Extracto
aminas aromáticas heterocíclicas formadas en la carne cocida puede ser un mecanismo subyacente de la asociación del rojo del cáncer de carne colorrectal (CCR). Estos compuestos requieren bioactivaction por
N-acetiltransferasa
2 (NAT2). Un efecto de la interacción entre el consumo de carne roja y NAT2 en el aumento de riesgo de CCR se ha informado de forma incoherente en los blancos. Se investigó esta interacción en dos poblaciones en las que la alta actividad rápida NAT2 fenotipo es de 10 y 2 veces más frecuente que en los blancos. Nos meta-análisis de cuatro estudios de japonés (2.217 casos, 3.788 controles) y tres estudios de los afroamericanos (527 casos, 4.527 controles). NAT2 fenotipo se infiere de un panel de genotipado de siete SNP optimizado. Procesados y la ingesta total de carne roja se asociaron con un mayor riesgo de CCR en japonés y en ambos grupos étnicos combinados (P ≤ 0,002). Se observó una interacción entre el consumo de carne procesada y NAT2 en japonés (P = 0,04), afroamericanos (P = 0,02), y en ambos grupos combinados (P = 0,006). La asociación de carne procesada con CCR fue más fuerte entre los individuos con el fenotipo NAT2 rápida (análisis combinado, OR para la más alta vs cuartil más bajo: 1,62 IC del 95%: 01.28 a 02.05; P
tendencia = 8,0 × 10
-5), intermedio entre los que tienen el fenotipo NAT2 intermedio (CI 1,29, 95%: 1,05 a 1,59; P
tendencia = 0,05) y nula entre los que tienen el fenotipo lento (P
tendencia = 0,45). Se encontró una interacción similar para NAT2 y la carne roja totales (P
interacción = 0,03). Nuestros resultados apoyan el papel de NAT2 en la modificación de la asociación entre el consumo de carne roja y la CRC en los japoneses-americanos y africanos
Visto:. Wang H, Iwasaki M, Haiman CA, Kono S, LR Wilkens, Keku A, et Alabama. (2015) La interacción entre el consumo de carne roja y
NAT2
genotipo en el aumento del riesgo de cáncer colorrectal en los japoneses-americanos y africanos. PLoS ONE 10 (12): e0144955. doi: 10.1371 /journal.pone.0144955
Editor: Georgina L. Hold, Universidad de Aberdeen, Reino Unido
Recibido: 23 Septiembre, 2015; Aceptado: 25 Noviembre 2015; Publicado: 18 de diciembre el año 2015
Este es un artículo de acceso abierto, libre de todos los derechos de autor, y puede ser reproducido libremente, distribuir, transmitir, modificar, construir, o de otra forma utilizado por cualquier persona para cualquier propósito legal. El trabajo está disponible bajo la licencia Creative Commons CC0 dominio público dedicación
Disponibilidad de datos: Los datos genéticos de los estudios GWAS de Estados Unidos están siendo depositados en dbGaP (número de depósito de datos aún no están disponibles). Los datos sobre el consumo de carne están disponibles en los archivos de información de apoyo
Financiación:. El cáncer colorrectal GWAS en los japoneses-americanos y africanos fue apoyado por becas de los Institutos Nacionales de Salud (R01 CA126895 y CA126895-S01). El estudio de cohorte multiétnica que es apoyada por los Institutos Nacionales de la Salud (CA164973 U01). El genotipado de los controles de las mujeres African American masculino y fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud (CA63464, CA54281, CA1326792, CA148085 y HG004726); y un Departamento de Defensa de mama Cancer Research Program era de esperanza Premio Académico [W81XWH-08-1-0383 a CAH]. JPHC fue apoyado por el Fondo Nacional del Cáncer Centro de Investigación y Desarrollo (desde 2011) y una subvención-en-Ayudas a la Investigación del Cáncer (1989-2010) del Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón. El estudio fue apoyado UNC los Institutos Nacionales de Salud (P30 DK 034.987 y R01 CA66635). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer colorrectal (CCR) es la principal causa de mortalidad por cáncer en todo el mundo, con aproximadamente 1,4 millones de nuevos casos y 694.000 muertes específicas de la enfermedad en 2012 [1]. En los países no occidentales, y en particular en Asia, a medida que más personas adoptan una dieta de alta energía y baja actividad física, que son parte del estilo de vida "occidental", la incidencia de CCR ha ido en aumento, con las tasas más altas de incidencia está siendo informados de Japón. La carne roja y el consumo de carne procesada se establecen los factores de riesgo de CCR [2-5]. Una hipótesis de mecanismo de esta asociación es a través de la exposición a aminas aromáticas heterocíclicas (HAA), que se forman cuando la carne se cocina a altas temperaturas para una larga duración [6-8].
N
acetiltransferasa 2 (NAT2) se ha demostrado que desempeñan un papel crítico en la bioactivación de Haas.
N
metabolitos HAA -hydroxylated son sustratos para
O-acetilación
principalmente por NAT2 para formar el reactivo
N
especies acetoxi que se unen al ADN.
N-acetilación
actividad se puede determinar mediante la dosificación sujetos con un sustrato, tales como isoniazida, sulfamethazine o cafeína, y la determinación de metabolitos urinarios [9]. Más de 25 polimorfismos genéticos han sido identificados por
NAT2 Windows que puede afectar a la actividad catalítica de los NAT hacia Haas. Varios paneles de genotipificación se han utilizado para clasificar
NAT2 genotipos
e inferir fenotipo. Un panel de siete SNPs para
NAT2
han demostrado ser óptima [10,11], aunque un único SNP (rs1495741) ha sido sugerido para ser adecuada para
NAT2
en europeos [12 ].
la frecuencia del fenotipo NAT2 lenta varía notablemente entre las poblaciones, de aproximadamente 5% en Canadá esquimales, al 10% en japonés, el 50% de los europeos y el 90% de los africanos del norte [13]. Es notable que las poblaciones con las frecuencias más altas para el fenotipo de acetilación rápida también tienen las mayores tasas de incidencia de CRC en el mundo (los nativos de Alaska y los estadounidenses de origen japonés), y los que tienen las frecuencias más bajas fenotipo rápida acetilación tienen muy bajas tasas de CRC (por ejemplo, en Norte de África) [1,14]. Por otra parte, las tendencias de sensibilización en la incidencia de cáncer de colon y la mortalidad en Japón han paralelo de cerca el aumento de la ingesta de carne roja con un retraso de 20 años [15]. Un estudio ecológico demostró que NAT2 fenotipo mejorado significativamente la correlación internacional que existe entre el consumo de carne específicos de cada país y la incidencia CRC [16]. Un número de estudios han sugerido una asociación más fuerte entre CRC o su precursor, adenoma, y el consumo de carne roja entre los individuos con el fenotipo NAT2 rápida [17-22], aunque no de manera consistente [23-26]. Esta falta de coherencia podría ser debido a varios aspectos de la heterogeneidad de los estudios, como las diferencias en inferir la actividad NAT2 del genotipo, la población de estudio, tamaño de la muestra, y en las estrategias de análisis (por ejemplo, la agrupación de los fenotipos intermedios y rápidos para los europeos, una población con una baja frecuencia para la rápida fenotipo).
Se presenta en el efecto modificador de NAT2 en la asociación de la ingesta de carne roja en el riesgo de cáncer colorrectal en un estudio de asociación de genoma completo (GWAS) llevado a cabo en los japoneses-americanos y africanos . Estas dos poblaciones tienen altas tasas de CRC y una frecuencia de rápida fenotipo de acetilación, que es de 10 y 2 veces mayor que en los blancos, respectivamente.
Resultados
Las muestras japoneses incluidos 2.217 casos de CCR y 3.788 controles del estudio de cohorte multiétnica (MEC), el colorrectal estudio Fukuoka cáncer (Fukuoka), el estudio de cohortes Japón Centro de Salud Pública (JPHC) y el estudio de cáncer colorrectal de Nagano (Nagano). Las muestras de afroamericanos incluyeron 527 casos y 4.527 controles de la MEC, la Universidad de Carolina del Estudio cáncer rectal del Norte (UNC) y el de próstata, pulmón, colorrectal y cáncer de ovario Screening Trial (PLCO). Características de los participantes en el estudio se muestran por grupo étnico /racial y estudio en la Tabla 1. La frecuencia del fenotipo NAT2 rápida varió entre los estudios del 46,4% al 48,4% en japonés y del 6,5% al 10,7% en los afroamericanos, consistentes con estudios previos [27]. niveles NAT2 no se asociaron significativamente con la CRC en cada población o cuando los dos se combinaron (P & gt; 0,19, Tabla S1).
Los puntos de corte específicos del estudio para la creación de la carne de 4 niveles las variables se muestran en la Tabla S2. Mayor consumo de carne procesada, la carne roja sin carne procesada y carne roja total de todos fueron estadísticamente significativamente asociados con el riesgo de CCR en japonés y cuando los japoneses se combinaron con los afroamericanos (P
tendencia ≤ 0,0051) (Tabla 2). En los afroamericanos por sí solos, las asociaciones eran de la misma dirección pero con valores de p & gt; 0,05, lo que refleja en parte el relativamente pequeño número de casos en este grupo. El odds ratio (OR) para cada incremento cuartil en el nivel de la carne procesada fue de 1,10 [intervalo de confianza del 95% (IC): 1,05, 1,16] en japonés (P
tendencia = 0,0002), 1,02 (IC95%: 0,93, 1,13 ) en los afroamericanos (P
tendencia = 0,62) e IC 1,09 (95%: 1,04, 1,14) en el análisis combinado (P
tendencia = 0,0004). La asociación para la carne roja sin carne procesada fue similar pero un tanto de menor magnitud (Tabla 2). No se observó heterogeneidad de un grupo étnico entre los estudios (P
gt de Het; 0,39). Del mismo modo, sin heterogeneidad fue detectado por el diseño del estudio (estudios prospectivo y en casos y controles) (P
Het de & gt; 0,24). No existen pruebas sólidas de entre-étnica heterogeneidad del grupo (I
2 = 44%) para la asociación entre la carne procesada y el CRC, pero no para las otras dos variables de carne. Ajustar por factores de riesgo adicionales en estos datos no ha variado materialmente los resultados (S3 Tabla), excepto que la heterogeneidad del grupo entre los grupos étnicos se debilitó (I
2 = 8%) para la asociación entre la carne procesada y el CRC.
las estimaciones de riesgo para estas asociaciones también no cambian sustancialmente en los análisis restringidos a cáncer de colon o cáncer rectal para los estudios japoneses, que eran lo suficientemente grandes como para permitir este tipo de análisis-subsitio específico. Por ejemplo, el OR para la carne procesada fue de 1,09 (IC del 95%: 1,03, 1,16, P = 0,003) para el cáncer de colon y de 1,14 (IC del 95%: 1,06, 1,23, P = 0,001).
Para el cáncer rectal
Se ha observado una interacción estadísticamente significativa entre la carne procesada y el fenotipo NAT2 en el riesgo de CCR en japonés (P
interacción = 0,044), en los afroamericanos (P
interacción = 0,018) y en ambos grupos étnicos combinados (P
interacción = 0,006) (Tabla 3). En los japoneses, el efecto de la carne procesada fue más fuerte en sujetos con fenotipo NAT2 rápida (o para el más alto al más bajo porcentaje: CI 1,61, 95%: 1,26, 2,06; p
tendencia = 1,8 × 10
- 4). El correspondiente o en japonés con el fenotipo NAT2 lenta (IC del 95%: 0,63, 1,79) 1,06; P
tendencia = 0,70). En los afroamericanos, para los que el número de casos fue mucho menor, carne procesada no se asoció significativamente con la CRC en cualquier subgrupo NAT2 (todos p
Trend & gt; 0,05). Sin embargo, se observó un efecto de interacción entre cuartil de carne procesada y el nivel NAT2 (P
interacción = 0,018). Los resultados en el análisis de la combinación de ambos japoneses-americanos y africanos para la carne roja procesada se parecían a los de los japoneses con una débil heterogeneidad entre los grupos étnicos-(I
2 = 49,7%). La interacción entre la carne roja total y NAT2 también fue significativa cuando se combinaron los dos grupos étnicos (P
interacción = 0,03). La ingesta total de carne roja se asoció con el riesgo de CCR en las categorías intermedias rápidas y NAT2 (P
tendencia = 0,003 y 0,015, respectivamente), pero no en la categoría NAT2 lenta (P
tendencia = 0,53). Dado que no se encontró una interacción estadísticamente significativa entre NAT2 y la carne roja sin carne procesada (P
interacción de & gt; 0,17), la interacción entre la carne roja total y NAT2 en riesgo de CCR en el análisis combinado fue principalmente un reflejo de que entre el procesado carne y NAT2. Las interacciones entre NAT2 y la carne roja no se diferenciaron por el diseño del estudio (prospectivo de casos y controles vs) (P
y de Het gt; 0,47).
En un análisis de sensibilidad, la o las estimaciones de la las variables de carne dentro de cada categoría NAT2 no cambiaron sustancialmente (& lt; 12%) después de ajustar por factores de riesgo adicionales de CRC en los japoneses, aunque los valores de p para la interacción entre NAT2 y carne procesada cambiado desde 0,044 hasta 0,075 (S4 Tabla). En los análisis de subsitio en los japoneses, las interacciones entre la carne procesada y NAT2 fue estadísticamente significativa para el cáncer de colon (P = 0,04), pero no para el cáncer rectal (P = 0,41), aunque las RUP para carne procesada dentro de la categoría NAT2 en cada análisis subsitio eran similares a los del cáncer colorrectal (cambios & lt; 9%).
se informó que en los caucásicos, rs1495741 predice el fenotipo NAT2 inferirse del panel de 7-SNP bien, con sensibilidad y especificidad para el uso del genotipo AA para asignar el fenotipo lenta NAT2 de 99% y 95%, respectivamente [12]. Del mismo modo, en nuestros datos, se observó una alta precisión de la predicción en japonés, pero no en los afroamericanos (S5 Tabla). El correspondiente sensibilidad y la especificidad del 96,8% y del 98,9% en japonés y el 97,1% y el 70,5% de los afroamericanos. El índice de concordancia, es decir, la proporción de sujetos con el AA, AG o genotipo GG que se infieren de la misma categoría NAT2 fenotipo lento, medio o rápido por ambos métodos, fue del 95,8% en japonés y un 67,7% en los afroamericanos.
Discusión
En este amplio estudio de los japoneses-americanos y africanos, dos poblaciones con alto riesgo de CCR y con una frecuencia alta e intermedia de NAT2 rápida fenotipo, respectivamente, se observó una interacción estadísticamente significativa entre la carne procesada ingesta y la actividad NAT2 en cada población, y con el consumo total de carne roja en ambas poblaciones combinadas. Las interacciones de carne procesada y carne roja totales parecía ser dependiente de la dosis, ya que sus asociaciones con CCR fueron más fuertes entre los individuos con el fenotipo NAT2 rápida, intermedia entre los individuos con el fenotipo NAT2 intermedia, y no significativa entre los que tienen el fenotipo NAT2 lenta .
N
-acetyltransferases (NAT) se cree que desempeñan un papel crítico en la genotoxicidad de Haas.
N
metabolitos HAA -hydroxylated son sustratos para
O-acetilación
principalmente por NAT2 para formar el reactivo
N
especies acetoxi que se unen al ADN. Como resultado, el riesgo de cáncer puede ser particularmente elevada en individuos que son acetiladores rápidos. Una serie de casos y controles y estudios prospectivos han sugerido un mayor riesgo de cáncer colorrectal para las personas con el estado de acetilación rápida, evaluados por el fenotipo o genotipo. Sin embargo, los meta-análisis de la literatura sobre el estado de acetilación NAT2 (considerados como una rápida /lenta intermedia contra el genotipo o fenotipo) por lo general no han confirmado esta asociación [28-30]. Nuestro estudio también fue consistente con la falta de efecto principal para NAT2 el riesgo de CCR.
De acuerdo con nuestros resultados, las interacciones fueron sugeridas en una serie de estudios previos entre el consumo de carne roja, carne o HAA y bien hecho estado acetylator NAT2 en el riesgo de neoplasia colorrectal [17-22]. Sin embargo, otros estudios, algunos con muestras de gran tamaño, no puede replicar esta interacción entre el consumo de carne y NAT2 en cáncer colorrectal o adenoma de riesgo [23-26]
.
Por desgracia, la adición a la dificultad en la interpretación de los datos del pasado, Sólo unos pocos estudios y un metanálisis o análisis combinados han informado de las estimaciones de riesgo específicamente para acetiladores rápidos (homocigotos para el
NAT2 * 4
alelo) (el subconjunto espera que sea el mayor riesgo), como agrupación intermedia con acetiladores rápidos ha sido la norma, probablemente debido a que la mayoría de los estudios anteriores se llevaron a cabo en los blancos, una población con una baja frecuencia de rápida fenotipo NAT2. Un cálculo de energía sugiere que la replicación (con un 80% de potencia) de un efecto de interacción de la magnitud observada entre los japoneses en nuestro estudio en una población europea en la ascendencia requeriría alrededor de 6.000 casos y otros tantos controles. El análisis más grande hasta la fecha [26], lo que combinado 9 estudios se componen de poblaciones de ascendencia europea para examinar la interacción entre el consumo de carne roja y NAT2 en el riesgo de CCR supera este tamaño de la muestra (8.290 casos y 9.115 controles) y no detectó ningún interacción significativa. Es posible que el efecto de la modificación de NAT2 sobre la asociación entre el consumo de carne roja y CRC-es específico de la población, debido a las diferencias en las prácticas de cocina y, por lo tanto, HAA ingesta a través de poblaciones y /u otros factores modificadores. Los esfuerzos actuales para desarrollar biomarcadores de exposición a largo plazo a los HAA puede ser útil para aclarar estas diferencias de población [31].
Además de su gran tamaño de la muestra y la capacidad de distinguir los tres fenotipos NAT2 en nuestro análisis el actual estudio presenta una serie de ventajas. Hemos sido capaces de armonizar las variables de exposición recogidos de diversas poblaciones y diferentes instrumentos de estudio, lo que permite resultados más sólidos y generalizables. También pudimos tener en cuenta múltiples factores de riesgo para el CDN como posibles factores de confusión, lo que garantiza la independencia de los efectos observados.
Algunas limitaciones del estudio merecen consideración. Hubo variación en la amplitud de los datos alimentarios utilizados en este análisis que requiere que utilizamos cuantiles específicos del estudio debido a las diferencias en la metodología entre los estudios. Esto se ejemplifica en JPHC para lo cual se utilizaron los datos de referencia, que se recogieron usando un ~ 50 artículos cuestionario de frecuencia de alimentos. Observamos que la encuesta de seguimiento en JPHC utiliza un cuestionario más detallado (~ 150 elementos), similar a la utilizada en el Estudio de Nagano, y se obtuvieron los valores de ingesta similares como en el estudio Nagano [32], lo que confirma que la variación ingesta en nuestros datos era más probable debido a las diferencias del instrumento y no al sesgo de selección. Por otra parte, no todos los estudios incluidos aquí tratado de cuantificar la ingesta de HAA basado en el método de cocción de la carne y el nivel de cocción. Así hemos podido considerar la carne bien cocida o tomas de HAA en nuestros análisis. También nos limitamos a posiblemente el más importante sola enzima implicada en el metabolismo de Haas. Sin embargo, la variación interindividual en la actividad de los otros genes en esta vía sería más probable que se diluya en lugar de crear efectos espurios en los análisis llevados a cabo aquí
.
En conclusión, este gran estudio proporciona un apoyo sustancial para una papel de NAT2 en la modificación de la relación entre el consumo de carne roja y, en especial carne procesada y el riesgo de cáncer colorrectal en los japoneses-americanos y africanos, dos poblaciones con alto riesgo de esta enfermedad. La reducción del consumo de carne roja, especialmente la carne procesada, puede ser un método eficaz para la prevención de CCR en estas y otras poblaciones con una alta frecuencia del fenotipo NAT2 rápida.
Métodos
Los sujetos, y los genotipos control de calidad
las muestras japoneses incluidos 2.217 casos de CCR y 3.788 controles del estudio de cohorte multiétnica (MEC), el estudio de cáncer colorrectal Fukuoka (Fukuoka), el estudio de cohortes Japón Centro de Salud Pública (JPHC) y el colorrectal Nagano Estudio de Cáncer (Nagano). Las muestras de afroamericanos incluyeron 527 casos y 4.527 controles de la MEC, la Universidad de Carolina del Estudio cáncer rectal del Norte (UNC) y el de próstata, pulmón, colorrectal y cáncer de ovario Screening Trial (PLCO). Los detalles sobre el diseño del estudio, genotipificación y procedimientos de control de calidad se pueden encontrar en publicaciones anteriores [33,34]. La información sobre los datos demográficos básicos y factores de estilo de vida se obtuvo de entrevistas en persona y /o cuestionarios estructurados autoadministrados. Todos los estudios participantes fueron aprobadas por su respectiva Junta de Revisión Institucional (Universidad de Hawai, Japón Centro Nacional del Cáncer de la Universidad de Kyushu, Universidad de Carolina del Norte, Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos) y tenía los participantes firmen un formulario de consentimiento. El presente estudio GWAS fue aprobado por la Universidad de Hawai Programa de Estudios Humanos
.
En pocas palabras, los sujetos japoneses fueron genotipo con el Illumina 1M-Duo o la matriz Illumina 660W-Quad y los afroamericanos en el Illumina 1M-Duo o las matrices de Illumina Omni 2.5M. Las muestras fueron excluidos por las bajas tasas de llamadas, falta de coincidencia entre los géneros o ser un valor atípico etnia o un pariente cercano (≥ 2 ° grado) a otro tema. Además, los estudios o sujetos de edad desaparecidos, fueron excluidos del índice de masa género o corporal (IMC). Genotipo SNPs se excluyeron sobre la base de las tarifas de llamadas, las tasas de concordancia entre pares duplicados, la desviación de equilibrio de Hardy-Weinberg en los controles, mendelianos errores en tríos familia o la mala calidad del agrupamiento.
En comparación con nuestro informe anterior la búsqueda de variantes genéticas de susceptibilidad para el CCR [33], que limita el presente análisis a los estudios que incluyeron ambos casos y controles, porque la inclusión de los estudios sin controles generarían distribuciones diferenciales de factores "ambientales" (debido a las diferencias en los cuestionarios y el error de medición) a través de los estudios y pueden afectar los resultados asociaciones entre las variables "ambientales" y la enfermedad
NAT2 actividad pronosticada
fenotipo NAT2 acetilación se dedujo a partir de un panel de genotipificación de SNP-7:. G191A (R64Q, rs1801279), C282T (rs1041983), T341C (I114T, rs1801280), C481T (rs1799929), G590A (R197Q, rs1799930), A803G (K268R, rs1208) y G857A (G286E, rs1799931), según lo recomendado anteriormente [10,11]. A excepción de G590A (R197Q, rs1799930) y G857A (G286E, rs1799931) en los datos japoneses (ambos imputados con R
2 = 1), los otros SNPs se genotipo en ambos grupos étnicos. puesta en fase haplotipo se realizó con BEAGLE [35], mediante el Proyecto 1000 Genomas (fase 1, suelte 3) los asiáticos orientales como paneles de referencia para los datos japoneses y europeos y africanos como paneles de referencia para los datos afroamericanos. Los individuos con dos, uno y ningún alelo "rápidas" (NAT2 * 4, NAT2 * 11A, NAT2 * 12A, B, C y NAT2 * 13) fueron asignados a la categoría NAT2 fenotipo "rápida", "intermedio" y "lento" , respectivamente. Rs1495741 se genotipo en ambos grupos étnicos.
Análisis estadístico
Los estudios americanos japoneses y africanos se analizaron por separado. Se utilizó regresión logística para la prueba de los principales efectos de NAT2, la ingesta de carne procesada, la carne roja sin carne procesada, y la carne roja totales, y las interacciones entre NAT2 y las variables de la ingesta de carne sobre el riesgo de CCR, de ajustar por edad, sexo, estudio , índice de masa corporal y los primeros 4 componentes principales de la ascendencia genética para controlar la población de estratificación. NAT2 se modeló tanto como un término lineal (rápido /intermedio /lento). la ingesta de carne fueron agrupados en 4 categorías basadas en cuartiles específicos del estudio definidas a partir de las distribuciones de los casos para maximizar la potencia. La interacción entre la actividad NAT2 (lenta = 1; 2 = intermedio; rápida = 3) cuartiles y la carne de admisión (de 1 a 4) se puso a prueba utilizando un término de interacción entre productos. Los valores de p de la prueba de Wald para las interacciones dentro de cada grupo étnico se verificaron mediante la prueba de razón de verosimilitud (LRT). Se realizaron análisis estratificados por NAT2 fenotipo de interpretar los efectos de interacción. Los resultados en los estudios americanos japoneses y africanos se combinaron en un metanálisis mediante un modelo de efectos fijos y yo
2 se calculó para evaluar entre el grupo étnico-heterogeneidad [36].
En los análisis de sensibilidad, nos examinó la heterogeneidad de los principales efectos de las variables de carne de estudio dentro de la población (los japoneses-americanos o africanos) con la LRT. En ambos grupos étnicos, hemos comprobado si los efectos principales de las variables de carne fueron modificados por el ajuste adicional para otros factores de riesgo [paquetes-años de fumar (0, & lt; 20, ≥20), calcio y ácido fólico ingestas (de alimentos sólo para el consumo de fibra japonesa y de los alimentos y suplementos dietéticos para los afroamericanos, en base a la disponibilidad de datos) y dietética], donde los factores dietéticos se clasificaron en terciles específicos del estudio. En los datos de Japón, donde el tamaño de la muestra era más grande, también comprobamos si las interacciones entre NAT2 y la ingesta de carne fueron modificados por este ajuste adicional. En Japón, los principales efectos de las carnes rojas y la interacción entre NAT2 y carnes rojas también fueron examinados por subsitio anatómico (colon vs recto).
Se informó de que, en los caucásicos, rs1495741 solo predijeron el fenotipo NAT2 inferirse del panel de 7-SNP con gran precisión. Se comparó el acuerdo de los fenotipos NAT2 inferidas de rs1495741 solo con las inferidas desde el panel de 7-SNP con 3 × 3 tablas de contingencia, separadamente en los japoneses-americanos y africanos.
Todos los análisis se realizaron con
R
3.0 (Archivo La Red Global R http://www.r-project.org/). Todas las pruebas fueron de 2 caras y utilizan un nivel de significación de 0,05.
Apoyo a la Información sobre Table S1. Las asociaciones entre NAT2 y cáncer colorrectal en japoneses, los afroamericanos y cuando se combinaron los dos grupos
doi:. 10.1371 /journal.pone.0144955.s001 gratis (DOCX)
S2 tabla. puntos de corte estudio específico para 4-categoría de la ingesta de carne roja
doi:. 10.1371 /journal.pone.0144955.s002 gratis (DOCX)
S3 Tabla. Asociación (odds ratio y el intervalo de confianza del 95%) entre el consumo de carne y el cáncer colorrectal, con el ajuste de los factores de riesgo adicionales
doi:. 10.1371 /journal.pone.0144955.s003 gratis (DOCX)
S4 Tabla. Asociación de la ingesta de carne con cáncer colorrectal en japonés, estratificada por NAT2 fenotipo, con el ajuste de los factores de riesgo adicionales
doi:. 10.1371 /journal.pone.0144955.s004 gratis (DOCX)
S5 tabla. La correlación entre el genotipo rs1495741 y inferido fenotipo NAT2 basados en SNP 7 en los estudios americanos japoneses y africanos
doi:. 10.1371 /journal.pone.0144955.s005 gratis (DOCX)