Extracto
Introducción
muerte relacionada con el tratamiento (TRD) sigue siendo una serio problema en el cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), a pesar de las recientes mejoras en la atención de apoyo. Sin embargo, pocos estudios han evaluado de forma determinante la evolución temporal de la proporción de TRD en las últimas dos décadas. El objetivo de este estudio fue determinar la frecuencia y el patrón de TRD con el tiempo.
Métodos
Hemos examinado fase 3 ensayos llevados a cabo entre 1990 y 2010 para abordar el papel del tratamiento sistémico para el CPCP. La tendencia en el tiempo se evaluó mediante análisis de regresión lineal.
Resultados
En total, se analizaron 97 ensayos que incluyeron cerca de 25.000 pacientes inscritos. La proporción global TRD fue de 2,95%. En cuanto a la tendencia en el tiempo, mientras que no fue estadísticamente significativa, se tendió a disminuir, con una disminución de 0,138% por año y 2,76% de disminución por dos décadas. La causa más común de muerte fue la neutropenia febril sin ninguna tendencia significativa el tiempo de su incidencia en los últimos años examinados (p = 0,139). Sin embargo, las muertes debidas a la neutropenia febril, así como todas las causas en pacientes tratados con quimioterapia sin platino aumentaron significativamente (p = 0,033).
Conclusiones
La tasa general de TRD ha sido baja, pero no es despreciable, en ensayos de fase III para el CPCP en las últimas dos décadas
Visto: N. Ochi, Hotta K, N Takigawa, Oze I, Fujiwara Y, Ichihara E, et al. Muerte (2012) relacionado con el tratamiento en pacientes con cáncer de pulmón microcítico en la Fase III de ensayos en los últimos dos decenios. PLoS ONE 7 (8): e42798. doi: 10.1371 /journal.pone.0042798
Editor: Pan-Chyr Yang, el Hospital de la Universidad Nacional de Taiwán, Taiwán
Recibido: 17 Enero, 2012; Aceptado: 12 de julio de 2012; Publicado: 6 Agosto 2012
Copyright: © Ochi et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses: Dra. Hotta le pagó un honorario para dar una conferencia de Sanofi-Aventis Japón, Nihon Kayaku, Lilly Japón y farmacéutica Chugai. Drs. Takigawa y Kiura se pagaron honorarios por conferencias de Sanofi-Aventis y farmacéutica Chugai, Japón. Los otros autores no han reportado ningún conflicto de intereses. Esto no altera la adhesión de los autores a todas las políticas de PLoS ONE en los datos y compartir materiales
Introducción
La quimioterapia es el tratamiento principal para el cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC).; es ampliamente aceptado que los pacientes con SCLC en estadio limitado (LD-SCLC) han prolongado la supervivencia con quimioterapia sistémica cuando se combina con la irradiación torácica [1], [2]. Incluso en pacientes con CPCP en etapa extendida (ED-SCLC), la quimioterapia ha producido una ventaja de supervivencia, con una mediana de supervivencia de más de 1 año [3] - [5].
Sin embargo, la toxicidad relacionada con la quimioterapia a veces conduce a la muerte relacionada con el tratamiento (TRD) y, a menudo al deterioro en la calidad de vida del paciente. Por lo tanto, la toxicidad información de perfil, así como datos sobre la eficacia de los ensayos de fase III son esenciales para una discusión completa de los médicos y los pacientes en la práctica clínica
.
A pesar de que ha habido muchos ensayos de fase III realizados en pacientes con CPCP que investigan la eficacia de quimioterapia, pocos estudios se han centrado específicamente en la frecuencia o patrón de toxicidad fatal relacionada con la quimioterapia. El objetivo de este estudio era aclarar esta cuestión y sus tendencias en el tiempo de las últimas dos décadas, utilizando datos de III de ensayos de tratamiento sistémico de fase que incluye alrededor de 25.000 pacientes.
Materiales y Métodos
Ensayos
Se realizó una búsqueda de ensayos reportados entre enero de 1990 y marzo de 2010. para evitar el sesgo de publicación, se identificaron dos ensayos publicados y no publicados a través de una búsqueda basada en ordenador de la base de datos PubMed y resúmenes de diez conferencias anteriores de la Sociedad Americana de Oncología clínica, la Sociedad Europea de Oncología médica y la Asociación Internacional para el Estudio del cáncer de pulmón. Se utilizaron los siguientes términos de búsqueda:
cáncer de pulmón, la quimioterapia y aleatorizado controlado estudio
. La búsqueda se extendió por un examen exhaustivo de las listas de referencias de los artículos originales, artículos de revisión, libros relevantes, y el médico del registro de consulta de datos de ensayos clínicos.
prueba de selección
Fase III de ensayos que investigaron el tratamiento sistémico de LD-pacientes no tratados previamente y ED-SCLC con agentes citotóxicos fueron elegibles. Se incluyeron los ensayos diseñados con radioterapia concurrente torácica (RTT) o profiláctico secuencialmente irradiación craneal después de la inducción de la quimioterapia. Algunos ensayos de fase III incorporan los pacientes tanto con LD-y ED-SCLC. Se incluyeron los ensayos que proporcionaron datos para TRD en cada informe. Los ensayos clínicos de quimioterapia de rescate (de segunda línea o posterior de establecimiento) no cumplían los requisitos.
de recogida de datos y datos de artículos
Para evitar sesgos en el proceso de abstracción de datos, cuatro oncólogos médicos (NO, IO , la fiebre amarilla, y KH), tres de los cuales (NO, IO, y KH) posea un título de mesa en oncología médica, resumieron los datos de forma independiente a partir de los ensayos y, posteriormente, en comparación con los resultados, tal como se describe anteriormente [5] - [13].
La siguiente información se obtuvo de cada informe: año de inicio del juicio, año de publicación, número de pacientes incluidos y aleatorizados, la proporción de pacientes con un buen estado funcional (PS), proporción de pacientes del sexo masculino, la edad media de los pacientes , número de regímenes de quimioterapia, la descripción de la administración de la irradiación torácica simultánea o secuencial, los regímenes de tratamiento en cada grupo de tratamiento, el número total de pacientes con TRD, causa de TRD en cada brazo de tratamiento, y la definición de LD o ED (las definiciones de LD-y ED-SCLC variaron un poco de ensayo a ensayo, pero no nos reasignan cada paciente estrictamente en este estudio porque no fuimos capaces de acceder a los datos de pacientes individuales).
Todos los datos se comprueba la coherencia interna, y los desacuerdos se resolvieron mediante discusión entre los investigadores
Definición de TRD
Hemos definido TRD debe satisfacer todos los siguientes:.
muerte que ocurren dentro de las 4 semanas de la finalización del tratamiento,
muerte, posiblemente, '' probablemente ', o' definitivamente 'relacionadas con el tratamiento reportado por los investigadores, tal como se define anteriormente [6], [7].
muerte sin evidencia clara de cualquier otra causa de la muerte (es decir, progresión de la enfermedad) guía empresas
también se define la neutropenia febril (FN) -asociado la muerte, la causa más común de toxicidad fatal durante la quimioterapia [7], como la muerte relacionada con la fiebre del desconocido origen sin infección clínica o microbiológicamente documentada con recuento absoluto de neutrófilos & lt; 1,0 x 10
9 /L y la fiebre & gt; 38,3 ° C. En general, los ensayos más recientes incluidos en este estudio se define TRD y /o muerte relacionada con el FN claramente en sus informes. Sin embargo, los estudios anteriores tendían a ser dejado sus definiciones vagas y no afirmar de forma específica. En respuesta a esa situación, tratamos mejor ponerse en contacto con los principales autores de los informes de cada ensayo para aclarar esto y para obtener el número exacto de muertes relacionadas con el FN y TRD. En caso de que no pudimos obtener cualquier información adicional a pesar de estos esfuerzos intensivos, aceptamos el número de TRD y muertes relacionadas con el FN como se describe en los informes.
Los datos se recogieron de cada ensayo también incluyó el número estratificó por causa de muerte tóxica representante que no sea uno relacionado con el FN. Sobre la base de nuestro estudio anterior, las causas de TRD se recogieron como sigue [7]: trastorno FN, hemorragia, insuficiencia renal, sistema nervioso central (CNS), el trastorno cardiovascular y enfermedad pulmonar. Hemoptisis, superior y hemorragias gastrointestinales inferiores, y hemorragia relacionada con la coagulación intravascular diseminada fueron categorizados como "hemorragia", mientras que tanto la isquemia y la hemorragia del SNC fueron clasificados como "trastorno del SNC". "Enfermedad cardiovascular" incluida la isquemia, infarto o embolia en cualquier órgano distinto del CNS (es decir, el infarto de miocardio y la embolia pulmonar). "Trastornos pulmonares" incluyen todas las enfermedades pulmonares distintas de las embolias pulmonares, incluyendo la infección sin neutropenia (es decir, la neumonía) [7].
Datos cuantitativos Síntesis
La incidencia de TRD se definió como el número de TRDs dividido por el número de pacientes asignados al azar. Para derivar la variación anual de incidencia TRD durante el período de observación, se calculó este número por cada año de publicación. La asociación entre el año de publicación y la incidencia de TRD se analizaron mediante análisis de regresión lineal, ponderada por el tamaño de la muestra. Todos los
p-valores
correspondían a dos caras pruebas, y la significación se fijó en p & lt; 0,05. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software STATA (versión 10;. StataCorp, College Station, TX, EE.UU.).
Resultados
flujo
Ensayo y características de los ensayos elegibles
Figura 1 muestra un diagrama de flujo para este estudio. En total, se identificaron 97 ensayos, como resultado de las búsquedas manuales basados en ordenador y (Archivo S1). En total, 24.152 pacientes fueron aleatorizados y asignados a 208 grupos de tratamiento. La Tabla 1 muestra las características de todos los ensayos elegibles. La proporción media de los pacientes asignados al azar con un buen PS (0 o 1) y la de los pacientes varones en todos los ensayos fue de 80,0 y 71,0%, respectivamente. La mayoría de los ensayos tuvieron dos brazos de quimioterapia (86,6%). El número de ensayos diseñada para asignar TRT además de la quimioterapia fue de 53 (54,6%).
La mediana del número de pacientes asignados al azar y proporción de pacientes con un buen PS en cada ensayo se incrementó significativamente , con 8.489 pacientes y 1.075% por año, respectivamente (coeficientes de regresión = 8.489 y 1.075, que corresponde a un aumento de 8.489 y 1.075% al año; p = 0,003 y 0,009, respectivamente; la Fig. 2A y B). La proporción de pacientes del sexo masculino, sin embargo, no mostró ningún cambio particular en el tiempo (Fig. 2C).
Un buen PS se definió como un Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS de 0 ó 1. Todos los análisis se ponderaron por tamaño de la muestra. A. La mediana del número de pacientes asignados al azar. B. Proporción de pacientes con un buen PS. C. Proporción de pacientes del sexo masculino.
Las tendencias temporales en los regímenes de tratamiento
La figura 3 muestra los cambios en los regímenes de tratamiento en las últimas dos décadas. En cuanto a los regímenes basados en platino, la proporción de uso de cisplatino fue en gran medida constante durante el período (coeficiente de regresión = 0.599, que corresponde a un aumento de 0.599% por año; p = 0,549; Fig. 3A), mientras que el carboplatino (CBDCA) que contienen regímenes incrementaron anual (coeficiente de regresión = [aumento de 2.527% por año] 2,527; p = 0,004; Fig. 3B). En contraste, el uso de regímenes de combinación sin platino y la de ciclofosfamida, doxorrubicina y vincristina (CAV) regímenes basados disminuyeron significativamente durante las dos décadas, en 3,438% (p & lt; 0,001) y 3,300% (p = 0,001) por año, respectivamente (Fig. 3C y D).
Todos los análisis fueron ponderados por el tamaño de la muestra. A. El cisplatino que contienen régimen. B. El carboplatino-régimen que contiene. C. régimen sin platino. D. CAV (ciclofosfamida, doxorrubicina y vincristina) régimen basado.
Tiempo tendencias en la incidencia global TRD
Los datos para el cálculo de la incidencia global de TRD estaban disponibles para todos 97 ensayos con sus 208 brazos de quimioterapia (24.152 pacientes), mientras que se ha incluido información sobre las causas de la muerte de 154 brazos (74,0%; 17.570 pacientes). La proporción TRD crudo en la cohorte global fue del 2,95%. De éstos, la causa más común de muerte fue la neutropenia febril (FN) (1,25%), seguido de trastorno pulmonar (0,45%). El producto en bruto proporciones TRD de otras causas recogidos en este estudio fueron muy bajos en comparación con FN y el trastorno pulmonar (hemorragia 0,03%, insuficiencia renal 0,05%, 0,02% trastorno del SNC, trastorno cardiovascular 0,12%, y otros 0,18%).
A continuación, se evaluó la evolución temporal de la incidencia TRD. Se mantuvo estable durante las últimas dos décadas, sin diferencia estadísticamente significativa (coeficiente de regresión = -0,138; p = 0,15). Esto corresponde a una disminución de 0,138% por año; Sin embargo, sí significa que, en teoría, la incidencia TRD disminuyó en 2,76% por dos décadas (Fig. 4A). Además, se evaluó la cual factor clínico afectó esta tendencia en el tiempo (Tabla 2). En la mayoría de entornos clínicos, no hubo una diferencia particular en el tendencia en el tiempo, mientras que, de manera interesante, cuando se limita a cohortes de pacientes tratados con un régimen sin platino, hubo un aumento significativo en la incidencia de TRD (aumento 0.146% por año; p = 0,033 ). Hemos observado ningún aumento o disminución significativa en la incidencia de TRD con otros regímenes de tratamiento, incluyendo cisplatino, carboplatino, y los regímenes basados en CAV (p = 0,270, 0,390 y 0.570, respectivamente).
El análisis fue ponderada por tamaño de la muestra. A. La incidencia general de TRD. B. La incidencia de FN (neutropenia febril) relacionados con la PI TRDs.
Debido FN fue la causa más común de toxicidad fatal durante la quimioterapia, que se centró específicamente en la incidencia y patrón de FN-relacionada muertes. En general, no hubo una tendencia significativa en el tiempo de TRD, con un coeficiente de regresión de 0,035 y p-valor de 0,259 (Fig. 4B). A través de todo el período, la proporción de muertes relacionadas con el FN fue similar en los cuatro regímenes (basada en cisplatino 0,649%, basada en carboplatino 0,652%, sin platino 0,645%, y los regímenes de CAV-basa 0,704%). Sin embargo, el patrón de la tendencia en el tiempo fue diferente entre los regímenes (Fig. 5A D). regímenes sin platino se asociaron con un aumento significativo en la muerte durante los años, con un aumento de 0.155% por año (coeficiente de regresión = 0,155; p = 0,037; Fig. 5C), mientras que no se observó ningún cambio anual en la proporción para el otro regímenes de tratamiento. (cisplatino, carboplatino y regímenes basados en CAV; p = 0,337 [Fig. 5A], 0,857 [Fig. 5B], y 0,123 [Fig. 5D], respectivamente): perfil
Todos los análisis fueron ponderado por tamaño de la muestra. A. El cisplatino que contienen régimen. B. El carboplatino-régimen que contiene. C. No platino régimen. D. CAV (ciclofosfamida, doxorrubicina y vincristina) régimen basado.
Discusión
Se encontró que la incidencia de TRDs general tendió a disminuir en las últimas dos décadas, a pesar de que era no es estadísticamente significativa (p = 0,15; Fig. 4A). Por el contrario, la incidencia de muerte relacionada con el FN se mantuvo bastante estable (Fig. 4B). Además, estratificado por régimen de tratamiento, la quimioterapia sin platino produce una mayor incidencia de año a año tanto TRD (Tabla 2) y muertes relacionadas con el FN (Fig. 5C).
En este estudio, la incidencia global TRD parece haber disminuido durante las últimas dos décadas, con un coeficiente de regresión de -0,138, lo que significa una disminución de 0,138% por año y 2,76% por dos décadas (Fig. 4A). Este fenómeno podría estar correlacionada en parte con la observación de que el número de ensayos diseñados para evaluar la TRT, que incluía potencialmente induce fibrosis pulmonar fatal, disminuyó a lo largo de los años, con un coeficiente de regresión de -0,162 (0,162% de disminución por año; p = 0,042) . Otra hipótesis es la mejora en la atención de apoyo. En CPNM, incluso en los pacientes asignados a la mejor atención de apoyo solo brazo, se prolonga el tiempo medio de supervivencia [14]. Del mismo modo, en SCLC, la atención de apoyo mejoró con el tiempo, resultando en una disminución en la incidencia de TRD general. La exploración adicional se justifica para aclarar los factores esenciales que contribuyeron a esta tendencia.
Por otra parte, la muerte relacionada con el FN fue similar durante el período de estudio (Fig. 4B). Una posible razón de esto es que los agentes quimioterapéuticos con relativamente alta mielotoxicidad, tales como etopósido o antraciclinas, se han estudiado en varias ocasiones en los ensayos clínicos en las últimas dos décadas en el CPCP [3], [15], [16]. En segundo lugar, uno podría preguntarse por considerar el impacto potencial del uso de granulocitos y factor estimulante de colonias (G-CSF) en la reducción del riesgo de muerte relacionada con el FN [17], pero el G-CSF se ha utilizado en los ensayos de fase III ya que el principios de 1990, que corresponden aproximadamente al inicio del período objetivo investigados aquí [18] - [20]. Por lo tanto, el uso de G-CSF probablemente habría influido igualmente la incidencia de muertes relacionadas con el FN a lo largo del período de estudio. Además, persiste la controversia en cuanto al impacto del uso profiláctico o clínico del G-CSF en el resultado clínico, incluyendo la relacionada con el tratamiento y la mortalidad general [21], [22]; no hay hasta ahora ninguna evidencia definitiva con respecto a los efectos de su utilización en el resultado. Por último, no tenemos datos definitivos para validar las hipótesis anteriores. Nuevos agentes que poseen perfiles menos mielotóxicos deben ser desarrollados para disminuir las muertes relacionadas con el FN.
Mientras tanto, tanto la incidencia global de TRD y la incidencia de muerte relacionada con el FN han aumentado en los regímenes sin platino en los últimos años (Tabla 2 y la Fig. 5C). La mayoría de los regímenes sin platino aquí investigados consistieron en múltiples agentes (es decir, los regímenes alternos, los regímenes de conmutación, y de combinación con tres o más fármacos) [23] - [28], lo que parecía ser más tóxico [7]. Suponiendo que la proporción de muertes relacionadas con el FN representó una gran fracción de TRDs generales, la incidencia global de TRD en regímenes sin platino puede haber aumentado simplemente de acuerdo con el aumento de las muertes relacionadas con el FN. El número absoluto de ensayos que investigaron los regímenes sin platino ha disminuido; por lo tanto, estos resultados parecen tener menos importancia para la práctica clínica.
Nuestro estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, este análisis tratado de lanzar una amplia red para capturar varios estudios heterogéneos para la base de datos, y los resultados de este estudio tienen varios posibles factores de confusión y un cierto grado de incertidumbre. En segundo lugar, nuestros análisis no se basan en datos de pacientes individuales. Las diferencias en las características clínicas de los pacientes, a diferencia de las diferencias en las características de los brazos del ensayo (régimen de quimioterapia), serían directamente han afectado a los perfiles de toxicidad. En tercer lugar, puede existir un sesgo de publicación. Gravemente agentes tóxicos o regímenes pueden no haber sido informado, lo que resulta en una subestimación de la incidencia TRD. Para reducir este sesgo, se incluyeron dos (resumen) sólo ensayos publicados y no publicados. En cuarto lugar, los números reales TRD en este estudio parecían ser bajo en comparación con el que se vio en la práctica clínica [29]. Una explicación de esta discrepancia puede ser que los pacientes elegibles en este tipo de estudios clínicos en general, tienden a tener mejores condiciones generales que los pacientes tratados en la práctica clínica. Otra explicación es que, en los ensayos clínicos, los investigadores podrían tender a producir resultados "positivos"; es decir, que se ocuparían de tratamiento'related verdaderos 'muertes como tratamiento'unrelated' muertes inconscientemente. Por lo tanto, los números observados TRD en los ensayos clínicos podría ser menor que el valor verdadero.
Por último, la definición de TRD y /o muerte relacionada con el FN podría haber sido un tanto vaga. Hemos definido inicialmente tanto TRD y la muerte relacionada con el FN en este estudio como se describe en la sección Métodos. Sin embargo, todas las pruebas que hemos incluido aquí no tenían idénticas definiciones TRD y FN, que era la principal limitación de nuestro análisis basado en los datos abstraída. Dado que los mencionados anteriormente, todos los resultados deben interpretarse con precaución.
En conclusión, la proporción global TRD era baja y ha disminuido bastante poco a poco, pero todavía no es despreciable en ensayos de fase III para el CPCP. Los médicos deben ser conscientes de estas tendencias y hacer todo lo posible para reducir el riesgo de toxicidad fatal.
Información de Apoyo
archivo S1. Francia El listado de 97 ensayos incluidos en este estudio y sus características.
doi: 10.1371 /journal.pone.0042798.s001 gratis (DOCX)
Reconocimientos
Agradecemos a los Dres. Rodrigo Arriagada, Angel Artal-Cortés, Linda Ashcroft, Jeffrey Crawford, Allan K. Hackshaw, Nasser Hanna, David F. Heigener, Andreas Hermes, Peter W. M. Johnson, Ritsuko Komaki, Primo N. Lara, Jr., Nathalie Leclercq, Serge Leyvraz, Hellie Lithoxopoulou, Paul Lorigan, Kell Österlind, Jean-Louis Pujol, Jean-Paul Sculier, Richard J. Stephens, Nicholas Thatcher, Johanna N. Timmer -Bonte, Thierry Urbano y Konstantinos Zarogoulidis para proporcionar información valiosa sobre los números TRD globales y las causas de TRD en sus ensayos.