Extracto
La prevalencia de mutaciones en la línea germinal patológicos en el cáncer colorrectal se ha estudiado ampliamente, como mutaciones germinales en los genes de reparación del ADN no coinciden
hMLH1
y
hMSH2
conferir un alto riesgo de cáncer colorrectal. Sin embargo, debido a que el tamaño de la muestra y la población de los estudios anteriores son muy diferentes entre sí, las conclusiones todavía siguen siendo controvertidos. En este trabajo, se aplicaron las bases de datos como PubMed para buscar artículos relacionados. Los datos fueron importados en metanálisis integral V2, que se utilizó para estimar la prevalencia ponderada de
hMLH1
y
hMSH2
mutaciones patológicas y comparar las diferencias de prevalencia entre las diferentes historias familiares, grupos étnicos y factores relacionados. Este estudio recoge y utiliza los datos de 102 papeles. En el grupo positivo Amsterdam-criterios, la prevalencia de mutaciones en la línea germinal patológicas del
hMLH1
y
hMSH2 genes
fue 28,55% (IC del 95%: 26,04% -31,19%) y 19,41% (95 IC% 15,88% -23,51%), respectivamente, y la prevalencia de mutaciones germinales en
hMLH1
/
hMSH2
fue 15,44% /10,02%, 20,43% /13,26% y 15,43% /11,70 % en las poblaciones multiétnicas y europeos /australianos, americanos asiáticos, respectivamente. mutaciones de sustitución representaron la mayor proporción de mutaciones en la línea germinal (
hMLH1
: 52.34%,
hMSH página 2: 43,25%). La prevalencia total de mutaciones de
hMLH1
y
hMSH2 Hoteles en Amsterdam-criterios, Amsterdam-criterios de los cánceres colorrectales esporádicos negativos y positivos fue de alrededor de 45%, 25% y 15%, respectivamente, y hay hubo diferencias obvias en la prevalencia de mutaciones germinales en las diferentes etnias
Visto:. Li D, F, Hu, Wang M, Cui B, Dong X, Zhang W, et al. (2013) La prevalencia de mutaciones de la línea germinal patológico de
hMLH1 Opiniones y Genes
hMSH2
en el cáncer colorrectal. PLoS ONE 8 (3): e51240. doi: 10.1371 /journal.pone.0051240
Editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: 27 Junio, 2011; Aceptado: 5 Noviembre 2012; Publicado: 19 Marzo 2013
Derechos de Autor © 2013 Li et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por becas de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Grant número 30671801), la Fundación Harbin para los estudiosos de Devolución (Grant número 2005AFLXJ017), y la Oficina de Salud de la provincia de Heilongjiang (Grant número 2005-103). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer colorrectal (CCR) es un importante problema de salud pública en todo el mundo [1], y es la segunda causa principal de muerte por cáncer en los países desarrollados. En los países en desarrollo, CRC representa la sexta o séptima causa de muerte por cáncer [2].
Se estima que el cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC) es responsable de algún lugar entre menos del 1% al 13% [3] , [4] de los cánceres colorrectales, que lo convierten en el síndrome de CRC hereditaria más común [5], [6]. HNPCC se caracteriza por un patrón de herencia autosómica dominante de cáncer colorrectal de aparición temprana, que se asocia con tumores malignos del colon adicionales, tales como endometriales, cánceres gastrointestinales urológicos y superior [7]. No hay fenotipo característico asociado con HNPCC, y su diagnóstico depende del reconocimiento de una fuerte historia familiar sugerente de herencia dominante [8].
HNPCC, también conocido como síndrome de Lynch (LS), es causada por una mutación germinal en el desajuste de reparación del ADN (MMR) genes [9], [10]. Un sistema normal de funcionamiento MMR puede reconocer y corregir los desajustes de pares de bases de nucleótidos y pequeña (1-4 pares de bases) inserción /deleción mutaciones, que es esencial para el mantenimiento de la estabilidad genómica [11].
Hay al menos cinco de las mutaciones germinales en los genes de reparación del ADN que puede causar el síndrome de Lynch, incluyendo
hMLH1
,
hMSH2
,
hMSH6
,
hPMS1
y
hPMS2
[12] - [17]. Las mutaciones en
hMLH1
y
hMSH2
representan la mayoría de los casos de síndrome de Lynch [18].
El
hMSH2
gen, que es un componente de la vía de reparación de apareamientos erróneos del ADN, fue el primer gen identificado de estar asociado con HNPCC. Sirve como el "explorador" que reconoce y se une directamente a la secuencia de ADN no coinciden [19], [20] y puede formar un heterodímero con
hMSH6
cuando se reconoce un único desajuste de pares de bases, o con
hMSH3
si existen dos a ocho inserciones o deleciones de nucleótidos [11].
la
hMLH1
proteína del gen producto es también un componente de la vía de reparación del mal emparejamiento del DNA, que se ha demostrado para formar un heterodímero con el
hMLH3
,
hPMS2 Opiniones y
hPMS1
genes. Sin embargo, esta proteína tiene actividad enzimática desconocida y probablemente actúa como un "celestina molecular" que recluta otras proteínas de reparación del ADN para el complejo de reparación de genes [21]
.
Desde la
hMLH1
y
hMSH2
genes se han encontrado en los seres humanos, la prevalencia de mutaciones de la línea germinal se ha estudiado ampliamente no sólo en caso de cáncer colorrectal con una historia familiar sugerente sino también en el cáncer colorrectal esporádico. Sin embargo, los resultados de estos estudios son inconsistentes debido a que los tamaños de las muestras eran pequeños, y los orígenes étnicos fueron variadas [22] - [24]. Por lo tanto, una revisión sistemática y meta-análisis es esencial para proporcionar recomendaciones para las pruebas genéticas basadas en la historia familiar y una base para la prevención, diagnóstico precoz y tratamiento del cáncer colorrectal.
Métodos
1 . Criterios Estrategia de búsqueda y selección
Bases de datos, incluyendo PubMed, Embase y Cochrane Library, se aplicaron a buscar documentos relacionados publicados entre enero de 1993 a marzo de 2011 con las siguientes palabras clave:
hMLH1
,
hMSH2
, mutación, sin poliposis hereditario del cáncer colorrectal, cáncer colorrectal y /o carcinoma, tumor o neoplasia. papeles elegidos se limitan a los que fueron publicados en Inglés y cumplió con los siguientes criterios de selección: 1) el papel que evalúan solamente un tipo específico de mutación o fueron excluidos únicas regiones específicas de los genes; 2) las mutaciones tenían que ser mutaciones germinales con características patológicas, pero no somático, se excluyeron los estudios que revelaron alteración somática de la presencia de genes MMR; 3) Se excluyeron los informes de casos; 4) Los informes repetitivos se unificaron mediante el uso de la última o la más grande edición; Se excluyó 5) investigación sobre el polimorfismo; Se excluyeron 6) pacientes con síndrome de Lynch con conocidas mutaciones de genes MMR; 7) el paciente detección se limita a un diagnóstico de cáncer colorrectal en lugar de otro tipo de cáncer relacionados con el síndrome de Lynch como el cáncer de endometrio. El proceso específico de selección de los estudios se ha mostrado en la figura S4 en la información de apoyo.
2. Clasificación de los antecedentes familiares y la etnia
categorizado pacientes con cáncer colorrectal que cumplieron con los criterios estrictos Amsterdam (I o II) [25] como el Amsterdam-criterios grupo positivo (+ AC). Los pacientes sin antecedentes familiares de cáncer, independientemente de la edad de inicio, se clasificaron en el grupo de cáncer esporádico. Otros que tenían antecedentes familiares, pero no se ajustaban estrictamente a los criterios de Amsterdam se definen como el grupo negativo Amsterdam-criterios (AC). Además, hemos llamado a los pacientes con un historial familiar ambigua o aquellos que no tienen suficiente información para ser re-clasificado de nuevo, como la historia familiar no agrupar clara.
Debido a que la información sobre el origen étnico de los pacientes no fue así -definida, tuvimos que definir la etnia sobre la base de los continentes, incluyendo etnias multiétnicas, europea /australiana o mixtos asiáticos, americanos (algunos estudios no ofrecen este tipo de datos o estos datos incluidos Estados Unidos, Europa y Australia).
3. estado de MSI y la categoría
Si más de 30% de los marcadores de microsatélites usados típicamente muestran inestabilidad, el tumor se considerarán MSI-alto. MSI-estables (MSS) se define como no hay marcadores que indican la inestabilidad [26], [27]. De lo contrario, el tumor se define como MSI-bajo. Para los pacientes sin información sobre el estado de los microsatélites, los clasificamos como MSI-no identificado. Además definimos los estudios que combinaron los tumores MSI-altos y bajos como MSI-MSI.
4. Determinación de la patogenicidad
Se determinó la patogenicidad de mutaciones principalmente por tres métodos combinados. En primer lugar, nos hemos inclinado por las interpretaciones de los documentos originales y la definición patógena que incluye: una mutación de desplazamiento que se predice para dar lugar a una proteína truncada; mutaciones sin sentido; mutaciones de aminoácidos comprobados con un análisis funcional; grandes deleciones genómicas que eliminaron al menos un exón; o duplicación del exón, a la segregación de la alteración con el cáncer en los Vástagos [28]. En segundo lugar, se utilizó el programa PolyPhen analítica para predecir esta mutación que se patógenos [29], Si la calificación PolyPhen & gt; 2.0 entonces el cambio se predijo que afectan la función de la proteína. Por último, nos registramos dos sitios web, incluyendo "Sociedad Internacional de Tumores Gastrointestinales hereditaria Incorporated (Insight) (www.insight-group.org/mutations/)" y "MMR genes variantes clasificación de base de datos (www.mmruv.info)" para determinar con mayor patogenicidad . Para aplicar ensayos funcionales serán más precisa y objetiva al probar variantes de cambio de sentido para la patogenicidad. Sin embargo, muchos artículos no podían hacerlo debido a diversas limitaciones; algunos estudios distinguen entre los cambios patológicos con polimorfismo o patogenicidad determina cuando las mismas variantes fundadores en la población control. En la base de datos Insight, su "patogenicidad Correspondiente" se clasificó como se informó patógeno o patógenos y, probablemente, "Concluido patogenicidad" era desconocido. A continuación, examinó como patogenicidad indicarse de acuerdo con estos resultados. En nuestro meta-análisis, los autores categorizaron a los reportados mutaciones patógenas o reunión, probablemente, la definición patógena como mutaciones patógenas.
5. Extracción de datos
Dos investigadores (Dandan Li y Fulan Hu) extrajeron de forma independiente los datos y controladas todas las diferencias en las variables hasta que se alcanzó un acuerdo sobre todos los elementos. La información tal como el primer autor, publicados años, los continentes, países, historia familiar, sitios de mutación, tipos de mutación, y el fenotipo MSI y métodos de detección se recogió de cada artículo.
6. El análisis estadístico
Los datos se importaron en metanálisis integral V2, que estima la prevalencia ponderada y se compara la diferencia de prevalencia entre los factores relacionados. Se aplicó un nivel significativo α de 0,05. Para las pruebas múltiples, un nivel α de 0,05 se ajustó a alpha dividido por el número de pruebas múltiples. La heterogeneidad entre los estudios se evaluó con meta-regresión y I
2 estadísticas. I
2 estadísticas incluyen 25, 50 y 75 que corresponden a baja, media y alta heterogeneidad, respectivamente [30]. Si I
≤50 fue combinado con las características de los datos [31], se utilizó 2 el modelo de efectos fijos. De lo contrario, se adoptaron modelos de efectos aleatorios. El sesgo de publicación se evaluó visualmente utilizando un gráfico en embudo. El método de correlación de rango sugerido por Begg [32] y el enfoque de regresión lineal propuesto por Egger et al. [33], [34] se utilizaron para analizar cuantitativamente el potencial sesgo de publicación.
Resultados
Después de la filtración de la citación potencialmente relevantes, había 796 resúmenes recuperados. a continuación, se excluyeron aquellos estudios que no tenían datos de detección de mutaciones de genes claras. Por último, un total de 279 artículos en
hMLH1
y
hMSH2
mutaciones germinales en el cáncer colorrectal se realizaron búsquedas en una base de datos electrónica. Sin embargo, sólo había 102 trabajos incluidos en este estudio [6], [8], [24], [26], [35] - [132] sobre la base de los criterios de selección. Una historia familiar clara se proporciona en 82 de estos papeles. La población detectada proviene de las poblaciones asiáticas, americanas, europeas /australiano y étnico mixto en el 22, 11, 63 y 6 trabajos, respectivamente. Características básicas de los artículos incluidos se muestran en la Tabla S1 en la información de apoyo.
1. La prevalencia de mutaciones patológicas de la línea germinal en diferentes historias familiares
En total, 861 de 7057 y 698 de 7096 casos de cáncer colorrectal informados tenían
hMLH1
y
hMSH2
mutaciones genéticas, respectivamente . Además, 1.526 de 6965 casos tenían una mutación en un gen o de la otra cuando se rastrearon ambos genes
La mayor prevalencia de mutaciones en la línea germinal patológicos se produjo en el grupo de AC + y fue 28,55% (IC del 95% 26,04%. - 31,19%) y 19,41% (IC del 95%: 15,88% -23,51%) en los
hMLH1
y
hMSH2
genes (
P
= 0,00 & lt; 0,05), respectivamente . La prevalencia en el grupo de AC fue 16,70% (IC del 95%: 14,53% -19,13%) y 11,30% (IC del 95% 9,49% -13,42%) (
P
= 0,00 & lt; 0,05), respectivamente. En el grupo de cáncer esporádico, la prevalencia de mutaciones fue 8,72% (IC del 95% 6,12% -12,29%) y 7,28% (IC del 95% 5,12% -10,26%) (
P
= 0,47 & gt; 0,05) (Tabla 1). Alta heterogeneidad entre los estudios incluidos todos se observó en ambos
hMLH1 gratis (I
2 = 80.10%) y
hMSH2 gratis (I
2 = 79.98%) a través de todos los cánceres colorrectales . Sin embargo, la heterogeneidad se encontraba en un nivel aceptable para ambos genes en los tres subgrupos con historias familiares claras (Tabla 1).
La prevalencia total de mutaciones patológicas los dos genes de los documentos en que detectaron los dos ellos eran 44,70% (IC del 95%: 39,13% -50,40%), 24,65% (IC del 95%: 20,37% -29,50%), 11,56% (IC del 95% 7,11% -18,23%) y 17,02% (IC del 95% 11,24% - 24,93%) en la CA +, de AC, grupos no claras de cáncer y de historia familiar esporádicos, respectivamente (
P = 0.00
. & lt; 0,05) (Tabla 2) guía empresas
2. La prevalencia de mutaciones en la línea germinal patológicas en las diferentes etnias
En el gen
hMLH1
, la prevalencia de mutaciones en la línea germinal patológicos en el grupo de AC + varió de 25,64% a 32,94% en los cuatro grupos étnicos evaluados (
P = 0,48
& gt; 0,05). En el grupo de AC, que variaban de 14,88% a 17,35% (
P
= 0,99 & gt; 0,05), y que varió de 3,21% a 16,71% (
P
= 0,13 & gt; 0,05) en el grupo de cáncer esporádico (Tabla 1)
.
hMSH2
gen, la mutación prevalencia osciló entre el 17,56% y el 33,78% en el grupo de AC +, del 10,33% al 20,60% en el grupo de AC y de 3,64% a 21,90% en el grupo de cáncer esporádico (AC +:
P
= 0,00 & lt; 0,05; AC-:
P
= 0,91 & gt; 0,05; esporádica :
P
= 0,00 & lt; 0,05) en los cuatro grupos étnicos evaluados. En el AC + y el grupo de cáncer esporádico, no se observaron diferencias en el grupo de etnias mixtas en comparación con el grupo de Europa /Australia (
P
= 0,000 & lt; 0,007) y en el grupo asiático en comparación con el grupo de etnias mixtas (
P = 0,000
. & lt; 0,007), respectivamente (Tabla 1)
se refiere a los artículos que tenían tanto de genes que se detectaron, en la CA + grupo, la prevalencia total de la mutación de
hMLH1
y
hMSH2 Opiniones de etnias europeas, multiétnicas /australiano y mixtos de Asia, América fue 38,01%, 54,02%, 42,59% y 66,09%, respectivamente (Tabla 2). En el grupo de AC, la prevalencia fue de alrededor del 25% (
P = 0,83
& gt; 0,05). En los casos esporádicos, había una amplia gama y la diferencia en la prevalencia (de 5,31% a 37,63%,
P
= 0,00 & lt; 0,05) (Tabla 2). No hubo diferencias obvias entre estos grupos étnicos de la CA + y grupos de cáncer esporádico (todos tenían
P = 0,000
& lt; 0,007). Un análisis posterior mostró que se observaron estas diferencias en Asia en comparación con etnias mixtas y europea /australiana en comparación con los grupos étnicos mixtos. No se observaron diferencias entre los tres grupos étnicos claros.
3. La distribución mutación en diferentes exones
Todos los exones en estos dos genes mostraron mutaciones. La prevalencia de las mutaciones más alto de 3,62% se encontró en el exón 16 del
hMLH1
gen, con 2.19 mutaciones /100 pb, que, sorprendentemente, representó el 16,36% de todas las mutaciones. Además para el exón 16, la prevalencia de la mutación fue mayor en el exón 2, el exón 6, el exón 8, el exón 12, el exón 13 y el exón 19. Las mutaciones en estos siete exones (incluyendo exon16) representó el 55,45% de las mutaciones totales. En el
hMSH2
gen, la prevalencia de mutaciones y densidades en diferentes exones eran generalmente más bajos que aquellos en el gen
hMLH1
. La mayor prevalencia de la mutación fue de 2.62% en el exón 7. Los que están en el exón 3, el exón 5, el exón 11 y el exón 12 fueron también más altos que en otros exones. Las mutaciones totales en estos cinco exones representaron el 53,39% del total de mutaciones (Tabla 3).
4. Los tipos de mutaciones
Como se muestra en la Tabla 4, había tres principales tipos de mutaciones genéticas, incluyendo las sustituciones (con inclusión de transición y transversión), deleciones o inserciones y grandes reordenamientos genómicos. Sustitución representó el 60,97% y el 53,77% de las tres mutaciones puntuales en
hMLH1
y
hMSH2
gen, respectivamente. La supresión próximo más alto era, que representó el 24,15% y el 36,98% del total, respectivamente.
5. estado de MSI y la prevalencia de mutaciones en la línea germinal
En MSI-alta fenotipo, la prevalencia de las mutaciones en el
hMLH1
gen fue 29,84% (IC del 95%: 22,43% -38,48%), 22,03% (95 CI% 13,66% -33,53%) y 18,34% (IC del 95% 9,39% -32,72%) en AC +, CA y cáncer esporádico, respectivamente. La prevalencia de la mutación próxima más alta fue en los grupos de MSI-bajos y SMS. No hubo diferencias estadísticas entre diferentes historias familiares en todas estas tres categorías fenotipo MSI (
P
fue de 0,25, 0,41 y 0,93, respectivamente).
La prevalencia de la mutación en el
hMSH2
gen también fue el más alto en AC + (26,81% IC del 95%: 19,02% -36,35%), seguido de AC (24,84%; IC del 95%: 16,14% -36,21%) y el cáncer esporádico (7,46%, 95% IC 2,64% -19,34%) con MSI-alta fenotipo, con diferencias estadísticas marginales (
P = 0,04
y lt; 0,05). Los casos con MSS manifiestan la menor prevalencia de mutaciones en los diferentes grupos antecedentes familiares (
P = 0,48
& gt; 0,05). La prevalencia de MSI-baja fue moderada (
P = 0,98
& gt; 0,05). (Tabla 5)
En los artículos que detectaron ambos genes, la prevalencia de la mutación fue el más alto en AC + (53,41%, IC 95% 38,02% -68,17%), seguido de AC- (38,80%, 95% CI 27,87% -50,98%) y cáncer esporádico (22,54%, IC 95% 12,55% -37,11%) con MSI-alta fenotipo (
P
= 0,02 & lt; 0,05). Estos fueron seguidos por casos con MSI-baja y SMS en los diferentes grupos antecedentes familiares (
P Hotel & gt; 0,05).
6. La prevalencia de mutaciones en la línea germinal tema diferente ajuste de selección
Hubo 28 artículos de la serie basados en la población y 29 series de artículos basados en las clínicas que fueron evaluados en este estudio. En el gen
hMLH1
, la prevalencia mutación fue 12,49 (IC 95% 8,65-17,71) en el grupo basado en la población y 17,39 (IC 95% 13,62-21,93) en el grupo con sede en la clínica (
P
= 0,13). En el
hMSH2
gen, la prevalencia de las mutaciones eran 10,50% (IC del 95% 6,94% -15,59%) y 12,03% (IC del 95% 8,47% -16,80%), respectivamente (
P
= 0,62) (Tabla S5 en la información de apoyo). Para examinar más a fondo la diferencia en cada grupo historia familiar, no había estadísticas significativas en cualquier grupo.
7. La prevalencia de
hMLH1
y
hMSH2 con Z. intrón del gen de la línea germinal mutación
Nuestros resultados encontraron que la frecuencia de mutación intrónica más alta en el grupo de AC + fue de 8,49% (IC del 95%: 6,43% -11,13%) y 5,42% (IC del 95% 3,82% -7,64%) en el
hMLH1
y
hMSH2
genes, respectivamente. La prevalencia en el grupo de AC fue del 4,15% (IC del 95% 2,75% -6,23%) y 4,01% (IC del 95% 2,57% -6,21%), respectivamente. En el cáncer esporádico, la prevalencia de mutaciones fue 5,81% (IC del 95% 3,04% -10,84%) y 5,51% (IC del 95% 2,76% -10,68%), respectivamente (Tabla S6 en la información de apoyo). Y no hubo diferencias entre los grupos étnicos diferentes en cualquiera de estos genes (
hMLH1
:
P = 0,78
en AC +,
P = 0,12
en AC-,
P
= 0,38 en el cáncer esporádico;
hMSH2
:
P = 0,44
en AC +,
P = 0,41
en AC-,
P = 0,58
en el cáncer esporádico) (Tabla S6 en la información de apoyo).
8. El sesgo de publicación
gráficos de embudo de la prevalencia de la mutación patológica en estos dos genes, tanto en general y con diferentes historias familiares mostraron algún grado de asimetría, con pequeños estudios en el lado izquierdo de la gráfica (Figura S1, S2 y S3 en la información de apoyo). Los resultados detallados de una regresión Egger, una correlación Begg y un análisis "Recorte y relleno" para diferentes historias familiares con estos dos genes, tanto por separado como en conjunto, se muestran en la Tabla 6.
Discusión
a partir de una revisión sistemática y meta-análisis, se encontró que la prevalencia de mutación total de
hMLH1
y
hMSH2 Hoteles en pacientes que tienen ambos genes seleccionados fue 44.70%, 24.65% y 11,56% en la CA +, CA y grupos de cáncer esporádicos, respectivamente. Sin embargo, las mutaciones reportadas en estos dos genes era muy diferente en el síndrome de Lynch [6], [48], [59]. Una razón de la diferencia es que hemos limitado la región de la mutación de los exones y el tipo de mutación con la patogenicidad, lo que nos permitió ofrecer resultados de prevalencia de la mutación más estables mediante la ejecución de una revisión sistemática y meta-análisis.
A pesar de que los papeles en mutaciones en diferentes grupos étnicos han sido publicados, no hay informes han descrito explícitamente las diferencias entre ellos. Nuestro análisis encontró que no hubo diferencia estadística significativa entre estos cuatro grupos étnicos con distintas historias familiares a través de ambos genes, ya sea por separado o conjuntamente.
A pesar de que la base de datos Insight han recogido información sobre nuevas mutaciones en diferentes exones, pocos documentos o páginas web proporcionado información sobre la prevalencia del exón específico de mutación y los tipos detallados. Nuestros resultados mostraron que una notable alta prevalencia de la mutación se produjo en el exón 16. También fue notable que las mutaciones en el exón 16 y el exón 2 se agregaron principalmente a c.1852_1854delAAG y c.199G & gt; A, lo que representó el 37,78% y el 29,03% de las mutaciones, respectivamente (datos no mostrados). En
hMSH2
, la prevalencia más alta se encontró mutación en el exón 7. Las mutaciones totales en el exón 3, el exón 5, el exón 7, el exón 11 y el exón 12 ascendió a 53,39% del total (Tabla 3). Por lo tanto, cuando se realiza
hMLH1
y
hMSH2
pruebas de mutación génica, sería importante centrar la atención en estos exones y sus puntos de mutación comunes
.
En Wei et W. Alabama. [133], tres mutaciones (exón 8 c.649C
& gt;
T, el exón 14 c.1625A
& gt;
T y el exón 15 c.1721T
& gt;
C) en
hMLH1 Opiniones y cuatro mutaciones (exón 1 c.23C
& gt; T y
c.187dupG, exón 3 c.505A
& gt;
G y el exón 7 c.1168C
& gt;
T) en
hMSH página 2 tenía una prevalencia mucho mayor en las poblaciones asiáticas que en las poblaciones europeas. Por otra parte, tres mutaciones (exón 13 c.1453G
& gt;
C, el exón 16 c.1742C
& gt; T y
c.1758dupC) en
hMLH1
y dos ( exón 7 c.1255C
& gt;
a y exón 12 c.1886A
& gt;
G) en
hMSH2
fueron sólo se encuentra en la población asiática, lo que implica que específica mutaciones en esta población se deben destacar el cribado de mutaciones en estos dos genes.
Nuestros resultados mostraron que el principal tipo de mutación de ambos genes era la sustitución y eliminación. La sustitución de un nucleótido podría resultar en missense, absurdo y mutaciones silenciosas, mientras que la supresión y de inserción suelen dar lugar a desplazamiento del marco. No hubo diferencias en el tipo de mutación por etnicidad en
hMSH2
(supresión
P = 0,18
& gt; 0,05; inserción
P = 0,11
& gt; 0,05; la sustitución de
P = 0,85
& gt; 0,05), pero no hubo en el gen
hMLH1
. Para la inserción, existían diferencias entre las poblaciones de Asia y Europa /Australia (
P = 0.00
y lt; 0,05). mutaciones de inserción representaron una proporción mayor de la población asiática que en la población europea /australiana (Tabla 4 y la Tabla S4 en la información de apoyo).
Estos resultados sugieren que las mutaciones puntuales no sólo eran frecuentes en el cáncer colorrectal, sino también grandes reordenamientos genómicos estaban presentes en cierta medida. Inicialmente, los métodos de detección de grandes reordenamientos genómicos fueron el análisis principalmente del sur [115] y el análisis de la conversión [18]. Recientemente, se realizó un análisis más sensible MLPA para los pacientes que no tenían mutaciones puntuales para determinar la ocurrencia de grandes deleciones genómicas de estos dos genes [134]. En nuestros 102 estudios, sólo había cinco documentos utilizando MLPA por separado o en combinación con otros métodos, lo que representa el 4,90% del total de estudios. La prevalencia de grandes reordenamientos genómicos en
hMLH1
y
hMSH2
fue 6,76% (IC del 95% 3,11% -14,05%) y 13,56 (IC 95% 11,19% -16,32%) (datos no se muestra), respectivamente, que fue superior a los resultados de la Tabla 4, donde los sujetos y métodos de detección no se especificaron. Por lo tanto, se espera que la prevalencia de las mutaciones en los resultados futuros a ser mayor con el uso de métodos más sensibles para identificar grandes deleciones genómicas.
Los estudios han puesto de manifiesto que los casos con inestabilidad de microsatélites negativa también pueden llevar a mutaciones en la línea germinal. La prevalencia de la mutación es ampliamente varió en diferentes situaciones MSI y con diferentes historias familiares [70]. La prevalencia de la mutación era 53.41% de los pacientes con AC + 'con tumores que presentan el fenotipo MSI-alta, lo que sugiere que el valor predicho de MSI-alta de mutaciones en estos dos genes era 53.41% en el grupo de AC +. El siguiente más alto fue 38,80% en el grupo de AC y luego 22,54% en el grupo esporádico. Si tomamos MSI como un grupo (combinado MSI-alto, MSI-baja y MSI (no puede identificar MSI-alto o en MSI baja)), el valor predicho correspondiente fue del 57,12% (IC del 95%: 50,43% -63,55%) en el grupo AC + (Tabla 5).
Varias técnicas para detectar mutaciones se usan comúnmente, incluyendo inmunohistoquímica seguido de secuenciación de ADN, el polimorfismo conformacional de cadena sencilla, seguido de secuenciación de ADN, análisis de heterodúplex seguido de secuenciación de ADN, la desnaturalización electroforesis en gel de gradiente seguido por secuenciación de ADN, la desnaturalización de la cromatografía líquida de alto rendimiento seguida de secuenciación de ADN, y de secuenciación de ADN directa. Análisis de los efectos de diferentes métodos de detección sobre la prevalencia han encontrado que, en general, no hubo diferencia significativa en la prevalencia detectada por los cuatro métodos en AC + (
P
= 0,60 & gt; 0,05) y Ac- (
P = 0,30
& gt; 0,05) del grupo. En el grupo esporádico, había muy pocos estudios para el análisis (Tabla S2 en la información de apoyo).
Se hizo una distinción entre una serie basada en la clínica basada en la población y, para esto era un sesgo potencialmente importante de la análisis. Sin embargo, se observó que no hubo diferencias significativas en la prevalencia de mutación entre los grupos basados en la población basada en la clínica y en cualquiera de estos genes. Al considerar los efectos de la historia familiar, la conclusión no cambió (Tabla S5 en la información de apoyo).
No fue mayor heterogeneidad en la prevalencia total. Resultados de meta-regresión mostraron que el 22,34% de esta heterogeneidad se explica por diferentes historias familiares (
P
= 0.00) (Tabla S3 en la información de apoyo). El análisis de subgrupos mostró que la heterogeneidad se encontraba en niveles moderados o bajos para diferentes historias familiares con respecto a la prevalencia en estos dos genes. Además de los antecedentes familiares, factores como los años desde la publicación, diferentes grupos étnicos y métodos de detección también se analizaron, y ninguno de ellos mostró ningún efecto estadísticamente significativo sobre la heterogeneidad (Tabla S3 en la información de apoyo).
A partir de los gráficos de embudo (Figura S2 y S3 en la información de apoyo), se observó que las cifras de la meta-análisis de la prevalencia de las mutaciones con diferentes historias de los dos genes de la familia eran todos sesgada a la izquierda. Un análisis más cantidad por regresión Egger y métodos de correlación Begg sobre el grado de asimetría encontró que la asimetría de la izquierda fue estadísticamente significativa en algunas situaciones (Tabla 6). Esto indicó que un mayor número de publicaciones aceptadas y tamaños pequeños de estudio no tuvo ningún efecto en los resultados positivos. Esto sólo ilustra que se llevaron a cabo y se publican más estudios con muestras de pequeño tamaño y baja capacidad de detección. Sin embargo, todavía podemos utilizar "Recorte y relleno" para ajustar el valor de los datos originales [135]. Hemos observado que el valor ajustado aumentó de 28,55% a 33,94% en el
hMLH1
génica y de 19.41% a 23.00% en el
hMSH2
gen en el grupo de AC + (Tabla 6).
Además de las mutaciones en los exones, algunas de las variantes patógenas más comunes son intrónica. Por lo tanto, se buscaron documentos sobre las asociaciones entre la secuencia de intervención o de área intrón mutaciones y el síndrome de Lynch, y también se analizó la diferencia de prevalencia entre los factores relacionados, tales como la historia familiar y etnias (Tabla S6 en la información de apoyo). Cuando se calcularon los dos genes combinados, la frecuencia de mutación intrónica fue 12,30% (IC del 95% 9,80% -15,33%) en el grupo de AC + y 5,90% (IC del 95% 4,08% -8,47%) en el grupo de AC. Por otra parte, se encontró que las variantes deletéreas patógenos más comunes en el síndrome de Lynch eran
hMSH2
Intron5 c.942 + 3A & gt; T, y
hMLH1
Intron9 c.790 +1 G & gt; A, con una consecuencia de mutaciones de deleción de exon5 en
hMSH2 Opiniones y una deleción de exon9-10 en
hMLH1
.
el análisis de sensibilidad indicó que los resultados de nuestro estudio son fiables y estables. Sin embargo, este metanálisis todavía tiene algunas limitaciones, como la información de los antecedentes familiares de los pacientes que no se explica claramente y estudios que proporcionan información insuficiente etnia deba ser calificado más o menos. En el grupo de cáncer colorrectal esporádico, la población detección se filtra usualmente por fenotipo MSI o la edad de inicio [64], [129]. Por otra parte, los estudios suficientes sobre el cáncer colorecal esporádica e información sobre género necesitan ser analizadas más. Además, con el fin de controlar los estándares de calidad y uniformes para los artículos, el lenguaje escrito se limita a Inglés, que puede haber afectado el número de estudios incluidos.
No sólo
hMLH1
y
hMSH2
gen, que seguía preocupada por la prevalencia de estas mutaciones de otros genes MMR, en particular,
hMSH6
o
hPMS2
. En 2009, una revisión sistemática se llevó a cabo y se llevó a cabo un meta-análisis para determinar la frecuencia de
hMSH6
mutación en colorrectal y cáncer de endometrio por nuestro equipo académico [136].