Extracto
Antecedentes
estado patológico asociado con rasgos del síndrome metabólico parece aumentar el riesgo de cáncer colorrectal. Un mecanismo que subyace a esta relación puede implicar los efectos estimulantes del crecimiento de las hormonas circulantes asociados con la obesidad y la resistencia a la insulina, tales como la leptina.
Metodología /Principales conclusiones
Una de casos y controles en dos etapas estudio se utilizó para explorar el papel de los polimorfismos de la leptina (
LEP
) y del receptor de leptina (
LEPR
), ya sea solo o en combinación con factores ambientales en la carcinogénesis colorrectal. En el estadio 1, 20 polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) que los SNPs comunes de etiquetas en estos dos genes se genotipo entre 470 casos y 458 controles. En la etapa 2, otra población con 314 casos y 355 controles fueron genotipo para los dos SNPs más prometedores de la etapa 1.
LEPR
rs12037879 presentada sólo modestamente mayor riesgo de cáncer colorrectal, con odds ratio de 1,41 intervalo de confianza (95% [IC] 1,13 a 1,76) y 1,74 (IC del 95% 1,08 a 2,81) para GA y el genotipo AA en comparación con el genotipo GG en población combinada. Los fumadores que llevan
LEPR
rs12037879 alelo presentan 1,67 veces (95% IC 1,39 veces a 2,01 veces) mayor riesgo de cáncer colorrectal en comparación con los no fumadores que llevan el genotipo GG en el análisis combinado. Las personas con antecedentes familiares de cáncer de albergar
LEPR
rs12037879 alelo mostró 1,52 veces (IC del 95%: 1,24 a 1,86 veces veces) mayor riesgo de cáncer colorrectal, en comparación con los individuos sin antecedentes familiares de cáncer de albergar genotipo GG . análisis de la interacción gen-ambiente multifactorial reveló interacciones significativas entre los
LEPR
rs12037879,
LEPR
rs6690625, el tabaquismo y antecedentes familiares de cáncer, que exhibe un gradiente de mayor riesgo de cáncer colorrectal, junto con el creciente número de factores de riesgo (
P = 9,82
× 10
-10).
Conclusiones /Importancia
Nuestra investigación apoya que los polimorfismos en
LEPR
mayo estar asociada con el aumento marginal en el riesgo de cáncer colorrectal. Por otra parte, esta asociación podría reforzarse por el tabaquismo y antecedentes familiares de cáncer de
Visto:. Liu L, Zhong R, S Wei, Xiang H, Chen J, Xie D, et al. (2013) El
La leptina
familia de genes y el cáncer colorrectal: Interacción con la conducta de fumar y de historia familiar de cáncer. PLoS ONE 8 (4): e60777. doi: 10.1371 /journal.pone.0060777
Editor: Olga Y. Gorlova, la Universidad de Texas Centro de Cáncer MD Anderson, Estados Unidos de América
Recibido: 20 Octubre, 2012; Aceptado: March 2, 2013; Publicado: 8 Abril 2013
Derechos de Autor © 2013 Liu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China [SNCF-30972534, 81172752 a SN y SNCF-81001275, 81171878, 81222038 XM http://www.nsfc.gov.cn/Portal0/default124.htm] y la Fundación Tung Fok Ying para Jóvenes Maestros en las instituciones de educación superior de la China [131038 a X.M.]. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
La leptina, secretada principalmente por los adipocitos, es bien conocido que es crucial en el balance energético, la regulación de la absorción de los alimentos y la absorción de nutrientes. En condiciones normales, el nivel de leptina elevada podría suprimir la ingesta de alimentos y promover el consumo de grasa corporal mediante un bucle de retroalimentación regulador negativo controlado por el sistema nervioso simpático. Sin embargo, los seres humanos obesos son resistentes a los efectos de la leptina endógena por una limitación del sistema de transporte-barrera hematoencefálica para la leptina y una inhibición de la vía de señalización de la leptina en las neuronas del hipotálamo de leptina sensible [1]. nivel de leptina en suero fue visto como un reflector de la cantidad de energía almacenada en los tejidos adiposos y en proporción a la masa de grasa corporal, por lo tanto, aumentó en los obesos y disminuyó con la reducción de peso [2]. Consistentemente, las líneas de los estudios epidemiológicos han demostrado la conexión entre la leptina y la obesidad humana [3], [4].
El cáncer colorrectal es el segundo cáncer más frecuentemente diagnosticado, con un estimado de 1, 330, 000 nuevos casos y 608, 000 muertes por cáncer en todo el mundo en el año 2008 [5]. Como compleja enfermedad, el cáncer colorrectal ha sido durante mucho tiempo frecuente en los países occidentales. Durante las últimas dos décadas, las tasas de incidencia y mortalidad de cáncer colorrectal han crecido rápidamente en los países en desarrollo, incluyendo a China [6]. Los estudios epidemiológicos encontraron que la incidencia de cáncer colorrectal aumenta junto con el aumento de los componentes del síndrome metabólico, tales como la obesidad [7]. En comparación con peso normal, sobrepeso u obesidad presentan 1,19 veces mayor riesgo de cáncer colorrectal [8]. Aunque, los mecanismos subyacentes siguen sin estar claros, la evidencia anterior ha sugerido la implicación de tejido adiposo visceral abdominal en el desarrollo de adenoma colorrectal, el precursor de cáncer colorrectal [9]. Más evidencia sugiere que los adipocitos y preadipocitos podrían ejercer papel estimulación del crecimiento en células de cáncer de colon [10], y las sustancias activas producidas por los adipocitos podrían actuar como carcinógeno en el colon y el recto [11].
Dado el papel de la leptina en el desarrollo de la obesidad y la asociación entre la obesidad y el riesgo de cáncer colorrectal,
la leptina gratis (
LEP
) se planteó la hipótesis como factor que contribuye al cáncer colorrectal. El papel biológico de la leptina fue mediada a través de la unión de receptores de la superficie celular específicos acoplados a la activación de PI3 quinasa y la señalización Jak /Stat, que ejerce un papel crítico en la regulación de diversas funciones celulares, incluyendo la proliferación, la diferenciación y la supervivencia [12]. El receptor de la leptina se expresa en líneas celulares de cáncer de colon humano y tejido de colon humano. La estimulación con leptina llevó a la fosforilación de p42 /44 mitogen-activated proteína quinasa y el aumento de la proliferación celular in vitro e in vivo [13]. se observó disminución significativa de la proliferación de células tumorales en tumores deficientes de leptina, y el crecimiento del tumor de colon se inhibió drásticamente en ratones deficientes de leptina y del receptor de leptina deficiente en [14]. Recientemente, la evidencia epidemiológica ha demostrado la asociación positiva entre la leptina en suero y el riesgo de cáncer colorrectal. Un estudio de casos y controles realizado en Japón demostró que de mujeres, con nivel de leptina en suero en el quintil 2 y 3 combinados, y quintil 4 y 5 uso combinado albergaba 1,40 veces y 4,84 veces más riesgo de cáncer colorrectal en comparación con el quintil más bajo, respectivamente [ ,,,0],15]. Otro estudio de casos y controles realizado en Noruega demostró que los hombres con niveles de leptina en el primer cuartil presentan 2,28 veces más riesgo de cáncer colorrectal en comparación con los tres cuartiles inferiores [16]. Un estudio de casos y controles chinos proporcionan evidencia consistente encontrando un aproximadamente dos veces más riesgo de cáncer de próstata en los hombres con el tercil más alto nivel de leptina en relación con el tercil más bajo [17].
Teniendo en cuenta el papel potencial de
leptina
familia de genes en la carcinogénesis y la influencia de los polimorfismos genéticos en la regulación de la expresión génica y la función, se infiere que los polimorfismos en esta familia de genes pueden ejercer una influencia en la susceptibilidad al cáncer. Estudio previo de Ribeiro et al. encontrado que un polimorfismo funcional de
La leptina gratis (
LEP
-2548 G /A) aumento de la susceptibilidad y la edad más temprana de inicio para el cáncer de pulmón de células no pequeñas [18]. Del mismo modo, el papel tumorigénico de
LEP
-2548G /A también se constató en el cáncer de próstata en América [19]. Sin embargo, hasta la fecha, éstas se han realizado estudios que abordan la función de las variantes genéticas en
La leptina
familia de genes como factores de susceptibilidad del cáncer colorrectal en la población china. Por lo tanto, hemos realizado un estudio de dos etapas de casos y controles para evaluar sistemáticamente los polimorfismos de nucleótido único (SNPs) de
LEP
y
LEPR
como predictor del riesgo de cáncer colorrectal en la población china.
Materiales y Métodos
Declaración de Ética
escrito el consentimiento informado se refiere a la recogida de los datos demográficos de los individuos, como la edad, el sexo, el peso y la altura, la información epidemiológica que incluye el consumo de tabaco, consumo de alcohol, la familia se obtuvo antecedentes de cáncer y las actividades físicas, datos clínicos e izquierda del ensayo clínico de la sangre de todos los participantes finales. Este protocolo de estudio fue aprobado por la junta de revisión de la Escuela de Salud Pública de Tongji Medical College de la Universidad Huazhong de Ciencia y Tecnología en diciembre de 2006 [No.200603].
Los participantes del estudio
de dos etapas diseño del estudio de casos y controles se utilizó para estimar los polimorfismos en
LEP
familia de genes en relación con el cáncer colorrectal. asociaciones prometedoras identificadas en la etapa I se validaron en otra población de estudio. Población de estudio en fase I y fase II vino de Wuhan y Shiyan, respectivamente, que se han descrito anteriormente [20]. De participantes elegibles, 470 casos (94,0%) y 458 controles (91,6%) en la primera fase, y 314 casos (87,22%) y 355 controles (98,61%) en la segunda etapa finalizada entrevistas en persona, y donado muestras de sangre, respectivamente . (Tabla S1).
Selección SNP
Un total de 119 marcadores SNP con una frecuencia menor alelo (MAF) ≥0.1 de
LEP
y
LEPR
fueron descargados de HapMap (http://www.hapmap.org/) utilizando la fase 1 y fase 2 los datos de salida 24 (Build 36.3) para la población china (chino han de Beijing-CHB). Etiqueta SNPs se eligieron para cada gen mediante el uso de Tagger en Haploview (http://www.broadinstitute.org/haploview/haploview). Se utilizó el modo de pares y seleccionó un conjunto mínimo de indicadores, de tal manera que todos los alelos para ser capturado se correlaciona con un r
2≥0.8 con un marcador en ese conjunto [20]. Por último,
LEP
y
LEPR
dio 4 y 16 SNPs etiqueta, respectivamente. (Tabla S2).
El genotipado de SNP
El ADN genómico de muestras de sangre periférica se aislaron utilizando ADN genómico de sangre kit de purificación (Tiangen Biotech, Pekín, China) siguiendo el protocolo del fabricante.
Los métodos de genotipado y las estrategias de control de calidad en ambas etapas se han descrito anteriormente [20]. En pocas palabras, en el estadio I, el genotipo ensayo se llevó a cabo a través de la plataforma de Sequenom MassARRAY (Sequenom, San Diego, CA, EE.UU.). Las tarifas de llamadas de todos los SNPs fueron más de 96,5%. En el estadio II, dos polimorfismos se genotipo utilizando la 5'-nucleasa (Taqman) ensayo (Applied Biosystems, Foster City, CA, EE.UU.). Las tarifas de llamadas de ambos SNPs son más de 95,3%. En dos etapas, un total de 10% de las muestras fueron genotipo por duplicado y mostró un 99,5% y un 100% de concordancia, respectivamente.
Análisis estadístico χ
de Pearson
2 se utilizó la prueba para comparar las diferencias en la distribución de las variables categóricas, y ya sea la suma de rangos de Wilcoxon o estudiante de
t-test
fue utilizado para continuar variables, en su caso. En este estudio, el IMC se clasifica como sobrepeso u obesidad (BMI≥25 kg /m
2) y sin sobrepeso (IMC & lt; 25 kg /m
2) [21]. Las personas que habían fumado al menos 100 cigarrillos en toda su vida se definieron como los fumadores, y el resto fueron llamados los no fumadores. dosis acumulativa de cigarrillos (paquetes-año) se calculó mediante la siguiente fórmula: paquetes-año = [(número de cigarrillos fumados por día) × (años fumaba)] /20 cigarrillos. bebedores de alcohol se definió como sujetos que consumieron al menos 100 porciones de bebidas alcohólicas durante su vida. [22] Hardy-Weinberg fue probado por una bondad de ajuste χ
2 prueba para comparar las frecuencias genotípicas observadas para las frecuencias genotípicas esperadas en los controles.
Para el efecto principal de SNPs y dos -way interacciones, la regresión logística incondicional se llevó a cabo para calcular los odds ratios (OR) y sus correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC). El umbral de significación en virtud de la corrección de Bonferroni para múltiples ensayos se fijó en
P Hotel & lt; 2,5 × 10
-3 tras la consideración de 20 SNPs analizados
Para cuantificar el efecto acumulativo de gen. -Medioambiente interacciones, hemos atado el número total de los factores de riesgo para cada uno de los sujetos individuales y establecidas sin factores de riesgo como el grupo de referencia. riesgo de cáncer colorrectal para las personas con diferente número de factores de riesgo se estimó mediante el cálculo de las RUP y IC del 95% utilizando regresión logística no condicional después de ajustar por edad y sexo. Todos los análisis estadísticos fueron dos caras y realizaron con SPSS (SPSS, Inc., ver.12.0, Chicago, III., EE.UU.).
Resultados
Características de la población de estudio
Tanto de las dos poblaciones eran de china central, en el cual, la incidencia del cáncer colorrectal ocupa el medial en todo el país, lo que podría ser igual al nivel promedio de 29,44 /100.000 en 2009 en china [23]. Las tasas de exposición de los posibles factores de riesgo de cáncer, incluyendo el sobrepeso, fumar y beber eran 17,44%, 28,5% y 30,8% en promedio, respectivamente [24], [25]. Las características de nuestra población fueron casi constante con la población en general en el centro de China (Tabla S1). No hubo diferencias significativas en la distribución de la edad y el sexo. La mediana de edad fue de 58 y 56 años de edad en los controles en la primera y segunda etapa, respectivamente, en comparación con 58 y 59 años de edad en los casos, respectivamente. 55,5% de los casos y 56,3% de los controles eran varones en la primera etapa, y 59,6% de los casos y 58,6% de los controles eran varones en la segunda etapa. El consumo de alcohol y el IMC sólo se presentó influencia marginal y modesto en el riesgo de cáncer colorrectal en población combinada. Hubo 30,2% de los usuarios de auto-reporte de alcohol en los casos, en comparación con un 24,3% en los controles de población combinada. 25,5% y el 20,4% fueron auto-reportados sobrepeso u obesidad en los casos y controles, respectivamente, en la población combinada. El nivel de tabaquismo y antecedentes familiares de cáncer presentan una distribución diferente entre los casos y controles. 37,4% y el 28,5% eran fumadores en la percepción subjetiva de los casos en la primera y segunda etapa, respectivamente, en comparación con el 22,3% y el 18,9% en los controles (
P Opiniones de fase 1 = 5,86 × 10
-7 ,
P
para la fase 2 = 0,003). Teniendo en cuenta el importante papel de fumar en la carcinogénesis colorrectal, dividimos los fumadores en 3 grupos (fumadores, fumadores ligeros medianos y grandes fumadores) de acuerdo con el tercil de años-paquete de controles de población combinada. En comparación con los no fumadores, los fumadores medianas y grandes fumadores presentan mayor riesgo de cáncer colorrectal (OR = 1,69 IC del 95%: 1,18 a 2,42 para los fumadores medianas, y OR = 2,96, IC del 95% = 02.13 a 04.12 para los fumadores pesados, respectivamente) . Además, más casos poseían antecedentes familiares de cáncer en ambas etapas (23,0% de los casos vs 16,4% de los controles en la primera etapa,
P
= 0,02; 13,1% de los casos vs 5,4% de los controles en el segundo etapa,
P
= 0,001).
riesgo asociado con el individuo SNP
en la primera etapa, un total de 20 SNPs en
LEP Opiniones y
LEPR
se analizaron. Todos los SNPs se ajustan al equilibrio de Hardy-Weinberg en los controles. La distribución de los genotipos de
LEPR
rs12037879 G /A era ligeramente diferente entre los casos y controles en ambas etapas antes de la corrección de Bonferroni. Las frecuencias de GG, GA y los genotipos AA fueron 0,678, 0,283 y 0,039, y 0,685, 0,279 y 0,037 en los controles en la primera y segunda etapa, en comparación con 0,604, 0,336 y 0,060, y 0,593, 0,349 y 0,058 en los casos, respectivamente. En la primera etapa, el
LEPR
rs12037879 G /A polimorfismo se asoció con marginalmente mayor riesgo de cáncer colorrectal, con OR de (IC del 95%: 1,01 a 1,80) 1,34 y 1,40 IC (95%: 1,06 a 1,85 ) para el GA vs GG y GA + AA vs GG, respectivamente. En el estudio de validación (Etapa 2), el rs12037879 G /A polimorfismo se asoció consistentemente con un incremento moderado en el riesgo de cáncer colorrectal, con OR de 1,53 (IC del 95%: 1.9 a 2.14) y 1,57 (IC del 95%: 1.13 a 2.17) para GA vs GG y GA + AA vs GG, respectivamente. El aumento del riesgo colorrectal también se observó en población combinada con polimorfismo rs12037879 no importa antes o después de la corrección de Bonferroni. Los individuos que portan rs12037879 GA genotipo, el genotipo AA y A alelo presentada 1,41 veces (95% CI: 1,13 veces a 1,76 veces), 1,74 veces (IC 95%: 1,08 veces a 2,81 veces) y 1,45 veces ( IC del 95%: 1,18 a 1,79 veces veces) aumenta el riesgo de cáncer colorrectal en comparación con los que llevan el genotipo GG, respectivamente (Tabla 1). Se encontró Ninguno de otro SNPs para jugar un papel en la susceptibilidad al cáncer colorrectal si después de la corrección de Bonferroni o no (Tabla S2 y S3). Dada la importancia de
leptina
familia de genes en los mecanismos de energía /masa corporal, que detecta, además, si rs12037879 correlacionada con cualquier variación en el índice de masa corporal de casos y controles, respectivamente, para revelar el potencial mecanismo patogénico de este polimorfismo. Sin embargo, rs12037879 no mostró correlación con el IMC, ya sea en casos o controles (Tabla S4).
interacción de dos vías
Dado que las interacciones entre genes y entorno siempre se presentan más importante papel en la carcinogénesis de factor genético o ambiental única, hemos explorado aún más las posibles interacciones entre SNPs en esta familia de genes y factores ambientales como el tabaquismo, el consumo de alcohol, índice de masa corporal y la historia familiar de cáncer colorrectal en la susceptibilidad al cáncer. En la primera etapa, los fumadores que llevan rs12037879 GA, el genotipo AA y A alelo albergado 2,55 veces (IC 95%: 1,55 veces a 4,19 veces), 5,27 veces (IC 95%: 1,30 veces a 21,38 veces) y 2,93 veces (IC del 95%: 1,81 a 4,75 veces veces) aumenta el riesgo de cáncer colorrectal en comparación con los no fumadores que llevan el genotipo GG. Esta interacción también se encontró en la segunda etapa, durante la cual, los fumadores albergaban un alelo mostró un incremento en el riesgo de cáncer colorrectal, con una OR de 1,47 (IC del 95%: 1,09 a 1,99), en comparación con los no fumadores que albergan genotipo GG. En el análisis combinado, los fumadores que llevan rs12037879 alelo presentan 1,67 veces (IC del 95%: 1,39 a 2,01 veces veces) mayor riesgo Caner colorrectal en comparación con los no fumadores que llevan el genotipo GG.
LEPR
rs12037879 interacción también se presentó con antecedentes familiares de cáncer. Las personas con antecedentes familiares de cáncer que lleva un alelo mostraron 2,49 veces (IC del 95%: 1,57 veces a 3,95 veces) y 1,52 veces (IC del 95%: 1,24 veces a 1,86 veces) mayor riesgo de cáncer colorrectal en comparación con los individuos sin historia familiar de cáncer de realización genotipo GG en la segunda etapa y la población combinada, respectivamente. Otro
LEPR
polimorfismo, rs6690625, aunque no ejerce ningún efecto principal significativo en el riesgo de cáncer, pero mostró interacciones con el hábito de fumar y la historia familiar de cáncer colorrectal en la carcinogénesis (Tabla S2, S3 y S5). En comparación con los fumadores que llevan rs6690625 genotipo GG, los no fumadores que llevan el alelo T presentan menor riesgo de cáncer colorrectal, con OR de 0,59 (IC del 95%: 0,42-0,81) y 0,69 (IC del 95%: 0,59 a 0,81) en la primera etapa y se combinó de la población, respectivamente. Los individuos sin antecedentes familiares de cáncer de llevar rs6690625 alelo T también mostraron una disminución del riesgo de cáncer colorrectal, con OR de 0,61 (IC del 95%: 0,44-0,82) y 0,74 (IC del 95%: 0,63 hasta 0,87) en la primera etapa y la población combinada, respectivamente , en comparación con los individuos con antecedentes familiares que lleva el genotipo GG (Tabla 2). Ni
LEPR
rs12037879 ni rs6690625 presenta interacciones significativas con el IMC o el consumo de alcohol (cuadro S5).
efecto combinado de factores de riesgo
Desde
LEPR
rs12037879, rs6690625 presenta importantes interacciones bidireccionales con el consumo de tabaco y la historia familiar de cáncer, se han detectado aún más las interacciones entre estos factores multifactoriales. Que resume el número de factores de riesgo de rs12037879, rs6690625, el tabaquismo y los antecedentes familiares de cáncer para cada individuo y analizado el riesgo de cáncer colorrectal en población combinada resultante. Para los factores ambientales, el tabaquismo y con antecedentes familiares de cáncer fueron elegidos como los factores de riesgo. Los genotipos de
LEPR
rs12037879 y rs6690625 se clasificaron como variables binarias de acuerdo con la tendencia potencial riesgo de cada SNP en la carcinogénesis colorrectal expuesto anteriormente (Tabla 1 y Tabla S2), a saber, rs12037879 GA o AA, GG y rs6690625 estaban visto como factores de riesgo. Se encontró una asociación significativa dosis efecto de aumentar el riesgo de cáncer colorrectal con un número creciente de factores de riesgo (
P
para la tendencia = 9,82 × 10
-10). En comparación con los individuos sin factores de riesgo, los individuos portadores de 1, 2, 3 y 4 factores de riesgo exhibió un gradiente de mayor riesgo de cáncer colorrectal con OR ajustadas de 1,48 (IC del 95%: 1.07-2.06), CI 1,99 (95%: 1,42 a 2,77 ), CI 3,14 (95%: 2,06 a 4,79) y 7,60 (IC del 95%:. 2,07-27,85), respectivamente (Tabla 3) guía empresas
Discusión
En este estudio se evaluaron sistemáticamente la asociación entre un conjunto de polimorfismos en el
la leptina
familia de genes y el riesgo de cáncer colorrectal en un estudio de casos y controles en dos etapas. Hemos encontrado que
LEPR
rs12037879 se asoció con un aumento marginal en el riesgo de cáncer colorrectal. Por otra parte,
LEPR
rs12037879 y rs6690625 exhibió un papel más importante en la carcinogénesis colorrectal por la interacción con el hábito de fumar y la historia familiar de cáncer.
En el análisis principal efecto,
LEPR
rs12037879 mostró asociación marginal con un mayor riesgo de cáncer colorrectal en población combinada. Esta asociación podría ser biológicamente plausible. El
LEP
y su gen del receptor se encontraron recientemente a desempeñar un papel en la carcinogénesis especialmente en enfermedades malignas asociadas con la obesidad [26].
leptina
familia de genes existía papeles en la estimulación de la síntesis de ADN, la mejora de la proliferación celular y la promoción de supervivencia mediante la regulación de JAK-STAT, ERK1 /2 y las vías /Akt PI3K. Todos los papeles eran útiles para el inicio de malignidad [27]. La familia de genes también indujo la angiogénesis mediante la regulación al alza del factor de crecimiento endotelial vascular [28] y la migración celular promovida por la secreción de la metaloproteinasa [29]. Ambas funciones mencionadas anteriormente fueron cruciales para el crecimiento tumoral, invasión y metástasis. Además del apoyo de la evidencia biológicamente funcional, elevada concentración de leptina se ha demostrado que promueve la proliferación de células epiteliales de colon por interactuó con su receptor [13], mientras que, los ratones deficientes en LEPR se presentó un aumento de susceptibilidad inducida por azoximetano a los tumores [30]. Por otra parte, LEPR se sobreexpresa significativamente en el cáncer colorrectal humano de la mucosa colónica normal [31], y positivamente relacionada con la expresión del factor 1 inducible por hipoxia, un regulador transcripcional proneoplastic, lo que causó un fenotipo tumoral más avanzada [27]. Aunque, pocos estudios epidemiológicos han abordado el papel de los polimorfismos genéticos de
LEP
familia de genes de susceptibilidad al cáncer colorrectal en forma sistemática, las pruebas anteriores han indicado que los SNPs en
LEPR
aumenta el riesgo de obesidad y diabetes, los cuales se han demostrado como factores de riesgo para varios tipos de cáncer [32]. Posteriormente, las variantes
LEPR
también se encontraron para influir en el riesgo de cáncer en la raza caucásica, directamente. Por ejemplo,
LEPR
Q223R se encontró asociado con un mayor riesgo de carcinoma oral de células escamosas [33], el cáncer de mama [34] y el cáncer de pulmón de células no pequeñas [35]. Por otra parte, los polimorfismos en el intrón 2 del
LEPR
, en el que se encuentra rs12037879, se han demostrado asociado con el cáncer bestia de tipo basal, que puede también reveló la posibilidad de carcinogénesis potencial papel de las variantes genéticas en esta región [36 ].
además de la modesta efecto principal de
LEPR
rs12037879, también hemos observado interacciones genético-ambientales significativos, que eran capaces de amplificar el efecto modesto de la variante genética única, y mejorar la predicción poder. En los análisis de dos vías de interacción, se encontró que los
LEPR
rs12037879 presentó interacciones significativas con el hábito de fumar y la historia familiar de cáncer. En consonancia, se detectó un efecto significativo del factor de dosis entre los
LEPR
rs12037879,
LEPR
rs6690625, el tabaquismo y antecedentes familiares de cáncer. La interacción entre el tabaquismo y la familia leptina se observó por primera vez en el estudio sobrepeso, durante el cual, se indicó fumar, a través de mecanismos nicotínicos, para modificar la sensibilidad del receptor de leptina hipotalámico y por consiguiente regular la síntesis de leptina y reducir el peso corporal [37]. Por otra parte, un estudio epidemiológico de Al Mutairi et al. [38] han demostrado que el consumo de cigarrillos presentado significativamente positivo y la correlación con el receptor de la leptina en la población diabética dependiente de la dosis. La interacción entre la exposición cigarrillo y receptor de la leptina se ha tratado adicionalmente en un estudio de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, que infiere que subexpresión de receptor de leptina actuaba como un factor de predisposición al cigarrillo enfermedad pulmonar inducida por el tabaco [39]. Dada la patogénesis común entre la obesidad, la diabetes, la EPOC y el cáncer, y el papel de la carcinogénesis individual de consumo de cigarrillos y familiares gen de la leptina, inferimos un posible papel de la interacción entre el tabaquismo y
LEPR
polimorfismo en la susceptibilidad al cáncer colorrectal. Aunque, poca evidencia ha mostrado que la historia familiar de cáncer ejerce una influencia en la expresión de la leptina y su receptor directamente, los estudios anteriores han indicado que la expresión de la familia de genes de la leptina podría ser modificado por antecedentes familiares de enfermedades relacionadas con el cáncer, como la diabetes [40]. Además, la historia familiar de cáncer ha sido bien conocido para ejercer una influencia en la susceptibilidad al cáncer, ya sea solo o en combinación con variantes genéticas mucho antes [41]. predisposición familiar al cáncer representado por individuos que albergan ciertos defectos genéticos, podría reforzar el papel de la carcinogénesis
LEP
familia de genes, por lo tanto, crear una cama caliente para el tumor. Además, la interacción entre la historia familiar de cáncer y
LEP
familia de genes ha sido abordado por Yapijakis et al., Quienes encontraron que en comparación con los controles, los homocigotos genotipo del gen de alta expresión de AA
LEP
-2548G /a fue significativamente mayor en el subgrupo de pacientes con historia familiar positiva de cáncer [33]. Como un SNP localizado en la región intrónica, rs6690625 no presentó influencia biológica en la expresión de genes o de empalme, por lo tanto, ningún efecto principal en la carcinogénesis se encuentra ya sea en nuestro estudio o investigaciones anteriores. Se podría reflejar insuficiente patogenicidad del polimorfismo. Sin embargo, no había evidencias aún revelando que el SNP podría tener alguna contribución indirecta y diminuta a la susceptibilidad al cáncer. Por ejemplo, se ha informado de influir en la edad de la menarquia [42], que se indica inversamente relacionada con el riesgo de cáncer de colon [43]. Además, hubo informes referentes a las funciones de los SNP rs6690625 en captadas por la susceptibilidad al cáncer, lo que podría señalar una posible correlación e indirecto entre rs6690625 y el riesgo de cáncer. Por ejemplo, rs6588153, rs6690625 capturado por, poseía niveles significativamente más elevados de la fase aguda amiloide sérico A [44], que se asoció con diversos tumores malignos, incluyendo el cáncer de colon [45]. Por otra parte, rs6700896, también capturado por rs6690625, presentó fuerte asociación con la proteína C reactiva [46], un factor de riesgo modesto para el cáncer colorrectal [47]. Dada por encima del fondo, podría razonable de que rs6690625 solamente presentó un papel en la carcinogénesis en el ya existente de otros factores de riesgo, tales como polimorfismos de riesgo, el tabaquismo y los antecedentes familiares de cáncer.
Existen algunas limitaciones en este estudio. En primer lugar, basados en el hospital ambos estudios de casos y controles fueron, por lo tanto, el sesgo de selección puede existir, ya que los controles eran de una población examen de salud que puede no ser representantes ideales de población geográficamente emparejado en la exposición ambiental similar. Sin embargo, los controles procedían de la misma región de los casos y se tomaron muestras al azar, lo que puede reducir el efecto de sesgo de selección. En segundo lugar, el curso del cáncer colorrectal es largo y la emaciación, durante el cual, muchos pacientes con cáncer pueden perder peso corporal debido a la enfermedad, por lo tanto, los datos de IMC retrospectivos en estudio de casos y controles pueden no reflejar el nivel de la obesidad antes de la iniciación del cáncer. Sin embargo, un gran estudio de casos y controles indica que el IMC basado en las recientes medidas de auto-reporte informó resultado similar con el IMC de los estudios prospectivos en el riesgo de cáncer colorrectal [48], [49], [50]. Por lo tanto, se infiere reciente auto-reporte de IMC podría traer un sesgo sustancial de los resultados, pero no significativo. En tercer lugar, hay algunos datos que faltan en la exposición del medio ambiente en los dos estudios de casos y controles, tales como antecedentes familiares de cáncer, ya que los participantes no podían dar información exacta sobre los temas relacionados durante la entrevista. Por lo tanto, se necesitan más estudios con mayor tamaño de la muestra sobre las interacciones gen-ambiente.
En conclusión, nos proporcionan la prueba de que un SNP en
LEPR gratis (rs12037879) puede estar asociada con un aumento marginal de el riesgo de cáncer colorrectal. Además,
LEPR
rs12037879 presentes papeles más importantes de la interacción con el hábito de fumar, antecedentes familiares de cáncer y
LEPR
rs6690625 en la carcinogénesis colorrectal. Se necesitan más estudios con muestra de gran tamaño para certificar nuestros hallazgos.
Apoyo a la Información sobre Table S1. .
Características de los participantes incluidos en dos etapas estudio de casos y controles
doi: 10.1371 /journal.pone.0060777.s001 gratis (DOC) sobre Table S2.
La asociación entre SNPs en
LEP
familia de genes y el riesgo de cáncer colorrectal en la etapa 1.
doi: 10.1371 /journal.pone.0060777.s002 gratis (DOC) sobre Table S3 .
La asociación entre el
LEPR
rs6690625 y el riesgo de cáncer colorrectal en la Etapa 2.
doi: 10.1371 /journal.pone.0060777.s003 gratis (DOC)
Tabla S4.
La influencia de rs12037879 y rs660625 en la variación del IMC
doi:. 10.1371 /journal.pone.0060777.s004 gratis (DOC) sobre Table S5.
de dos vías gen-gen o genes-medio ambiente
doi:. 10.1371 /journal.pone.0060777.s005 gratis (DOC)