antígeno específico
Extracto
próstata (PSA) se utiliza ampliamente como un biomarcador de diagnóstico para el cáncer de próstata (PC). Sin embargo, debido a su bajo rendimiento predictivo, muchos pacientes sin PC sufren los daños de las biopsias con aguja de próstata innecesarias. El presente estudio tiene como objetivo evaluar la reproducibilidad y el rendimiento de un modelo de predicción de riesgo genético en japonés y valorar su utilidad como biomarcador de diagnóstico en un escenario clínico. Hemos creado un modelo de regresión logística que incorpora 16 SNPs que se asociaron significativamente con el PC en un estudio de asociación de todo el genoma de la población japonesa usando 689 casos y 749 controles masculinos. El modelo fue validado por dos conjuntos independientes de muestras japoneses que comprenden 3.294 casos y 6.281 controles masculinos. Las áreas bajo la curva (AUC) del modelo fueron 0,679, 0,655, y 0,661 para las muestras utilizadas para crear el modelo y los utilizados para la validación. Las AUC no se alteraron significativamente en las muestras con PSA 1-10 ng /ml. 24,2% y el 9,7% de los pacientes tuvieron odds ratio & lt; 0,5 (bajo riesgo) o & gt; 2 (alto riesgo) en el modelo. Suponiendo que la tasa positiva global de biopsias con aguja de próstata que sea 20%, las tasas de biopsia positivas fueron 10,7% y 42,4% para los grupos de riesgo genéticos bajo y alto, respectivamente. Nuestro modelo de predicción de riesgo genético para PC fue altamente reproducible, y su rendimiento predictivo no fue influenciado por PSA. El modelo podría tener un potencial de afectar a la decisión clínica cuando se aplica a pacientes con PSA zona gris, que debe ser confirmada en estudios clínicos futuros
Visto:. Akamatsu S, Takahashi A, R Takata, Kubo M , Inoue T, Morizono T, et al. (2012) La reproducibilidad, rendimiento y utilidad clínica de un modelo de predicción de riesgo genético para el cáncer de próstata en japonés. PLoS ONE 7 (10): e46454. doi: 10.1371 /journal.pone.0046454
Editor: Kin Lau Mang, la Universidad China de Hong Kong, Hong Kong
Recibido: 19 Junio, 2012; Aceptado: 30 Agosto 2012; Publicado: 10 Octubre 2012
Copyright: © Akamatsu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo se llevó a cabo como parte del Proyecto BioBanco Japón que fue apoyada por el Ministerio de Educación, Cultura, Deportes, Ciencia y Tecnología del gobierno de Japón, y fue apoyado en parte por la beca de investigación#22390306 (H. Nakagawa) de la Sociedad japonesa para la Promoción de la Ciencia, por el Fondo de Investigación del cáncer de la princesa Takamatsu (H. Nakagawa), por la Fundación de Ciencias de Takeda (H. Nakagawa), y por la Fundación japonesa para la Investigación de la próstata (S. Akamatsu). La cohorte multiétnica (MEC) fue apoyada por el Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos otorga HG004726, CA148537, CA54281 y CA63464. S. Akamatsu es una Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia Investigador. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de próstata (PC) es el tumor maligno no cutáneo más frecuente en los países occidentales [1], y su incidencia ha ido aumentando rápidamente en los países asiáticos, incluyendo Japón [2]. Aunque los factores ambientales como el consumo de la dieta rica en grasa o alto contenido calórico puede jugar algún papel importante en la carcinogénesis PC, los únicos factores de riesgo definitivos para PC son la edad, la historia familiar y el origen étnico [3], [4]. antígeno específico de próstata (PSA) se utiliza ampliamente como un biomarcador de diagnóstico para PC. Los pacientes con PSA por encima del valor de corte de 2-4 ng /ml se sospecha que tienen PC y someterse a transrectal de próstata transperineal o biopsias con aguja invasivos. Sin embargo, el rendimiento predictivo de PSA se reconoce a ser desfavorable, especialmente para los pacientes con PSA 'zona gris' de menos de 10 ng /ml. Sólo el 20-25% de los pacientes con PSA zona gris son histológicamente diagnosticados de CP en la biopsia [5], [6], [7]. Por lo tanto, muchos pacientes sin PC sufren los daños de las biopsias de próstata innecesarias tales como dolor, hematuria, sangrado rectal, la prostatitis, y la sepsis [8]. La utilidad de los índices compensatorios tales como la velocidad de PSA, PSA densidad y libre de PSA total está limitado debido a su dependencia de PSA [5], [9], y las actuaciones de otros biomarcadores tales como PCA3 están todavía bajo investigación [10]. Por lo tanto, nuevos biomarcadores que pueden arriesgarse a estratificar los pacientes en PSA zona gris para decidir quién debe ser aconsejable realizar una se necesitan con urgencia las biopsias de próstata.
Recientemente, más de cuarenta los loci genómicos asociados con la susceptibilidad a la PC han sido identificados por Los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]. Además de la identificación de nuevos genes o vías para aclarar la etiología de las enfermedades, la información obtenida de GWAS también puede ser utilizado para estimar predisposiciones a enfermedades en desarrollo [21]. Sin embargo, el tamaño del efecto, u odds ratio (OR) de las variantes de susceptibilidad comunes identificadas por los GWAS son generalmente pequeños (1,1-2,0), y la utilidad de cada variante en la estimación de susceptibilidad a la enfermedad es limitada. Por lo tanto, se han hecho esfuerzos para desarrollar modelos de predicción de riesgo genético que incorpora múltiples variantes de susceptibilidad [22].
Hemos identificado previamente cinco nuevos loci asociados con PC en el GWAS de los japoneses, y también informó de que, si bien 19 de la se replicaron 31 loci entonces reportados (
P-valor Hotel & lt; 0,05) en los japoneses, 12 no eran, lo que confirma la presencia de heterogeneidad étnica en la susceptibilidad genética a la PC [20]. Algunos de los cinco nuevos loci hemos identificado más tarde se replicaron en una población caucásica en los odds ratios más bajos y algunos no estaban [23], [24]. Estos datos sugieren que los modelos de predicción de riesgo genéticos deben individualizarse para cada grupo étnico. En el presente estudio, hemos creado un modelo de predicción de riesgo genético para PC basado en 16 variantes genéticas que se asocian con el PC en el GWAS de los japoneses, y ha confirmado su reproducibilidad en dos conjuntos independientes de muestras japonesas. También hemos probado el rendimiento del modelo en un escenario clínico y se estima que si el modelo podría ser útil en la práctica clínica y para los pacientes estratificar el riesgo de PSA en zona gris.
Materiales y Métodos
selección de variaciones genéticas y la creación de un modelo de predicción de riesgo genético
de las variantes de susceptibilidad de la línea germinal 31 PC reportados por julio de 2010, 15 variantes pasaron el umbral de importancia después de la corrección de Bonferroni (
P-valor
& lt; 1,6 × 10
-3) en nuestra etapa GWAS 1, que incluye múltiples variantes a
8q24 gratis (Tabla S1) [20]. Hay cinco regiones independientes asociados con la PC en
8q24
[25]. Se seleccionaron las variantes que mostraban la asociación más fuerte en el GWAS japonés para cada una de las cinco regiones para ser incluidos en el modelo. Hemos previamente bien con asignación de la llamada Región 2 de
8q24
[26], y rs1456315, que mostró la asociación más fuerte con PC (
P
= 2.00 × 10
-24 , OR = 1,74), a los japoneses en esta región fue elegido para la región 2 de
8q24
. Cinco nuevas variantes que se han identificado en el GWAS japonesa [20] también fueron incluidos, y el total de 16 variantes fueron incorporados en un modelo de predicción de riesgo genético para PC como variables explicativas en un modelo de regresión logística (Tabla 1) .No hay variantes estaban dentro de el mismo bloque de desequilibrio de ligamiento, y todas las variantes seleccionadas no se correlacionaron con (r
2 & lt; 0,2) entre sí. Para la creación de un modelo de predicción de riesgo, cada muestra se obtuvo para cada una de las 16 variantes con el número de alelos de riesgo (0, 1, y 2). Un modelo de predicción de riesgo genético fue creado por regresión logística incondicional incorporación de los 16 SNPs. odds ratio (OR) se estimó para cada muestra basada en el modelo a partir de la siguiente fórmula: ¿dónde están los coeficientes de regresión de la cada SNP y son el número de los alelos de riesgo a cada locus SNP. También evaluamos nuestro modelo de predicción genética de dos muestras independientes japonesa no utiliza conjuntos para la construcción del modelo.
Muestras y genotipado
Las características básicas de los participantes del estudio se resumen en la Tabla 2 . las muestras que se utilizaron para crear el modelo (
AKY
) fueron extraídos de Akita-Kyoto cohorte (
AKYC
) incluyendo 732 casos y 957 controles [27]. Las muestras de casos fueron reclutados de pacientes japoneses de PC en la Universidad de Kyoto y la Universidad de Akita. Todas las muestras de casos se diagnosticaron histológicamente por los patólogos locales, y todos los datos clínicos fueron recogidos por los urólogos locales. Las muestras de control de
AKYC
incluido muestras japoneses recogidos de los pacientes varones que visitan las clínicas de urología en los dos hospitales universitarios con enfermedades distintas de la PC y otros tumores malignos, y de voluntarios sanos de sexo masculino que visitan a los controles médicos. Los pacientes del grupo control tenían al menos uno pruebas de PSA cada 1-2 años, junto con exámenes rectales digitales. Aunque los datos de PSA exactas para cada muestra se encuentra, los pacientes con PSA & gt; 4 ng /ml no fueron incluidos en los controles del estudio actual, excepto aquellos que recibieron la biopsia con aguja de próstata, junto con la cirugía debido a la hiperplasia prostática benigna, y no tenía ninguna malignidad en lo patológico muestra.
AKYC
muestras se genotipo mediante ensayos invasor basados en PCR multiplex [28]. tarifas de llamadas de la muestra fueron & gt; 99%, y no hubo desviación de Hardy-Weinberg para todos los 16 SNPs entre los controles. Después de genotipificación, se extrajeron 689 casos con genotipo completo y datos de edad y 749 controles que fueron agrupados por grupos de edad de intervalos de 5 años para crear el modelo de predicción de riesgo genético. Las muestras utilizadas para el 1
er estudio de validación (
BBJ
) fueron extraídos de la etapa 2 de nuestra GWAS de los japoneses [20]. Todos los casos de PC y los controles de sexo masculino se obtuvieron de BioBanco Japón en el Instituto de Ciencias Médicas, la Universidad de Tokio [29]. Este proyecto se inició en 2003 para recoger un total de 300.000 casos que tienen al menos una de las 47 enfermedades por una red de colaboración de 66 hospitales situados en todas las áreas de Japón. De la caja 3.001 y 5.415 muestras de control masculino utilizado para el estudio de replicación en el GWAS, estaba disponible para los 16 SNPs en 2.950 casos y 5.235 controles genotipo de datos completos. El 2
nd estudio de validación (
BBJ2
) es un estudio de casos y controles anidados utilizando muestra extraída de BioBanco Japón. Los 344 casos de
BBJ2
habían sido inscritos en BioBanco Japón como pacientes con enfermedades distintas de la PC durante 2003-2007 y posteriormente fueron diagnosticados de PC durante el período de seguimiento (como máximo 7 años). Los 1.045 controles de
BBJ2
fueron extraídas de 14,541 ejemplares machos utilizados en GWAS para 18 enfermedades distintas de la PC. Los controles fueron agrupados por grupos de edad de intervalos de 5 años y por los años de seguimiento a los casos: relación de regulación de 01:03. Las muestras de casos BBJ2 se genotipo para los 16 SNPs mediante ensayos invasor basados en PCR multiplex. Los
BBJ2
muestras de control se genotipo utilizando Illumina HumanHap550v3 o humano-610 Quad Chip Bead. Para los
BBJ2
muestras de casos y controles, los niveles de la línea base PSA se midieron utilizando la mezcla de sueros en el momento de la inscripción al BioBanco Japón por inmunoensayo enzimático quimioluminiscente (CLEIA).
Declaración de ética
el proyecto de investigación y la recolección de la muestra fueron aprobados por los comités de ética en el Instituto de Ciencias Médicas, la Universidad de Tokio, Instituto RIKEN Yokohama de la Universidad de Kyoto, Universidad de Akita, Universidad del Sur de California, y Universidad de Hawai. escrito el consentimiento informado se obtuvo de todos los individuos.
análisis de las características de funcionamiento del receptor (ROC)
Se utilizó R entorno estadístico versión 2.61 para el análisis. R paquete Epi y Proc se utilizan para dibujar diagramas ROC y calcular áreas bajo la curva (AUC). Las AUC se compararon estadísticamente mediante la prueba de DeLong apareado o desapareado.
El cálculo de las tasas de aguja de biopsia de próstata positiva en los puntos de corte propuestos
Suponiendo que la tasa de biopsia con aguja de próstata positiva antes de predicción de riesgo genético para ser el 20% [5 ], [6], [7], la tasa de biopsia de próstata positiva para la población de riesgo, o el valor predictivo positivo es (0.2 sE) /{0,2 sE + 0,8 (1-SP)} y la tasa de biopsia de próstata positiva para la no-riesgo población, o (valor predictivo 1-negativo) es 0,2 (1-sE) /{0,2 (1-sE) 0.8 SP}, donde sE y SP son la sensibilidad y la especificidad del modelo de predicción genética a un valor de corte arbitrario.
resultados
reproducibilidad y el potencial discriminatorio del modelo de predicción de riesgo genético
los coeficientes de regresión del modelo de predicción de riesgo fueron positivos para todas las 16 variantes excepto rs620861, lo que indica que el riesgo alelos de las variantes seleccionadas en base a stage1 de nuestra GWAS son factores de riesgo positivos en
AKY
muestras excepto en rs620861 (Tabla 1). rs620861 se encuentra en el llamado bloque 3 de
8q24
, y se informó por primera vez como un locus de susceptibilidad a la PC en un GWAS de ascendencia europea, y se confirmó que se asocia con el PC en la etapa 1 de nuestra GWAS de El japones. Aunque esta variante mostró asociación negativa con la PC en
AKY
muestras, la asociación fue ligeramente positivo en
BBJ
y
BBJ2
, así como en el meta-análisis de los tres conjuntos de muestras utilizadas en el presente estudio (Tabla S2), lo que indica que la asociación negativa de esta variante con el riesgo de la PC en
AKY
muestras pueden deberse a un sesgo de recogida de muestras.
el AUC y la intervalo de confianza del 95% (IC) del modelo de predicción de riesgo fue 0,679 (0,651 hasta 0,706) para la construcción de modelo de conjunto de muestras
AKY
. Hemos aplicado este modelo de predicción de riesgo de PC a otros dos conjuntos de muestras independientes japonesa,
BBJ
y
BBJ2
, y los valores de AUC 0,655 (0,643 a 0,668) para
BBJ
, 0,661 (0,628 hasta 0,693) para
BBJ2
, y 0,659 (0,649 hasta 0,67) cuando se combinaron los tres conjuntos de la muestra (Figura 1). No hubo diferencias estadísticamente significativas en las AUC entre los grupos de muestras, lo que indica alta reproducibilidad del rendimiento predictivo de este modelo de predicción de riesgo PC en los tres conjuntos de muestras independientes. El modelo de predicción de riesgo también mostró reproducibilidad similar (AUC 0,655, IC del 95% 0,631 a 0,679) cuando se aplica a un conjunto de muestras de los japoneses de la cohorte multiétnica en Hawai y California (26) (
MEC
, 980 casos y 1.005 controles) (Figura S1).
las AUC del modelo y los intervalos de confianza del 95% se indican. Las AUC de
BBJ
y
BBJ2 ¿Cuáles son estadísticamente en comparación con el de
AKY
, y
son reportados P-valores
. (X: el logaritmo de la razón de posibilidades al mejor cortada, Sens: sensibilidad del modelo en el mejor punto de corte, de especificaciones:. Especificidad del modelo en el mejor punto de corte) guía empresas
Cuando se analizó la la distribución de las RUP estimadas a partir del modelo de predicción de riesgo en todas las muestras utilizadas en el presente estudio (
BBJ
,
BBJ2
, y
AKY
), fue allí casi diez cinco veces superior de RUP entre los que están en la parte superior e inferior 5 percentil de la población (Figura S2A). Las RUP de las muestras de casos fueron modestamente, pero significativamente mayor que los controles (Figura S2B).
El rendimiento predictivo del modelo de riesgo genético no se ve influenciada por el nivel de PSA sérico
Seguidamente, evaluó la el rendimiento de predicción del modelo en las muestras con niveles séricos de PSA 1-10 ng /ml, donde las decisiones de proceder a biopsias con aguja de próstata a menudo son difíciles de hacer. Puesto que los datos de PSA en suero de las muestras de control no estaban disponibles en
AKY
y
BBJ
, el rendimiento predictivo se analizó usando las muestras de casos con PSA 1-10 ng /ml y todos los controles. En el
BBJ2
anidados muestras de estudio de casos y controles, el nivel de PSA en suero se midió para todas las muestras de casos y controles, y aquellos con PSA 1-10 ng /ml se utilizaron para el análisis. Como resultado, AUC del modelo de predicción de riesgo eran 0,676 (desde 0,642 hasta 0,71) para
AKY
, 0,643 (0,617-0,669) para
BBJ
, y 0,655 (0,608 hasta 0,703) para
BBJ2 gratis (Figura 2). Estos datos no fueron estadísticamente diferentes de las AUC observada cuando las muestras no se limitan a aquellos con PSA 1-10 ng /ml, lo que indica que el rendimiento predictivo del modelo de riesgo no se ve influenciada significativamente por el nivel de PSA sérico. El rendimiento predictivo del modelo de riesgo tampoco se vio influenciado por el nivel de PSA sérico en
MEC gratis (AUC 0,683; IC del 95%: 0,631-0,734 para las muestras con PSA 1-10 ng /ml) (Figura S1). Por otra parte, no hubo correlación entre el PSA y el O calcula a partir de nuestro modelo de predicción de riesgo (r
2 = 0,02) (Figura S3)
En (A)
AKY
y (B )
BBJ
, muestras de casos con muestras de PSA 1-10 ng /ml y todo el control se utilizan para el análisis. En (C)
BBJ2
, las muestras se limitan a aquellos con PSA 1-10 ng /ml en ambas muestras de casos y controles. Las AUC de los intervalos de confianza del 95% y el modelo se indican. En cada uno de los conjuntos de la muestra, las AUC son estadísticamente en comparación con las AUC cuando el nivel de PSA sérico no se limita (como se muestra en la Figura 1), y
son reportados P-valores
.
Aplicación del modelo de predicción genética en un escenario clínico
Utensilios clínicos y prácticos de los biomarcadores no sólo puede apreciarse por la sensibilidad, especificidad, o AUC. La prevalencia de la enfermedad que se examinará o probabilidad antes de la prueba también debe tenerse en cuenta. Para evaluar la utilidad clínica del modelo de predicción de riesgo genético en individuos con PSA zona gris, hemos calculado las probabilidades de biopsias con aguja de próstata positiva en los grupos de riesgo genético de alta y baja en varios de corte o valores si se asume que la probabilidad global de positivo biopsias con aguja de próstata es del 20%, un valor típico en los pacientes con PSA zona gris [5], [6], [7]. Como resultado, hubo más de dos veces la diferencia en las tasas de biopsia de próstata positivas entre los grupos de alto y bajo riesgo en cualquier corte o el valor (Tabla 3). En el punto de corte OR de 0,5, el 24,2% de la población fue clasificada como de bajo riesgo, y la probabilidad de una biopsia de próstata positiva fue de 10,7%. Por otro lado, en el punto de corte OR de 2,0, 9,7% de la población fue clasificado como de alto riesgo, y la probabilidad de una biopsia positiva fue 42,4%. Estas estimaciones indican que, aunque no es alto como un biomarcador de la AUC del modelo de predicción genética, puede ser clínicamente y útil en la práctica cuando se aplica en una situación limitada donde probabilidad antes de la prueba es relativamente alta, tal como en PSA zona gris .
discusiones
el PSA es una proteína secretada específicamente de la glándula de la próstata, y ha sido ampliamente aceptado como un biomarcador de suero para PC. Sin embargo, otras condiciones médicas, tales como la hipertrofia benigna de la próstata y la inflamación puede causar la elevación del PSA en suero [30]. Por lo tanto, la especificidad diagnóstica del PSA es bastante baja, especialmente en los niveles de la línea de frontera de PSA, o "zona gris". Los pacientes sospechosos de tener PC mediante la prueba de PSA por lo general se someten a biopsia con aguja de próstata, que es un procedimiento invasivo que acompañan a complicaciones, algunas de las cuales son graves. Además, los ensayos controlados aleatorios recientes han mostrado poco o ningún beneficio de la prueba de PSA en la ampliación de la supervivencia específica del cáncer [31], [32]. carga económica de las biopsias con aguja de próstata, seguido de sobrediagnóstico y sobretratamiento para PC, es otro problema grave ya que se estima que cada año, más de un millón de pacientes se someten a biopsias con aguja de próstata en los EE.UU., un procedimiento que cuesta $ 500-1,000 para cada [ ,,,0],33], [34]. Por lo tanto, existe una controversia en todo el mundo durante la prueba de PSA, y los biomarcadores adicionales que se pueden identificar mejor los pacientes que necesitan son sin duda requieren biopsias con aguja de próstata.
El riesgo de PC es 2,5 veces mayor en los pacientes con una la historia familiar positiva de PC en sus familiares de primer grado [35]. Sin embargo, sólo una pequeña proporción de pacientes que han conocido la historia familiar positiva de PC en los asiáticos incluyendo el japonés [36], [37], y la colección de la historia detallada de la familia es a menudo problemática. En nuestra GWAS del japonés, que incluye 4.584 PC, sólo el 6,6% de los pacientes tenían historia familiar positiva de PC, y los datos que faltaba en el 15,5% de los pacientes. Por el contrario, los modelos de predicción del riesgo basada en la información genética de fácil acceso se puede aplicar a la población general. Por otra parte, a diferencia de otros biomarcadores que muestran un cierto grado de fluctuación que podrían afectar a su reproducibilidad, las puntuaciones de riesgo genéticos son estables en cada individuo. Hasta ahora, pocos estudios han estudiado la reproducibilidad de los modelos de predicción de riesgo genéticos utilizando conjuntos independientes de muestras. A pesar de que la reproducibilidad de los modelos de predicción de riesgo genético podría verse afectada por el sesgo de la recogida de muestras, usando conjuntos independientes de las muestras que hemos demostrado que nuestro modelo es altamente reproducible en un solo grupo étnico. De hecho, nuestro modelo mostró reproducibilidad similar cuando se aplica a un conjunto de muestras de los japoneses de la cohorte multiétnica en Hawai y California (
MEC
). Estos datos justifican rendimiento predictivo similar de nuestro modelo en otra población japonesa o la población de Asia Oriental también.
predicción del riesgo genético de PC fue reportado por primera vez usando sólo cinco variantes de susceptibilidad comunes [38]. El modelo fue establecido por simplemente contando el número de alelos de riesgo. Posteriormente, los modelos Incorporated creciente número de variantes y modelos de regresión logística fueron adaptados para tener en cuenta el tamaño del efecto de cada variante [39], [40], [41]. En el presente estudio, también hemos creado un modelo basado en el análisis de regresión logística paso a paso. En comparación con el modelo que incorpora 9 de las 16 variantes que se mantuvo significativa en un modelo paso a paso, el rendimiento de predicción del modelo incluyendo todas las 16 variantes era modesta pero estadísticamente significativamente superior (figura S4). Más de cuarenta variantes de susceptibilidad PC se han reportado hasta el momento, y todavía más lo que queda por identificar. Se espera que la inclusión de nuevas variantes recientemente identificados que se asocia con PC para mejorar aún más el rendimiento de predicción del modelo, a pesar de una cuidadosa selección de las variantes basadas en estudios de asociación en cada grupo ascendencia es necesario. De nota, incluso cuando se ha incluido solamente 16 PC variantes de susceptibilidad identificados a estar asociado con PC en GWAS de los japoneses, una variante mostró asociación negativa con PC en las muestras utilizadas para crear el modelo de predicción de riesgo, lo que sugiere que una variante con efecto muy leve mostraría ya sea asociación positiva o negativa en diferentes ejemplo establece incluso en un solo grupo ascendencia, lo que puede reducir el rendimiento de predicción del modelo.
todavía existe un gran debate sobre la utilidad clínica de los modelos de predicción de riesgo genético. Las actuaciones predictivos generales de los modelos de predicción de riesgo genético que determina el análisis ROC son generalmente modestos, ya que la distribución de las RUP entre los casos y controles en gran medida de solapamiento. Sin embargo, se ha implicado en el cáncer de mama que los modelos de predicción de riesgo genéticos podrían ser clínicamente útil entre un subgrupo de pacientes de alto riesgo [42]. En el caso de la PC, los pacientes pueden ser de riesgo estratificado usando PSA, y los modelos de predicción de riesgo genético puede ser un marcador compensatoria útiles en PSA zona gris, donde los pacientes tienen un riesgo relativamente alto de PC, y la capacidad de diagnóstico del PSA es el más bajo. Por otra parte, los PC son generalmente de crecimiento lento, e incluso si los pacientes con PC son falsas clasifican negativamente como de bajo riesgo por un modelo de predicción genética, que todavía puede ser seguido con mediciones seriadas de PSA, y pueden tener una biopsia de próstata con el aumento de PSA antes de llegar a estadios avanzados, excepto en casos raros de tumor muy agresivo. Identificación de los PC agresivos es otro tema importante en el diagnóstico de PC. La mayoría de las variantes de susceptibilidad PC identificadas por GWAS han estado a la altura de discriminar agresiva por parte de los PC no agresivos [43], y no hubo diferencias significativas en la distribución de las RUP entre los PCs agresivos y no agresivos en nuestro modelo de predicción de riesgo genético así (Figura S5). biomarcadores adicionales que pueden discriminar PC agresivos e indolentes deben ser exploradas.
La circunstancia en la que se aplican los biomarcadores también es importante en la evaluación de sus valores clínicos. Cuando la prevalencia de una enfermedad es muy baja, incluso con un marcador muy alta sensibilidad y especificidad muestra bajo valor predictivo positivo. Dado que el valor predictivo global de los modelos de predicción de riesgo genéticos son bajos, es importante que se utilice el modelo en una situación en la prevalencia de la enfermedad o la probabilidad pre-prueba es relativamente alta. Hemos demostrado que el rendimiento de predicción del modelo de predicción de riesgo genético no se ve afectada por el nivel de PSA en suero, y que el modelo se puede utilizar en los pacientes con PSA zona gris, donde hay por lo general 20 a 25% de probabilidad de una próstata positivo biopsia con aguja. Recientemente, se han descrito algunas variantes comunes que se asocia con niveles de PSA en suero [44], y dos de ellos, rs10993994 a
10q11 Opiniones y rs7501939 a
17q12
se incluyeron en nuestro riesgo genético modelo de predicción. Se presume que el pequeño tamaño del efecto de estas variantes en el nivel de PSA no afectó significativamente el rendimiento predictivo global de nuestro modelo de predicción de riesgo en PSA zona gris. Algunos otros estudios que han evaluado un modelo que incorpora PSA y la genética han argumentado que sólo había menor aumento de la AUC cuando se añadió la información genética [45]. Sin embargo, la fluctuación de PSA es problemático en PSA zona gris, y es posible que el verdadero efecto de la combinación de PSA con la información de riesgo genético es confundida por estas variaciones en el PSA.
Hemos demostrado que, si bien el modelo de riesgo genético pueden no ser útiles clínicamente en todos los pacientes con PSA zona gris, se puede influir en gran medida la toma de decisiones en una parte de los pacientes. En nuestra simulación clínica, el 24,2% de los pacientes tenían O & lt; 0,5, y estos pacientes tenían un 10,7% de posibilidades de ser positiva después de la biopsia con aguja de próstata. Teniendo en cuenta las complicaciones de las biopsias con aguja de próstata, estos pacientes pueden elegir PSA en serie en lugar de la biopsia con aguja de próstata seguimiento inmediato. Por otro lado, el 9,7% de los pacientes con O & gt; 2, que tienen más de 42.4% de probabilidad de ser positivo para el cáncer de próstata, puede optar por someterse a una biopsia inmediata aguja de próstata. Aunque el modelo de predicción de riesgo genético más debe ser evaluado de forma prospectiva en las clínicas, nuestros datos sugieren que puede ser un biomarcador adicional que puede estratificar el riesgo de los individuos en PSA zona gris en japonés, lo que lleva a la medicina personalizada.
Conclusiones
Hemos creado un modelo de predicción de riesgo genético basado en 16 variantes comunes que se muestran a asociarse con la PC en GWAS japonés. El modelo fue altamente reproducible y su rendimiento predictivo no se vio afectada por PSA. El modelo tiene un potencial para ser un biomarcador clínicamente útil que puede correr el riesgo de estratificar los pacientes en PSA zona gris, que debe ser confirmado en futuros estudios prospectivos.
Apoyo a la Información sobre Table S1.
Resumen de resultados previamente reportados SNPs asociados con la susceptibilidad al cáncer de próstata en los GWAS de los japoneses.
doi: 10.1371 /journal.pone.0046454.s001 gratis (DOCX)
Tabla S2. Empresas El resultado del estudio de asociación para rs620861.
doi: 10.1371 /journal.pone.0046454.s002 gratis (DOCX)
Figura S1.
reproducibilidad del modelo en
MEC
muestras japonesas. Las curvas ROC del modelo de predicción de riesgo en un conjunto de muestras japonesas de la cohorte multiétnica en Hawai y California (
MEC
). El panel derecho muestra la curva ROC cuando se utilizaron todas las muestras. El panel izquierdo muestra la curva ROC para las muestras con PSA 1-10 ng /ml (sólo las muestras de suero cuyos niveles de PSA eran conocidos antes de genotipado están incluidos). Las AUC del modelo y los intervalos de confianza del 95% se indican
doi:. 10.1371 /journal.pone.0046454.s003 gratis (TIF)
figura S2.
Distribución de odds ratio estimada a partir del modelo de predicción. (A) Distribución de odds ratio en todas las muestras de casos y controles utilizados para el análisis en el presente estudio. odds ratio en cada percentil de la población se describe. (B) Distribución de razón de probabilidad en el caso (rojo) y el control de las muestras (azul) se representan gráficamente. La diferencia en la odds ratio entre casos y controles se compararon estadísticamente por el estudiante de
t-test
, y el
P-valor
se informa
doi:. 10.1371 /journal.pone.0046454 .s004 gratis (TIF)
Figura S3. Corrección
entre el nivel de PSA sérico y OR. nivel de PSA sérico y O se trazan para todas las muestras de casos y controles con PSA 1-10 ng /ml, y el coeficiente de correlación (R
2) se indica
doi:. 10.1371 /journal.pone.0046454. s005 gratis (TIF)
figura S4.
Un modelo de predicción de riesgo creado por regresión logística paso a paso. ROC análisis de un modelo de predicción de riesgo creado por regresión logística paso a paso. 9 variantes que se mantuvo significativa se incorporaron en el modelo. El gráfico ROC se basa en los datos combinados de los tres conjuntos de muestras utilizadas en el presente estudio. El ABC de los intervalos de confianza del 95% y el modelo se indican. El ABC del modelo se compararon estadísticamente con la del modelo creado por regresión logística no condicional basado en 16 SNPs mediante la prueba de DeLong, y el
P-valor
se informó
doi:. 10.1371 /journal.pone .0046454.s006 gratis (TIF)
Figura S5. Francia El reparto de odds ratio en los tumores de alto y no de alto riesgo. Distribución de odds ratio de
AKY
se trazan por separado en alto (rojo) y tumores de riesgo no son de alta (azul). tumores de alto riesgo cumplen cualquiera de los siguientes criterios; PSA≥20, o GS≥8, o stage≥C clínica. Odds ratio entre los tumores de alto y no de alto riesgo se compararon estadísticamente por el estudiante de
t-test
, y el
P-valor
se informa.
Y
eje x muestra la frecuencia acumulada
doi:. 10.1371 /journal.pone.0046454.s007 gratis (TIF)
Reconocimientos
Agradecemos a la Sra Yoko Mitobe en el Departamento de Urología de la Universidad de Akita y la Sra Megumi Kishida en el Departamento de Urología de la Universidad de Kyoto para la gestión de muestras y recogida de datos clínicos. También se agradece a los miembros del proyecto BioBanco Japón y el Rotary Club de Osaka Midosuji-Distrito 2660 de Rotary Internacional en Japón por el apoyo a nuestro estudio.