Extracto
Sobre la base de las interacciones entre los factores de transcripción, oncogenes, supresores de tumores y microRNAs, un modelo booleano de la red regulada por cáncer de miR-17-92 clúster se construye, y la red está asociado con el control de transición G1 /S en el ciclo celular en mamíferos. Las propiedades de robustez de esta red de regulación son investigados en virtud de la teoría de redes de Boole. Se ha encontrado que, durante la transición G1 /S en el proceso del ciclo celular, las redes de regulación se construyen con firmeza, y la propiedad robustez se conserva en gran medida con respecto a las pequeñas perturbaciones en la red. Al utilizar el enfoque basado en el proceso único, se analiza la estructura de esta red. Se muestra que la red se puede descomponer en un motivo de columna vertebral que proporciona las principales funciones biológicas, y un motivo restante que hace que el sistema de regulación más estable. El papel crítico de miR-17-92 en la supresión de la transición G1 /S de control del ciclo celular y el aumento de la proliferación descontrolada de las células cancerosas por la orientación de una red genética de las proteínas que interactúan se muestra con nuestro modelo
Visto:. Yang L, Meng Y, Bao C, Liu W, Ma C, Li A, et al. (2013) La robustez y la espina dorsal del adorno de una Red cáncer Regulado por el miR-17-92 Cluster durante la transición G1 /S. PLoS ONE 8 (3): e57009. doi: 10.1371 /journal.pone.0057009
Editor: Peter Csermely, Universidad de Semmelweis, Hungría
Recibido: Octubre 31, 2012; Aceptado 16 de enero de 2013; Publicado: 1 Marzo 2013
Derechos de Autor © 2013 Yang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el programa de desarrollo clave de estado de investigación básica de China (2011CBA01103) a la SG, la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China bajo 11105058 (LJY), 81171074 (GS), 11105059 (ZX), 11175068 (YJ), y el yo fondos para la investigación de -Determinados CCNU de la investigación básica de los colegios universitarios y el funcionamiento del Ministerio de Educación: Nº CCNU12A01011 (ZX). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Revelando la relación entre la estructura y la función es un tema central en la biología de sistemas. Las funciones de red biológica pueden ser explorados a través de modelos matemáticos y simulación computacional si se conocen los detalles bioquímicos de la red molecular. También es importante saber cómo las estructuras de red contribuyen a las funciones biológicas. A pesar de la inevitable existencia de perturbaciones externas e internas, tales como mutación del gen, el ruido de transcripción /traducción, eliminación interacción /adición, y los estímulos ambientales externos, el sistema biológico puede generalmente mantener sus funciones al cambiar el estado de equilibrio o la expresión de genes relacionados. Tal robustez ha sido ampliamente observado en muchos sistemas y eventos biológicos, por ejemplo, la quimiotaxis en las bacterias, el sistema inmunológico, el cáncer y el ciclo celular [1] - [4].
Es bien sabido que la proliferación de las células eucariotas es un proceso ordenado, estrechamente regulado que consiste en cuatro fases: G1, S, G2 y M (es decir G1 → S → G2 → M → G1) [5], [6]. Aunque la progresión del ciclo celular normalmente se basa en la estimulación por mitógenos y puede ser bloqueada por las citoquinas anti-proliferativas, las células cancerosas abandonan estos controles y tienden a permanecer en el ciclo celular [7]. . Las células que progresan a través del ciclo celular sin control con el tiempo, pueden formar tumores malignos
En virtud de la teoría de redes de Boole, investigaciones previas de construcción robusta diversas redes reguladoras del ciclo celular [8] - [10]. La mayoría de los estados inicial en el espacio de estados de estas redes booleanas flujo a los estados estacionarios biológicos en el proceso del ciclo celular de la levadura en ciernes (.) [8], la levadura de fisión (.) [9], y las células de mamífero [10]. Un estudio más reciente demostró que las estructuras de red del ciclo celular de ambos. y. las células se pueden descomponer en un motivo de columna vertebral y un motivo restante utilizando el enfoque único basado en el proceso [11], donde el motivo columna vertebral llevó a cabo la principal funcionalidad biológica de la red de ciclo celular.
Por otro lado, enorme crecimiento de nuestra comprensión de los microARN (miARN) sugiere que los miRNAs están involucrados en la regulación del programa del ciclo celular de las células normales y cancerosas [12]. miRNAs son endógenas pequeños ARN no codificante de una sola hebra, de 19 a 23 nucleótidos de longitud. Ellos pueden inhibir la expresión génica a través de la unión a sus secuencias complementarias parcialmente dentro de la región no traducida de sus mRNAs diana [13]. Perfiles de miRNAs en muestras de cáncer de humanos y líneas celulares ha revelado un número cada vez mayor de miRNAs supresores de tumores oncogénicos y, entre los cuales uno de los más conocidos es el miARN miR-17-92 clúster [14]. El exceso de expresión del locus de miR-17 a 92 se ha identificado en una amplia gama de tipos de cáncer [15], tales como cánceres de pulmón, leucemias mieloides crónicas, de las células B y linfomas de células del manto, y tumores hepatocelulares. Además, el grupo de miR-17-92 parece actuar como un supresor de tumores en alguna de mama y líneas celulares de cáncer de ovario [16]. La estrecha relación entre el miR-17-92 y cánceres indica que el miR-17-92 puede regular los procesos biológicos fundamentales.
Durante el proceso del ciclo celular, muchos puestos de control están involucrados para evaluar las señales de crecimiento extracelulares, tamaño de la celda, y la integridad del ADN [17]. Existen dos puntos de control principales: el G1 /S de control y el G2 /M puesto de control. Transición G1 /S es un paso limitante de la velocidad y también se conoce como el punto de restricción en el ciclo celular. Después de alcanzar un tamaño de celda apropiada, las células G1 primeros cruzan irreversiblemente el puesto de control en la fase G1 tardía y se comprometen a someterse a la replicación de ADN (fase S), seguido de la mitosis [18]. Las alteraciones en los componentes que regulan el recorrido de punto de control y la entrada de la fase S parecen influir en el nivel de proliferación de células tumorales. Ahora la pregunta es si las propiedades de robustez de la estructura de red de regulación de cáncer se pueden asegurar a los puestos de control de proceso del ciclo celular. ¿El grupo de miR-17-92 juegan un papel crucial en el proceso del ciclo celular? ¿Hay una red troncal que puede llevar a cabo el proceso biológico?
En el presente trabajo hemos construido una red de ciclo celular para investigar la solidez de esta red y la importancia de la agrupación de miR-17-92 en el ciclo celular proceso. La red está asociado con el control de la transición G1 /S en el ciclo celular de mamíferos [17] - [19]. la teoría de redes Boolean se aplica a investigar las propiedades de robustez de esta red de regulación. Se muestra que, incluso durante la transición G1 /S en el proceso del ciclo celular, la red de regulación está todavía robusta construida. Por último, mediante el uso del enfoque basado en procesos únicos [11], encontramos que la estructura de la red se puede descomponer en un motivo de espina dorsal que proporciona las principales funciones biológicas y un motivo restante que hace que el sistema regulatorio más estable.
Modelo y resultados
1. Modelo de la red de regulación cáncer
Algunos reguladores clave están involucrados en la transición G1 /S, por ejemplo, los factores de transcripción E2F y Myc, los oncogenes Cdk2 /Ciclina E, Cdc25A y Cdk4 /ciclina D y la supresores de tumores p27 y pRb. Estos reguladores constituyen una denominada red cáncer [19] - [21]. supresores de tumores actúan para mantener los puestos de control, mientras que los oncogenes permiten puntos de control que hay que superar. Los factores de transcripción E2F y Myc, como oncogenes o supresores tumorales (en función de sus niveles de expresión), son inhibidas por grupos de miR-17-92 (que dan eleva a siete microRNAs maduros, incluyendo el miR-17-5p, miR-17-3p , miR-18a, miR-19a, 19b-MIR, MIR-20 y miR-92-1) [19], [22]. A cambio, E2F y Myc inducen la transcripción de miR-17-92, formando así un bucle de retroalimentación negativa en la red de interacción. Como uno de los primeros informado y bien estudiados oncomiRs, miR-17-92 humano es capaz de actuar como un oncogén y un supresor de tumores en diferentes contexto celular. Sin embargo, aún se desconoce el mecanismo subyacente de alguna de estas circunstancias supresor tumoral u oncogénica de miR-17-92 miRNAs.
Basándose en las interacciones entre los factores de regulación y los miRNAs [19], hemos construido un modelo de Boole el /S transición red de regulación (red MGSTR) G1 de mamífero incluyen a oncogenes, genes supresores de tumores, y miR-17-92, como se muestra en la Fig. 1. Esta estructura contiene ocho nodos (cada nodo representa un elemento regulador) y diecisiete líneas (cada línea representa una interacción entre nodos). A menudo hay un umbral para el número de copia funcional de molécula individual en las reacciones bioquímicas. número de copias de los productos de genes mayores o menores que el umbral puede ser representado por dos estados diferentes: encendido o apagado. Por lo tanto, la expresión de genes puede ser considerado como un proceso total o nada, es decir, un conmutador binario que tiene sólo dos estados 1 y 0.
La red 8-nodo se construye sobre la base de los resultados experimentales anteriores [17] - [22]. Los nodos circulares representan oncogén, los nodos representan octágono supresores de tumores, y los nodos representan cuadriláteros oncogenes o supresores tumorales. flecha verde representa las interacciones activas, y el martillo azul (o negro) representan las interacciones inhibitorias
La aplicación de la teoría de Boole a nuestra red MGSTR, nodo de la red tiene dos estados:. Si la expresión y de otra manera. Los nodos interactúan y actualizar sus estados de acuerdo con las siguientes funciones de Boole: (1) en la que denota el estado de nodo () en el tiempo. El parámetro de estructura de red es una matriz; , O representa respectivamente la activación, no hay interacción o la inhibición entre las moléculas biológicas. Los efectos de auto-inhibición (o degradación) de estos nodos se indican mediante martillo negros en la figura. 1, y que utilizamos para este tipo de auto-inhibición. Todos los parámetros de la estructura de la red MGSTR se dan en la Tabla 1. Este modelo es una idealización de las redes reguladoras de genes real. Sencilla que sea, que capta cómo la topología limita la dinámica de los niveles de expresión de genes y la propagación de la información entre los genes.
2. La simulación de la red de regulación cáncer
Por la aplicación iterativa de la regla de actualización de la ecuación. (1), la red Boolean traza una trayectoria a través del espacio de estado. La degradación de la biomolécula en general, tiene un retardo de tiempo, por lo que si al. En nuestra simulación, nos fijamos el tiempo de retardo y el paso de tiempo. Dado que la inhibición es a menudo mucho más fuerte que la activación en el sistema biológico natural, tomamos como en las referencias [11] y [23].
Se sabe que las reacciones bioquímicas celulares se producen lejos del equilibrio termodinámico, y el el número de copias de cada molécula puede ser mayor o menor que su umbral. Por lo tanto, cada nodo de la red puede permanecer al azar en uno de sus dos estados, o. Estado de la red es el vector de valores de los nodos. En total, la red MGSTR de 8 nodos tendrá un espacio de estados de los Estados.
La capacidad de procesamiento de la información de un sistema dinámico complejo se refleja en la partición de su espacio de estados en las cuencas disjuntos de atracción. Corremos el modelo de cada uno de los 256 estados posibles y todos los nodos ponen al día al mismo tiempo. Se encontró que el sistema resultados dinámicos en cinco diferentes atractores. El estado de atractores y el tamaño de la cuenca (B) de cada atractor se dan en la Tabla 2. Se puede observar que la mayoría de los estados de flujo en la mayor atractor estado estacionario o atractor súper estable que atrae o estados. Esto significa que, a pesar de las fluctuaciones aleatorias intrínsecos y extrínsecos son inevitables, el G1 de mamífero /S vía dinámica de regulación es relativamente estable, y la red MGSTR está diseñado robustamente.
El gráfico de espacio de estado Fig. 2 proporciona una representación visual de la dinámica del sistema capturados por el análisis de espacio de estado. Cada nodo verde en este gráfico representa un estado booleano del sistema, y cada flecha naranja significa una transición de un estado a su estado temporalmente subsiguiente. Las trayectorias dinámicas de la red y la forma en que converge hacia el mayor atractor se muestran en la Fig. 2. Las flechas azules indican el máximo posible vía de transición que conduce a la mayor atractor.
trayectorias dinámicas de la red de regulación con 256 estados iniciales en el espacio de estados. Todos los estados convergen hacia atractores de punto fijo. Cada círculo verde corresponde a un estado específico de la red, y el círculo más grande corresponde a la fase S. Las flechas entre los estados de red indican el flujo dinámico de un estado a su estado posterior, y el tamaño del flujo se indica por el grosor de las flechas.
Hay dos interpretaciones diferentes para la función de atractores. Uno sigue de Kauffman describir que uno atractor debe corresponder a un tipo de células [24], otra interpretación es que corresponden a los estados de células de crecimiento, la diferenciación y la apoptosis [25]. En cuanto a nuestro modelo de red MGSTR, el mayor atractor en el espacio de estados debe corresponder al estado en el que las células superar el G1 /S de control y quedarse en la fase S. En ese caso, se garantiza la estabilidad del estado celular.
Los datos experimentales previos demostraron que la expresión o la activación de los reguladores clave se refleja en las características de conmutación durante la transición G1 /S. E2F y Myc inducen la transcripción de miR-17-92 [19], y esto miARN se ha demostrado que suprimir el G1 /S de control del ciclo celular mediante la regulación de la expresión de genes esenciales en la red del ciclo celular [15]. El E2F tiene altos niveles de expresión durante los niveles de transición G2 /M y G0 /G1 y bajo de expresión en la fase S [26]. La expresión de Myc aumenta en el punto de restricción de G1 temprana y luego regresa a un nivel más bajo [27]. La expresión de fosfatasa Cdc25A y la quinasa Cdk2 /ciclina se activan por Myc [28] - [30]. El complejo E2F /ciclina aparece principalmente en la fase G1, y entonces su cantidad disminuye a medida que las células entran en la fase S [26], [30] - [35]. Los niveles máximos de la proteína p27 se encuentran en la fase G1 y quiescencia (G0) [7], [28], [30], [36] - [37]. El PRB es fosforilada a mediados y finales de la fase G, y luego el /complejo E2F pRb desencadena la activación de Cdc25A [7], [27], [32], [35], [38]. El Cdk4 /CyclinD o la quinasa Cdk6 /CyclinD se activa durante la fase G1 antes de Cdk2 /ciclina se incrementa [7], [39] - [40]. transición de fase G1 /S está regulada por Cdk2 /ciclina [31], [39] - [40]. La activación de Cdc25A se produce durante la fase tardía y el aumento de S G1 y G2 fases [39]. Las transiciones de los reguladores anteriores entre ON y OFF se resumen en la Tabla 3. Una comparación entre las tablas 2 y 3 revela que el mayor atractor es la fase S.
Por otro lado, la vía de la evolución de el mayor atractor en el espacio de estados debe ser convergentes en la vía biológica potencial. Es la real o la vía biológica potencial en las trayectorias dinámicas, es decir, cómo averiguar la ruta biológica probable en las trayectorias dinámicas? Hay un potencial vía biológica a la mayor atractor estado estacionario (véase la flecha azul gruesa en la Fig. 2), y la secuencia de tiempo de esta vía se muestra en la Tabla 4. De acuerdo con la secuencia de tiempo en la Tabla 4, existe cuatro pasos para la expresión o activación de los reguladores. En primer lugar, la expresión de E2F, pRb, y CyclinD /Cdk4 se activa, y la expresión de E2F se puede activar por sí mismo. La activación de E2F es inhibida por la pRb, mientras que la expresión de pRb se inhibe por la Cdk4 /CyclinD que tiene un efecto de auto-degradación. En segundo lugar, la expresión de miR-17-92, Myc, Cdc25A, y CDK2 /ciclina se activa por E2F. Al mismo tiempo, la activación de pRb se inhibe por Cdk2 /CylinE. En tercer lugar, la expresión de miR-17-92 se activa por Myc; la expresión de Cdc25A se activa por tanto Myc y Cdk2 /ciclina, y la expresión de Cdk2 /CylinE se activa por tanto Myc y Cdc25A. El Myc tiene un efecto de auto-inhibición. Por último, la expresión de Cdc25A y Cdk2 /ciclina puede ser activado por la otra, y el miR-17-92 tiene un efecto de degradación. resultados anteriores obtenidos a partir del modelo matemático (Tabla 4) son consistentes con los resultados experimentales anteriores (Tabla 3).
3. Comparación con Random red: Robustez prueba
Para investigar más a fondo si la arquitectura de esta red MGSTR tiene otras propiedades especiales, analizamos nuestra red y las redes aleatorias 1000 con el mismo número de nodos y el mismo número de líneas que la MGSTR red. Se ha encontrado que (i) las redes aleatorias correspondientes suelen tener más atractores con un número medio de atractor. El tamaño de la cuenca de la mayor atractor de la mayoría de las redes aleatorias es más pequeña que la de la red MGSTR. Este resultado indica que el tamaño de la cuenca atractor de la red de regulación de células de cáncer está optimizada para proporcionar la función biológica. (Ii) La distribución de tamaño de la cuenca atractor de estas redes aleatorias sigue una ley de potencia (Fig. 3). Solamente los atractores son igual o más grande que el atractor más grande (B = 184) de la red MGSTR.
Calculado a partir de 1000 las redes aleatorias con el mismo número de nodos y el mismo número de líneas como nuestra red MGSTR.
El tamaño de la cuenca de atractores (B) en un sistema es una cantidad vital en términos de comportamiento de la red entendimiento y puede estar relacionada con otras propiedades de la red, tales como la estabilidad. Por lo tanto, el cambio relativo en B para el mayor atractor se puede servir como una medida en nuestra prueba de la robustez. La red MGSTR y las redes aleatorias son perturbados por la eliminación de una flecha interacción (Fig. 4), la adición de una flecha verde o azul entre los nodos que son nulo vinculado (Fig. 5), o cambiando la interacción de una sola flecha de la inhibición de activación y viceversa (Fig. 6) [8]. Se muestra que la mayoría de las perturbaciones no alterarán el tamaño de la mayor atractor significativamente (es pequeño) de la red MGSTR, lo que sugiere nuestra red MGSTR tiene alta
estabilidad homeostática
[8]. Tan alta
estabilidad homeostática
no está bien mantenido en el conjunto de las redes aleatorias con el mismo tamaño (Fig. 4-6). Alta robustez de la red MGSTR se puede atribuir a la estructura y las interacciones dentro del sistema regulatorio.
La distribución de los cambios relativos () en la perturbación de la supresión de 21 flechas de interacción de la red MGSTR y redes aleatorias. La mayoría de los valores son pequeños, lo que indica que la mayoría de las perturbaciones no alterarán el tamaño de la mayor atractor de manera significativa.
La distribución de los cambios relativos () en la perturbación de la adición de 86 flechas de interacción en nuestra MGSTR red. La mayoría de los valores son pequeños, lo que indica que la mayoría de las perturbaciones no alterarán el tamaño de la mayor atractor de manera significativa.
La distribución de los cambios relativos () bajo la perturbación de conmutación 16 flechas de interacción en el MGSTR red. La mayoría de los valores son pequeños, mientras que alrededor de 25 de los valores se encuentran en el intervalo de 0.91.0.
4. motivo columna vertebral de la red de regulación cáncer
Teniendo en cuenta la estructura de la red MGSTR y la secuencia temporal de la vía que es conocido por ser biológicamente importante, es que hay un motivo columna vertebral que puede lograr la funcionalidad biológica importante? Si hay un motivo columna vertebral, lo que es el comportamiento dinámico del motivo restante? Para abordar estas cuestiones, adoptamos el método de descomposición de red basada en el proceso [11].
Para la función dinámica dada por la tabla 4, cada nodo de la red tiene tres ecuaciones lógicas como se muestra en Métodos y soluciones de las ecuaciones. (2) - (12) son las líneas mínimas que se deben tener en la construcción de la columna vertebral con motivos (Tabla 5). Basándose en la Tabla 5, extraemos un motivo espina dorsal de la red completa, como se muestra en la Fig. 7.
red completa MGSTR se descompone en un motivo columna vertebral (a), que ofrece las principales funciones biológicas y un motivo restante (b) lo que hace que el sistema sea más estable.
Para investigar el papel de la columna vertebral en el motivo /red de regulación de mamíferos G1 S, calculamos las propiedades dinámicas de los motivos columna vertebral mediante el uso de la regla booleana en la ecuación. (1). El estado correspondiente de atractores y el tamaño de la cuenca de este cálculo se dan en la Tabla 6. Se muestra que hay 12 atractores, entre los cuales el más grande atractor (la primera fila en la tabla 6) se corresponde con el atractor súper estable de la red completa . Por lo tanto, la función principal de la red MGSTR está todavía persistía. El motivo columna vertebral es el bloque de construcción fundamental de la red. Sin embargo, el tamaño de la cuenca de la mayor atractor del motivo columna vertebral sólo es 120 o de los estados iniciales, que es mucho menor que el de la red completa (). Esto implica que la parte restante de la red juega un papel importante en los procesos de regulación biológicas reales, y las propiedades dinámicas de la columna vertebral motivo se vuelva inestable y sin el motivo restante.
Todas las interacciones entre miR-17-92 y otros factores reguladores se conservan en el motivo de columna vertebral (Fig. 7). Esta observación, junto con los resultados experimentales en ref. [15], [16], [19], pone de relieve la importancia de mir-17-92 en la superación de la transición G1 /S de control del ciclo celular y el aumento de la tasa de proliferación de las células cancerosas mediante la orientación de una red de factores que interactúan.
Conclusión y Discusión
Modelado de la red de regulación molecular que controla el ciclo celular en mamíferos es un esfuerzo difícil y largo plazo. Centrándose en la red central que controla el ciclo celular de cáncer, hemos construido una red booleana con interacciones entre los oncogenes y genes supresores de tumor (Fig. 1). Aunque la red MGSTR que construimos es una simplificación del proceso intracelular, el estudio de las relaciones entre la estructura y el comportamiento dinámico de esta red de Boole ha producido importantes conocimientos sobre los comportamientos globales de la red reguladora del ciclo celular de cáncer. La dinámica de la red se caracteriza por un atractor dominante en el espacio de todos los posibles estados iniciales (Fig. 2). Atrae a 184 o iniciales estados de la red de Boole (Tabla 2). Además, basado únicamente en la conexión entre los nodos, y despreciando otros detalles bioquímicos, esta red reproduce la secuencia de tiempo de actividad de los genes a lo largo del ciclo celular de cáncer biológica (vía biológica). La dinámica de nuestra red del ciclo celular es bastante estable y robusto para su función con respecto a pequeñas perturbaciones (Fig. 4, 5, 6).
Existen otros modelos de red del ciclo celular que implican más variables de genes que la que tenemos aquí. Dado que los grados de complejidad crecen exponencialmente con el tamaño del sistema, es generalmente difícil de explorar grandes sistemas. Recientemente, varios métodos se han desarrollado e introducido para investigar la propiedad y la transición de información en grandes redes de operadores booleanos. Akutsu et al. se presentan varios algoritmos para identificar los atractores periódicos y atractores simples en las redes booleanas [41], [42]. Mediante el uso de ordenamiento de genes y conjuntos de retroalimentación de vértices en los algoritmos, Zhang y sus colegas identificaron atractores simples y pequeños atractores en las redes booleanas [43]. Krawitz et al. encontró que la capacidad de información de una red de Boole al azar es máxima en el límite crítico entre las fases ordenadas y desordenadas a través de la introducción de un nuevo parámetro de red, la cuenca entropía [44].
No suele existir algunas interacciones críticas, nodos, o motivos de red troncal que cumplen la función principal de las redes de regulación. De acuerdo con el potencial vía biológica en el espacio de estado, descomponemos nuestro modelo en un motivo de columna vertebral que proporciona las principales funciones biológicas y un motivo restante que hace que el sistema sea más estable (Tabla 6). Hay otras publicaciones que se aplican diversos métodos para identificar las vías importantes, estructuras de red críticos, motivos de la red, y los bucles de retroalimentación en las redes de regulación. Por ejemplo, Choi et al. construido un modelo booleano de la red de regulación P53 [45]. Se utilizó el análisis de espacio de estados con un paisaje atractor para identificar interacciones específicas que eran críticas para la conversión de atractores cíclicos señalar atractores en respuesta al daño del ADN. El trabajo de Schlatter et al. discutido el descubrimiento de los centros correspondientes en una red de vías de señalización de la apoptosis [25]. Verdicchio et al. reveló recientemente actores clave en la red de la levadura del ciclo celular y la red de WNT5A para el melanoma mediante el análisis de la minimización lógica de las colecciones de estados en las cuencas de la red de Boole de atracción [46].
El papel fundamental de la MIR 17-92 para asegurar el punto de control del ciclo celular superando en cáncer se muestra en el motivo de columna vertebral de la red MGSTR (Fig. 7). microRNAs, y en términos más generales, los ARN no codificantes se han reconocido cada vez más como reguladores clave en los eventos biológicos cruciales [47] - [51], a pesar de los roles de la mayoría de los ARN no codificantes sigue siendo difícil de alcanzar. Nuestro trabajo indica que la simulación computacional de procesos biológicos puede ayudar futuro descubrimiento de funciones de regulación de los ARN no codificantes.
En nuestra simulación de la red MGSTR, empleamos el supuesto de uso frecuente de actualización sincrónica. Sin embargo, esta suposición puede ser poco realista en algunos sistemas moleculares en que se necesita una variedad de escalas de tiempo, a partir de fracciones de un segundo para horas, a ser representados correctamente. En algunos estudios se modelan y se analizaron la regla de actualización asíncrona en el contexto de las redes booleanas aleatorias [52], [53]. Por ejemplo, con métodos de actualización asincrónicos y sincrónicos diferentes, Assieh et al. en comparación sistemáticamente los comportamientos dinámicos que aparecen por una red booleano de transducción de señales [53]. Su trabajo señaló que el sistema no perturbado posee un punto fijo de actualización independiente, mientras que los sistemas perturbados conducen a un atractor extendida bajo la disrupción de un nodo en particular. Procesos que rigen las redes reguladoras de genes se llevan a cabo en el nivel molecular, y las fluctuaciones en el número de moléculas de factores críticos impacto en el resultado final de las redes de regulación. Por lo tanto, es muy necesario aplicar simulaciones estocásticas para la descripción más realista de la cinética de reacción. Braunewell et al. investigado la estabilidad de la red del ciclo celular después de añadir un ruido de retardo estocástico [54]. Ellos encontraron que el sistema muestra un comportamiento robusto bajo la perturbación de ruido tiempo de transmisión. Valdría la pena desarrollar nuestro modelo actual a uno más realista añadiendo regla de actualización asíncrona y el ruido estocástico.
Desde la publicación del trabajo seminal de Kauffman, la red de Boole ha sido uno de los modelos más intensamente estudiadas en los sistemas biología [24]. En comparación con la ecuación diferencial ordinaria (ODE) modelos, las redes booleanas están limitados en la aproximación de resultados experimentales y para hacer predicciones cuantitativas específicas del contexto de la dinámica celular. Sin embargo, las aplicaciones de la red de Boole en el modelado de circuitos biológicos reales han demostrado que pueden predecir las consecuencias de las actividades del gen de proteína y con mucha menos parámetros que las ecuaciones diferenciales clásicos. Nuestros resultados del análisis de la red MGSTR demuestran que el modelo de Boole puede ser utilizado para simular proceso del ciclo celular de cáncer de G1 /S.
Materiales y Métodos
La descomposición de la red de regulación
Dejado y representan línea activada, respectivamente, y la línea de inhibidor. Los valores de y son o, lo que representa existir o no existir, respectivamente. Entonces, se puede obtener una ecuación lógica para cada nodo de la ecuación. (1):
(2), donde los símbolos de operación son símbolos lógicos:. Además representa operador O, multiplicación representa el operador Y, y el bar no representa
Con los cuatro posibles transiciones de estado, eq. (2) puede ser sustituido por (3), donde. La primera y tercera ecuaciones de la ecuación. (3) se pueden convertir mediante la realización de NO en ambos lados, por lo tanto
(4) Para cada nodo, hay transiciones, y por lo tanto no son ecuaciones desde entonces. Con la secuencia de tiempo que se muestra en la Tabla 4, a partir de la ecuación. (4), tenemos (5) para el nodo 1 (nombre de nodo: el miR-17-92); (6) para el nodo 2 (nombre de nodo: Myc); (7) para el nodo 3 (nombre de nodo: E2F); ( 8) para el nodo 4 (nombre de nodo: p27); (9) para el nodo 5 (nombre de nodo: pRB), (10) para el nodo 6 (nombre de nodo: Cdk4 /CyclinD); (11) para el nodo nombre de 7 (nodo: CDK2 /ciclina); (12) para el nodo 8 (nombre de nodo:. Cdc25A)
las redes de este documento se dibujan con Cytoscape [55], [56] y el gráfico de espacio de estado dinámico se ha elaborado con Pajek [57].
Reconocimientos
agradecemos a los miembros en los laboratorios de Ya Jia y Ge Shan por inspirar discusiones y comentarios útiles en las versiones anteriores del manuscrito.