Extracto
El sobrepeso y la obesidad están fuertemente asociados con el cáncer de endometrio. Varios estudios de asociación del genoma independientes recientemente identificaron dos polimorfismos comunes,
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y
MC4R
rs17782313, que están vinculados a un aumento del peso corporal y la obesidad. Se examinó la asociación de
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y
MC4R
rs17782313 con el riesgo de cáncer de endometrio en un análisis combinado de nueve estudios de casos y controles dentro de la Epidemiología de endometrio Consorcio de Cáncer (E2C2). Este análisis incluyó 3601 mujeres blancas no hispanas con carcinoma de endometrio confirmado histológicamente y 5275 controles de la misma frecuencia. Los modelos de regresión logística incondicional se utilizaron para evaluar la relación de
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y
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genotipos rs17782313 con el riesgo de cáncer de endometrio. Entre las mujeres de control, tanto en el
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Un
y
MC4R
rs17782313
C
alelos se asociaron con un aumento del riesgo del 16% de exceso de peso ( p = 0,001 y p = 0,004, respectivamente). En los análisis de casos y controles, los portadores de la
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AA
genotipo presentaban un mayor riesgo de carcinoma endometrial en comparación con las mujeres con el
TT
genotipo [odds ratio (OR ) = 1,17; 95% intervalo de confianza (IC): 1,03 a 1,32; p = 0,01]. Sin embargo, esta asociación ya no aparente después de ajustar por el índice de masa corporal (IMC) era, lo que sugiere la mediación del efecto de gen-enfermedad a través de peso corporal. El
MC4R
polimorfismo rs17782313 no fue relacionado con el riesgo de cáncer de endometrio (por alelo OR = 0,98; IC del 95%: 0,91 a 1,06; p = 0,68).
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es un marcador de la susceptibilidad de las mujeres blancas no hispanas en mayor riesgo de cáncer de endometrio. Aunque
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solo podría haber limitado importancia para la salud pública o la clínica para identificar a las mujeres con alto riesgo de cáncer de endometrio más allá del exceso de peso corporal, una mayor investigación de marcadores genéticos relacionados con la obesidad podría ayudar a identificar las vías que influyen carcinogénesis endometrial
Visto:. Lurie G, Gaudet MM, Spurdle AB, ME Carney, Wilkens LR, Yang HP, et al. (2011) La obesidad asociada a polimorfismos
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y
MC4R
rs17782313 y cáncer endometrial Riesgo de Blancos no hispanos Mujer. PLoS ONE 6 (2): e16756. doi: 10.1371 /journal.pone.0016756
Editor: Amanda Toland, Ohio State University Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: 5 de Noviembre, 2010; Aceptado 30 de diciembre de 2010; Publicado: 8 Febrero 2011
Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la declaración Creative Commons Public Domain que estipula que, una vez colocado en el dominio público, este trabajo puede ser reproducido libremente, distribuir, transmitirse, modificarse, construida sobre, o de otra forma utilizado por cualquier persona con cualquier objeto lícito
Financiación:. Estudio Nacional de Australia cáncer endometrial (NHMRC ID#339435,#4196615 TCCQ ID, ID de CTPT#403031 y#457636), El estrógeno, la dieta, la genética y el estudio del cáncer endometrial, Nueva Jersey, EE.UU. (NIH R01CA38918), de casos y controles Fred Hutchinson Cancer Research Center Study, WA, EE.UU. (NIH R35 CA 39779, R01 CA 75977, R03 CA 80636, N01 HD 23166, K05 CA 92002, R01 CA 105212, R01 CA87538 y fondos de la Hutchinson Centro de Investigación del cáncer Fred), Hawaii estudio del cáncer endometrial, Hawai, EE.UU. (NIH P01CA33619, R01CA58598, N01CN67001, N01 PC35137), el Estudio de Salud de Enfermeras (NIH CAO82838, CA134958 ), el estudio polaco cáncer endometrial (Programa Intramural del Instituto Nacional del cáncer), la caja de control en Toronto Estudio de cáncer endometrial (Instituto canadiense de Investigación en Salud, CIHR), multiétnica Cohort Study (NIH CA63464, CA54281), Perspectivas de la Mujer y experiencias compartidas, PA, USA (NIH P01-CA77596, el Dr. Mia Gaudet (American Cancer Society, Atlanta, GA, EE.UU.). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. Uno de los autores, el Dr. Mia Gaudet es empleado por la Sociedad Americana del Cáncer ( desde octubre 4 º 2010). Dr. Gaudet aportó los datos para el estudio del cáncer endometrial polaco que fue financiado por el Instituto Nacional del Cáncer. Su empleo actual por la Sociedad Americana del Cáncer no altera la adhesión de los autores a todas las políticas de PLoS ONE en los datos y materiales de uso compartido.
Introducción
El cáncer de endometrio es el cáncer ginecológico invasivo más común en las mujeres de Estados Unidos con un estimado de 43,470 nuevos casos esperados en 2010 [1]. La obesidad es un factor de riesgo bien establecido para el cáncer de endometrio entre las mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas [2]. obesidad en adultos se asocia con un riesgo aumentado de 2 a 5 veces para el cáncer de endometrio y puede representar el 40% de la incidencia de cáncer de endometrio [2], [3]. modelos etiológicos de la carcinogénesis endometrial se han centrado principalmente en el papel de las hormonas esteroides, especialmente el efecto de una deficiencia en progestágeno relativa a los estrógenos en las células endometriales [4], [5]. Según la hipótesis 'estrógeno sin oposición', los efectos mitogénicos de los estrógenos sobre el endometrio, especialmente si no compensada por progestágeno, aumentan el riesgo de malignidad. Los adipocitos son la fuente principal de estrógeno en mujeres posmenopáusicas cuando la producción ovárica de estrógenos ha cesado [6]. La obesidad en mujeres postmenopáusicas mejora la circulación de los niveles de estrógeno a través de aumento de la producción y la aromatización de la androstenediona en el tejido adiposo, así como disminución de la producción de globulina de hormonas sexuales vinculante y la reducción de 2-hidroxilación de estradiol [7]. Entre las mujeres premenopáusicas, se piensa que la obesidad para contribuir al riesgo de cáncer endometrial a través de una asociación con la deficiencia de progesterona durante la fase lútea del ciclo menstrual, lo que resulta en la proliferación celular y la reducción de la descamación del endometrio [5], [7].
Recientemente, varios estudios en todo el genoma a gran escala independientes de asociación (GWAS) informaron de una asociación de
la masa grasa y la obesidad asociada (FTO; MIM: 610966)
y
receptor de melanocortina-4 (MC4R; MIM: 155541)
polimorfismos de genes con la obesidad y el IMC en poblaciones caucásicas [8] - [12]. Asociaciones de IMC con variantes comunes en estos dos loci se han reproducido en varios estudios [13], [14]. Transporte de la
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Un
y
MC4R
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C
alelos se estimó para aumentar el riesgo de obesidad en un 31% [8] y 12% [11], respectivamente
La proteína codificada por
FTO
ha sido descrito como una Fe (II) -. y oxigenasa 2-oxoglutarato-dependiente que podrían funcionar como una desmetilasa de ADN. El humano
FTO
gen se expresa en muchos tejidos incluyendo grasa mesentérica, el páncreas, el hígado y el tejido adiposo, con las concentraciones más altas se encuentran en el hipotálamo [8], [15]. Los estudios experimentales en animales proporcionan evidencia funcional directa que
FTO
subyace a la obesidad [16]. Dos estudios han demostrado que
FTO
la expresión de genes en el núcleo arqueado del hipotálamo es regulada por el ayuno [17], [18], lo que sugiere que FTO puede ser importante para el control de la homeostasis energética. El
MC4R
gen codifica la
proteína MC 4, una doquier expresó receptor acoplado a proteína G que se une α-hormona estimulante de melanocitos (α-MSH) [19]. Los estudios experimentales muestran que
MC4R
es un regulador clave de balance de energía, que influyen en la ingesta de alimentos y el gasto energético a través de vías centrales de melanocortina funcionalmente divergentes neuronales [20].
Para examinar la relación entre la obesidad- asociada
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y
MC4R
datos rs17782313 y el riesgo de cáncer de endometrio, que utilizó agruparon dentro de la Epidemiología de endometrio Consorcio de cáncer (E2C2) [21]. También se evaluó la asociación de estos polimorfismos de nucleótido único (SNP) con el tipo histológico de carcinoma endometrial endometrioide. carcinoma endometrioide comprende aproximadamente 80% de todos los cánceres de endometrio esporádicos [22]. Es un tumor dependiente de estrógenos prototípico con un enlace fuerte y definitiva a la obesidad. Por lo tanto, la hipótesis de una asociación más fuerte de la
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Un alelo
y
MC4R
rs17782313 alelo C y el riesgo del tipo endometrioide del carcinoma de endometrio que con tipos nonendometrioid.
resultados
La frecuencia de
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alelo menor (
Un
) entre los controles agrupados fue de 0,40 (intervalo de estudio: 0,39 a la 0,47) (Tabla S1). El
MC4R
rs17782313 alelo menor (
C
) de frecuencia entre los controles fue de 0,25 (intervalo de 0,23 a 0,28).
Los alelos de menor importancia, tanto para
FTO
rs9939609 y
MC4R
rs17782313 se asociaron con un 16% por cada alelo mayor riesgo de tener sobrepeso (p = 0,001 yp = 0,004, respectivamente) (Tabla 1).
el análisis agrupado, el
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AA
genotipo se asoció con un mayor riesgo de cáncer de endometrio (OR = 1,17; IC del 95%: 1,03 a 1,32; p = 0,01) en comparación con las mujeres con el
TT
genotipo (Tabla 2). No heterogeneidad de las asociaciones de genotipo con cáncer de endometrio se observó por el estudio en cualquiera de los modelos (Tabla S2 y la Figura 1). Excluyendo estudio WISE (con genotipos que se desvían de HWE) no alteró la asociación de SNPs con el riesgo de cáncer de endometrio (OR = 1,15; IC del 95%: 1,01 a 1,32; p = 0,04). El
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asociación con el riesgo se mantuvo constante en el análisis restringido a los casos incidentes en los que se excluyeron los participantes en el estudio TORONTO (OR = 1,18; IC del 95%: 1,03 a 1,35; p = 0,02). No se observó heterogeneidad de los efectos entre el estudio de Toronto y los estudios de casos incidentes incluyendo solamente (p = 0,78). En el subgrupo de mujeres con datos disponibles de IMC, la asociación de la
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AA
genotipo con el riesgo sigue siendo el mismo (Tabla 3). Sin embargo, la asociación de la
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Un
alelo con el riesgo ya no se observó después de ajustar por IMC (Tabla 3) o en el análisis por estratos índice de masa corporal (Tabla S3). La mayoría de los casos fueron diagnosticados de carcinoma endometrioide (N = 1.419 casos; 63%). En los análisis restringidos al subtipo histológico endometrioide, el
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AA
frente a
TT
genotipo se fortaleció ligeramente (OR = 1,26; IC del 95%: 1,04 a 1,52 ; p = 0,02) (Tabla 2), pero de nuevo completamente atenuada después de ajustar por IMC (Tabla 3). No hay asociaciones de la
MC4R
polimorfismo con el riesgo de cáncer de endometrio se encuentran en cualquiera de los modelos (Figura 2, las Tablas 2, 3, S2 y S3).
Diagrama de bosque y de las RUP IC del 95% que comparan el riesgo de carcinoma endometrial los
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homocigotos para el alelo raras (
AA
genotipo) en comparación con los homocigotos de los alelos comunes (
TT
genotipo) durante nueve estudios incluidos en el análisis combinado. La
OR agrupados para todos los estudios fue IC 1,17 [95%: 1,03 a 1,34; p (1 D. F.) = 0,01.] P para la heterogeneidad de los efectos de estudio = 0,87. Los estudios agrupados
B o para la inclusión de casos incidentes solamente (sin incluir estudio de Toronto) fue IC 1,18 [95%: 1,03 a 1,35; p (1 d.f.) = 0,02]. P para la heterogeneidad de los efectos entre los estudios con casos incidentes frente a los casos prevalentes (Toronto) = 0,78. El agrupamiento se realizó mediante la combinación de todos los datos utilizando como estudio de efectos fijos y aleatorios (resultados fueron los mismos).
Diagrama de bosque de las RUP y IC del 95% que comparan el riesgo de carcinoma de endometrio para la
MC4R
rs17782313 homocigotos alelo raro (genotipo CC) frente a los homocigotos de los alelos comunes (
TT
genotipo) para ocho estudios incluidos en el análisis agrupado. La
OR agrupados para todos los estudios combinados fue IC 0,97 [95%: 0,81 a 1,18; p (1 d.f.) = 0,78]. P para la heterogeneidad de los efectos por el estudio = 0,49. Los estudios agrupados
B o para la inclusión de casos incidentes solamente (sin incluir estudio de Toronto) fue IC 0.99 [95%: 0,81 a 1,22; p (1 d.f.) = 0,94]. P para la heterogeneidad de los efectos entre los estudios con casos incidentes frente a los casos prevalentes (Toronto) = 0,68. El agrupamiento se realizó mediante la combinación de todos los datos utilizando como estudio de efectos fijos y aleatorios (resultados fueron los mismos).
Discusión
En este análisis combinado de no mujeres blancas no hispanas de los Estados Unidos, Polonia, Canadá y Australia, se encontró que los portadores de la
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AA
genotipo presentaban un mayor riesgo de carcinoma endometrial. Esta asociación genética parece ser mediada a través de una relación de rs9939609 con el peso de una mujer, no hay un efecto independiente de este SNP se observó después de la contabilidad para el IMC.
La evidencia experimental sugiere que la obesidad SNPs asociados en el intrón 1 del
FTO
gen están asociadas con la expresión de genes alterados [23]. Utilizando el análisis de la extensión del cebador, Berulava et al. [23] determinó la proporción de alelos
FTO
los niveles de transcripción de ADN nuclear en las preparaciones heterogéneas sin corte y empalme de la sangre y los fibroblastos de individuos heterocigóticos para rs9939609. El
FTO
transcripciones que contienen el
Un
( "riesgo") alelo fueron más abundantes que los que tienen el alelo T (media 1,38; IC del 95%: 1,31 a 1,44).
El
FTO rs9939609 SNP
está relacionada con el peso corporal a través de una influencia en la ingesta de energía y la saciedad [18], [24] - [29]. El rs9939609 alelo A se asoció con un aumento de la ingesta de energía en adultos [25] y niños [24], [26] - [28], [30] en varios estudios epidemiológicos. Den Hoed et al. [29] informó de que las mujeres con
TA
y
AA
genotipos rs9939609 tenían significativamente más bajos postprandial respuestas al hambre y la saciedad en comparación con
TT
portadores. Wardle et al. [24] observaron que los niños con dos copias de la de menor riesgo
FTO
alelos comieron menos que aquellos con uno o dos alelos de alto riesgo y llegó a la conclusión de que el alelo T es protectora contra la sobrealimentación mediante la promoción de la capacidad de respuesta a las señales internas de saciedad. Además, dos estudios informaron una asociación de rs9939609
Un
alelo con una disminución de la lipólisis [31], [32].
La falta de un efecto independiente de la
MC4R
rs17782313 SNP fue inesperado y necesita más investigación. Aunque el poder de nuestro
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análisis fue modesta, odds ratios eran cerca de uno, lo cual no sugiere una asociación de este SNP con el riesgo de cáncer de endometrio entre las mujeres blancas no hispanas. Continuando el estudio de correlaciones genéticas adicionales de peso corporal va a ayudar a clarificar si el
FTO
relación con el riesgo de cáncer de endometrio es único entre los genes '' asociadas a la obesidad.
Una de las ventajas de este análisis de conjunto se el gran tamaño de la muestra disponible dentro del E2C2. Un gran número de variantes genéticas y loci de rasgos cuantitativos que potencialmente predisponen a la obesidad se ha informado, pero sólo unos pocos han sido confirmados de manera convincente en múltiples investigaciones a gran escala independientes [33] y
FTO
sigue siendo el determinante genético más fuerte de la obesidad común caracterizado hasta la fecha. Una limitación de este análisis es que la histología estaba disponible para sólo el 62% de las mujeres. Por otra parte, no disponemos de información detallada sobre el uso de hormonas de la menopausia, el peso en diferentes períodos de la vida, la distribución de la grasa corporal, u otros factores que pueden influir en el riesgo de cáncer de endometrio [3]. Sin embargo, ninguna asociación de
FTO
genotipo con el estado de la menopausia o el uso hormonal de la menopausia se observó en el subgrupo de mujeres para las cuales se dispone de esta información. Por último, el uso de la altura, el peso y podría haber dado lugar a la clasificación errónea no diferencial y por lo tanto la subestimación de los verdaderos efectos.
A pesar de que existen lagunas importantes en nuestra comprensión de las vías moleculares que conducen a un aumento de peso y la obesidad, nuestra datos proporcionan nuevas pruebas de que el
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AA
genotipo se asocia con el riesgo de cáncer de endometrio entre las mujeres blancas no hispanas. A medida que se identifican variantes genéticas más comunes asociados con el sobrepeso y la obesidad, estos podrían ayudar a identificar las vías que influyen en la carcinogénesis endometrial.
Métodos
Ética declaración
Todos los estudios participantes eran aprobado por las juntas de revisión y los comités de ética de sus instituciones matrices y hospitales participantes, incluyendo Queensland Institute of Medical Research, Brisbane, Australia, para el estudio del cáncer endometrial Nacional de Australia (ANECS); la Junta de Revisión Institucional (IRB) en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Nueva Jersey, EE.UU., para el estrógeno, la dieta, la genética y el estudio del cáncer endometrial (EDGE); el IRB de la Hutchinson Cancer Center de Investigación Fred, WA, EE.UU., para el Estudio de Fred Hutchinson Cancer Research Center de casos y controles (FHCRC); el IRB de la Universidad de Hawai, EE.UU., para el estudio del cáncer endometrial Hawaii (HAW); los IRB de las Universidades de Hawai y el sur de California, para el Estudio de Cohorte Multiétnica (MEC); el Comité de Uso de Sujetos Humanos del Hospital Brigham y de Mujeres, MA, EE.UU. para el Estudio de Salud de Enfermeras (NHS); el Instituto Nacional del Cáncer central IRB, Bethesda, MD, EE.UU., el Comité de Ética del Centro de Cáncer Memorial Maria Sklodowska-Curie y el Instituto de Oncología (Varsovia, Polonia), y el Comité de Bioética del Instituto Nofer de Medicina del Trabajo (Lodz, Polonia ) para el cáncer endometrial Estudio polaco (PECS); el Consejo de Ética de Investigación del Instituto de la Mujer Research College, Toronto, ON, Canadá, para el estudio del cáncer endometrial Toronto de casos y controles; la Comisión de Estudios en Seres Humanos de la Universidad de Pennsylvania, PA, EE.UU., para las penetraciones de la Mujer y las experiencias comunes de Estudio (WISE) guía.
escrito el consentimiento informado se obtuvo de todos los participantes.
Diseño del estudio y población
sobre la base de Epidemiología del Consorcio de cáncer de endometrio (E2C2) procedimientos, hemos presentado una propuesta formal que describe nuestra hipótesis y métodos para el comité directivo y de todos los miembros del consorcio. El genotipado de los SNP propuestas se llevó a cabo en los laboratorios de los investigadores individuales que expresan un interés en la colaboración, siguiendo un protocolo similar. Todos los datos se combinaron en el centro de coordinación E2C2. Nueve estudios que participan en este análisis combinado (Tablas 4 y S4) incluyeron 3601 mujeres con carcinoma de endometrio incidente primaria y 5.275 mujeres que estaban libres de cáncer de endometrio y no tenían antecedentes de intervención. Seis estudios fueron estudios de casos y controles basados en la población, dos estudios fueron estudios de casos y controles anidados en una cohorte, y un estudio se basó hospitalaria. Todos los estudios, excepto el estudio de Toronto incluyeron los casos de cáncer de endometrio incidente exclusivamente. Los datos epidemiológicos fueron obtenidos mediante cuestionarios estructurados. Todos los datos se combinaron en el centro de coordinación E2C2. La edad al momento del diagnóstico de casos o la edad a la entrevista para los controles estaba disponible para todos los participantes en el estudio.
FTO
estaban disponibles datos de genotipo rs9939609 de 8728 mujeres (3561 casos y 5167 controles) y
MC4R
estaban disponibles para 7895 mujeres (3120 casos y 4775 controles) datos de genotipo rs17782313. estaban disponibles los datos de IMC auto-reportados para 7459 (84%) de las mujeres; faltaban datos para las mujeres del estudio de Toronto (n = 1.313; 14,5%) y el 1,5% de las mujeres de otros estudios. estaban disponibles para 2243 (62%) casos de datos histología. Los datos sobre el estado menopáusico estaban disponibles para 907 casos y 885 controles (20%) y el uso de las hormonas para la menopausia estaban disponibles para 3050 casos y 3803 controles (77% de mujeres).
Genotipado
la genotipificación se realizó en los laboratorios individuales utilizando 5 'nucleasa ensayo TaqMan discriminación alélica (TaqMan, Applied Biosystems) siguiendo el mismo protocolo. Se utilizaron los siguientes criterios para medir la aceptabilidad de los resultados de genotipado: (1) la inclusión de ≥3% duplicados de muestras, (2) tasa de concordancia para las muestras duplicadas ≥99%, (3) la tasa general de llamada por medio del estudio y ≥95% ( 4) entremezclado de casos y controles en cada plato. Todos los estudios cumplieron estos criterios. También se evaluó la calidad de genotipado mediante pruebas de equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE). La distribución de los genotipos para ambos SNPs entre los controles fue consistente con HWE en todo menos en un estudio (WISE, p = 0,01) para rs9939609 y un estudio (NHS, p = 0,02) para rs17782313. La exclusión de estos estudios no afecta apreciablemente los resultados reportados.
MC4R
datos de genotipo rs17782313 no estaban disponibles para el estudio PEC (417 casos y 407 controles).
El análisis estadístico
Todos los análisis se completaron en la versión del paquete de software estadístico SAS 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, NC). Se utilizó la prueba de bondad de ajuste de Fisher para evaluar si las distribuciones de frecuencias de alelos entre los controles eran compatibles con HWE. múltiples modelos de regresión logística incondicional se utilizaron para calcular los odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) para la asociación del genotipo con el riesgo de cáncer de endometrio y el IMC, calculado como la relación entre el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros . IMC se utilizó como variable continua, así como categórico con dos niveles: las mujeres delgadas (IMC & lt; 25 kg /m
2) y las mujeres con sobrepeso (IMC ≥ 25 kg /m
2). El genotipo para cada SNP fue tratada como una variable no ordenada categórica para probar la heterogeneidad y como una variable categórica ordenada (con tres niveles: 0, 1, 2, uno asignado a cada genotipo) para la prueba de un efecto de dosis alelo. homocigotos portadores de lo común
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y
MC4R
rs17782313
T
alelos se utilizaron como grupo de referencia para estos modelos. La heterogeneidad de los efectos de estudio se examinó utilizando dos métodos diferentes. En primer lugar, se incluyeron sitio de estudio como un efecto covariable fija y evaluó la heterogeneidad de la asociación de los genotipos con el riesgo por el estudio, mediante una prueba de Wald del término de interacción genotipo-estudio. En segundo lugar, se incluyeron sitio de estudio como un efecto aleatorio usando el procedimiento SAS GLIMMIX (los resultados fueron los mismos). Para evaluar posibles factores de confusión, la distribución de genotipos entre los controles fueron examinados por factores asociados con el riesgo de cáncer de ovario (edad, estado menopáusico y el uso de hormonas para la menopausia) (cuadro S5). La edad (variable continua) fue incluido en todos los modelos para dar cuenta de la confusión residual por un desajuste. Se utilizó una prueba de Wald para comparar las asociaciones de genotipos con riesgo de cáncer de endometrio mediante el estudio y estratos IMC. Potencia cálculos se realizaron utilizando el software QUANTO (http: hydra.usc.edu/gxe) y se basan en las tasas de incidencia de cáncer de endometrio población de 24,4 por cada 100.000 mujeres por año. Estas tarifas se basan en los casos diagnosticados en el período 2001-2005 del 17 de Vigilancia de Epidemiología y Resultados Finales (SEER) áreas geográficas [1]. RUP detectables mínimos calculados (MDOR) se presentan en la Tabla S6.
Apoyo a la Información sobre Table S1.
FTO rs9939609
y
MC4R
frecuencias de genotipo rs17782313 en las mujeres blancas no hispanas de estudio y en general
doi:. 10.1371 /journal.pone.0016756.s001
(DOC) sobre Table S2.
Asociación de la
FTO rs9939609
y
MC4R
SNP rs17782313 con riesgo de cáncer de endometrio entre las mujeres blancas no hispanas de estudio
doi:. 10.1371 /journal.pone.0016756. S002 gratis (DOC) sobre Table S3.
Asociación de
FTO rs9939609
y
MC4R
rs17782313 con el riesgo de cáncer de endometrio entre las mujeres blancas no hispanas por el IMC estratos
doi:. 10.1371 /journal.pone.0016756. s003 gratis (DOC) sobre Table S4. .
Confirmación de los casos y la selección de los controles
doi: 10.1371 /journal.pone.0016756.s004 gratis (DOC) sobre Table S5.
Distribución de frecuencias de la edad, el estado menopáusico y el uso de hormonas de la menopausia por
FTO rs9939609
y
MC4R
genotipos rs17782313
doi:. 10.1371 /journal.pone.0016756.s005
(DOC) sobre Table S6.
RUP mínima detectable (MDORs) para
FTO rs9939606
y
MC4R
rs17782313 en una potencia del 80%, el error tipo I = 0,05
doi:. 10.1371 /journal.pone.0016756 .s006 gratis (DOC)
Reconocimientos
agradecemos a los participantes en el estudio y los miembros de los equipos de investigación de los estudios participantes por su asistencia y dedicación.
El Epidemiología endometrial cáncer del Consorcio. Amanda B. Spurdle, Penélope M. Webb, Australian National Cancer Study Group endometrial, el Instituto Queensland de Investigación Médica, Post Office Hospital Royal Brisbane, Brisbane; Tracy O'Mara, el Instituto Queensland de Investigación Médica, Brisbane y dependiente de las hormonas Grupo de Cáncer, Instituto de Salud y la innovación biomédica de la Universidad de Tecnología de Queensland, Brisbane (AUSTRALIA); Diether Lambrechts, Centro de Investigación de Vesalio, Flandes Instituto Interuniversitario de Biotecnología (VIB) y k.ú. Lovaina (Bélgica); Christine M. Friedenreich, Servicios de Salud de Alberta, Calgary, Alberta; Steven A. Narod, Instituto de Investigación de la universidad de la Mujer de la Universidad de Toronto, Toronto, Ontario (Canadá); Peter Fasching, Pamela L. Strissel, Hospital de la Universidad de Erlangen, Erlangen, (ALEMANIA); Carlo La Vecchia, Istituto di Investigación Farmacológica "Mario Negri" Università degli Studi di Milano, Milán; Franco Berrino, Vittorio Krogh, Istituto Nazionale dei Tumori (IRCCS), Milán; Carlotta Sacerdote, Centro de Epidemiología del Cáncer y Prevención (CPO Piemonte), Turín (Italia); Piet A. van den Brandt, Departamento de Epidemiología, Escuela CAPHRI de Salud Pública y Atención Primaria y crecer Escuela de Oncología y Biología del Desarrollo, Universidad de Maastricht, Maastricht; Leo J. Schouten, Departamento de Epidemiología, Escuela de GROW Oncología y Biología del Desarrollo, Universidad de Maastricht, Maastricht (Países Bajos); Alicja Wolk, Elisabete Weiderpass, Maya G. Purisai, Emilie Friberg, Instituto Karolinska, Estocolmo (Suecia); Fabio Levi, Unité d'épidémiologie du cancer et Registres vaudois et des neuchâtelois Tumeurs, Institut de Médecine et sociale preventivo (IUMSP), Centro Hospitalario Universitario de Vaud et Université de Lausanne, Lausana, (Suiza); Douglas F. Easton, Universidad de Cambridge, Laboratorio de Investigación Strangeways, Cambridge; Paolo Vineis, Departamento de Epidemiología y Salud Pública del Imperial College de Londres, Londres; Valerie Beral, Universidad de Oxford, Oxford (Reino Unido);
Leslie Bernstein, James V. Lacey Jr., División de cáncer Etiología, Departamento de Ciencias de la Población, Instituto de Investigación Beckman de la Ciudad de la Esperanza, Duarte, CALIFORNIA; Pamela L. Horn-Ross, Instituto de la Prevención del Cáncer de California, Fremont, CA, Christoher A. Haiman, Claire L. Templeman, Veronica Wendy Setiawan, Universidad del Sur de California, Los Ángeles, CA; Giske Ursin, Departamento de Medicina Preventiva de la Universidad del Sur de California Escuela de Medicina Keck, Los Ángeles, CA (Estados Unidos) y el Departamento de Nutrición de la Universidad de Oslo, Oslo, (Noruega); Elizabeth Barrett-Connor, Universidad de California; San Diego, CA; Herbert Yu, Departamento de Epidemiología y Salud Pública, Centro de Cáncer de la Universidad de Yale, Escuela de Medicina, New Haven, CT Universidad de Yale; Alpa V. Patel, Marjorie L. McCullough, Mia Gaudet, Programa de Investigación en Epidemiología, Sociedad Americana del Cáncer, Inc., Atlanta, GA; Marc Goodman, Galina Lurie, Programa de Epidemiología del Cáncer, Centro de Investigación del Cáncer de Hawai, Universidad de Hawai, Honolulu, Hawai;
Rayna K. Matsuno, Programa de Epidemiología del Cáncer, Centro de Investigación del Cáncer de Hawai, Universidad de Hawai, Honolulu , HI y Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, MD; Susan E. Hankinson, Brigham y Hospital de Mujeres, Escuela de Salud Pública, Boston, MA Harvard; Olga Provost, School of Public Health, Boston, MA Harvard;
Monica McGrath, Inmaculada De Vivo, Jennifer Prescott, Departamento de Epidemiología, Programa de Genética Molecular y Epidemiología, Escuela de Salud Pública y Channing Laboratory, Departamento de Harvard de Medicina, hospital Brigham y de Mujeres, Harvard Medical School, Boston, MA; Dana K. Christo, Departamento de Epidemiología de la Universidad Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, MD; Louise A. Brinton, Montserrat García-Closas, Michael F. Leitzmann, Catherine Schairer, Britton Trabert, Nicolas Wentzensen, Hannah P. Yang, División de Epidemiología del Cáncer y Genética, Instituto Nacional del Cáncer, de los Institutos Nacionales de Salud, Departamento de Salud y Humano servicios, Bethesda, MD; Leah E. Mecánico, Leah B. Sansbury, Daniela Seminara, División de Control del Cáncer y Ciencias de la Población, Instituto Nacional del Cáncer, de los Institutos Nacionales de Salud, Departamento de Salud y Servicios Humanos, Bethesda, MD; Lisa B. Signorello, Instituto Internacional de Epidemiología, Rockville, MD; Kathy Helzlsouer, la prevención y el Centro de Investigación, Mercy Medical Center, Baltimore, MD; Michele L. Costa, Universidad Estatal de Wayne, Ann Arbor y el Instituto del Cáncer Karmanos, Detroit, MI; Kristin Anderson, de la Universidad de Minnesota, Minneapolis, MN; Elisa Bandera, El Instituto del Cáncer de Nueva Jersey, madera Escuela de Medicina Robert Johnson, New Brunswick y la Escuela de Salud Pública de la Universidad de Medicina y Odontología de Nueva Jersey, Piscataway, NJ; Linda Cook, Universidad de Nuevo México Centro de Cáncer, Albuquerque, NM; Anne Zeleniuch- Jacquotte, Departamento de Medicina Ambiental, Facultad de Medicina y el Instituto de Cáncer de la Universidad de Nueva York, Nueva York, Nueva York Universidad de Nueva York; Sara H. Olson, Irene Orlow, Xiaolin Liang, Radhai Rastogi, Departamento de Epidemiología y Bioestadística, el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Nueva York, NY; Thomas E. Rohan, Marc J. Gunter, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY; Susan E. McCann, Departamento de Prevención y Control del Cáncer, Instituto del Cáncer Roswell Park, Buffalo, Nueva York; Malcom C. Pike, Departamento de Epidemiología y Bioestadística, el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Nueva York, Nueva York y el Departamento de Medicina Preventiva de la Facultad de Medicina Keck de la Universidad del Sur de California, Los Ángeles, CA; Faina Linkov, División de Prevención del Cáncer y Ciencias de Población de la Universidad de Pittsburgh Cancer Institute, Pittsburgh, PA; Timothy R. Rebbeck, Universidad de la Escuela de Medicina y el Centro de Cáncer Abramson, Filadelfia, Pensilvania Pennsylvania; Guillermo Tortolero, Control del Cáncer y Ciencias de la Población, Universidad de Rico Comprehensive Cancer Center de Puerto, San Juan, Puerto Rico; División Xiao Ou Shu de Epidemiología, Departamento de Medicina, Centro de Epidemiología y Vanderbilt Vanderbilt-Ingram Cancer Center de la Universidad de Vanderbilt, Nashville, TN; Sandra L. Deming, Departamento de Medicina de la Vanderbilt Centro de Epidemiología, Vanderbilt-Ingram Cancer Center de la Facultad de Medicina, Nashville, TN Universidad de Vanderbilt; Charles E. Matthews, Asha R. Kallianpur, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN; Chen Chu, Departamento de Otorrinolaringología: Cirugía de Cabeza y Cuello, Escuela de Medicina de la Universidad y el Departamento de Epidemiología, Escuela de Salud Pública de la Universidad de Washington y Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA; Noel S.Weiss, Programa de Epidemiología, División de Ciencias de la Salud Pública, Centro Fred Hutchinson de Investigación del Cáncer y el Departamento de Epidemiología, Escuela de Salud Pública de la Universidad de Washington, Seattle, WA; Polly A. Newcomb, Jennifer Anne Doherty, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA;