FDR. Sin embargo, tomando el enfoque de genes como lo hicimos con ARTP,
SEPX1
siendo significativos tanto para cáncer de colon y de recto.
Varias citoquinas, incluyendo interleuquinas e interferones y otros mediadores de la inflamación se asociaron con tanto de colon (
INFGR1
,
IL6
,
IRF2
,
NFκB1A
,
TLR2
) y la supervivencia del cáncer de recto (
IL1A
y
IL3
), así como supresor de la señalización de citoquinas (
SOCS1
). Funciones de las vías relacionados con las citoquinas incluyen la apoptosis y la proliferación celular. INFG se ha demostrado que regulan la expresión de genes relacionados con la apoptosis y se ha planteado la hipótesis de regular la sensibilidad celular a la apoptosis [42]. TLRs puede promover la inflamación, la supervivencia celular y la progresión del tumor [43]. Los estudios que analizan las asociaciones entre el riesgo o la supervivencia y la interleucina SNPs en los genes, como
IL1B
,
IL1RA
,
IL10
han reportado resultados contradictorios; algunos SNPs que se asocia con un mayor riesgo o la supervivencia, mientras que otros asocian con un menor riesgo o la supervivencia para el cáncer colorrectal [44] - [46].
Para estimar la magnitud del riesgo asociado con la realización de múltiples alelos de alto riesgo, creamos una puntuación de riesgo poligénico. Nuestros resultados sugieren que la carga variante genética es importante para la supervivencia después del diagnóstico ya que observamos un aumento del riesgo sustancial de morir con número de genotipos variantes en aumento. Si bien se podría plantear la hipótesis de que un solo insulto a la vía podría influir en el riesgo y que los insultos adicionales tendría un efecto mínimo sobre el riesgo, nuestros datos sugieren lo contrario. las vías inflamatorias son un tanto redundante, compuesta de múltiples citoquinas con funciones superpuestas; esto apoya que los múltiples insultos a las vías daría lugar a un mayor riesgo. Nuestros datos apoyan la hipótesis de que el aumento de los riesgos y peligros de morir es lineal y que a medida que la carga variante genética de los genotipos de alto riesgo aumenta, también lo hace el riesgo de desarrollar cáncer y morir después de haber sido diagnosticado con cáncer. Sin embargo, la precaución está en orden dado los datos utilizados para identificar los alelos de riesgo, a continuación, se utilizó en la puntuación de riesgo poligénico. Mientras que no acaba de tomar SNPs significativos en la creación de la puntuación de riesgo, pero utilizamos nuestros datos permutados para identificar los alelos de riesgo, estos resultados justifican todavía precaución, especialmente en términos de la magnitud de las asociaciones detectadas. Además, para ayudar a colocar el riesgo observada en estos datos a otros factores de riesgo para la supervivencia, hay que señalar que estadio de la enfermedad sigue siendo el más fuerte predictor de la supervivencia, con los que están siendo diagnosticados en AJCC Etapa 4 que tiene más de un 12 veces mayor riesgo de morir que los diagnosticados en una etapa de la enfermedad local.
el enfoque de la trayectoria que utilizamos fue novedoso ya que resume la significación estadística de la vía y de los genes en lugar de centrarse en los SNPs. ARTP nos permitió combinar los valores de p individuales SNP utilizando el rango truncado estadística de productos y evaluar la significación a través de permutaciones en múltiples niveles, incluyendo el gen, sub-vía, y el nivel general vía. Mientras se seleccionaron los genes que habían creído era más importante para la vía, hay muchos otros genes y SNPs implicados en esta ruta que podría ser importante y contribuyen a la mortalidad específica por cáncer colorrectal. También estamos limitados en nuestra capacidad para evaluar la interacción entre los genes y con el estilo de vida que podrían influir en el riesgo, ya que ARTP en este momento no permite la evaluación de las interacciones. Por desgracia, no tenemos una población separada para validar estos resultados y por lo tanto alentar a otros con datos similares para replicar estos hallazgos. Del mismo modo, no se intentó un conjunto de pruebas y formación, teniendo en cuenta el impacto de ese método de estudio de energía; falta de replicación de este modo podría ser debido a la falta de poder. Otras limitaciones a nuestra evaluación es la falta de tratamiento y otras condiciones médicas relacionadas que podrían afectar a la supervivencia. Si bien se puede argumentar que es poco probable que estos genes y SNPs están asociados con el tratamiento, no tenemos la capacidad de probar eso. sobre Table. P
trend≤0.10).
doi:10.1371/journal.pone.0116169.s004
(DOCX)
Acknowledgments
The