Extracto
El selenio (Se) es un oligoelemento esencial para la biosíntesis selenoprotein. Selenoproteínas han sido implicados en el riesgo de cáncer y el desarrollo de tumores. Selenoproteína P (SEPP) sirve como la principal proteína de transporte de Se en sangre y como biomarcador fiable del estado de Se en individuos marginalmente suministrados. Entre los diferentes tumores malignos, el cáncer renal se caracteriza por una alta tasa de mortalidad. En este estudio, que tuvo como objetivo analizar el estado de Se en el cáncer de células renales (RCC) de los pacientes y si se correlaciona con la mortalidad específica por cáncer. Con este fin, se analizaron retrospectivamente muestras de suero de pacientes con CCR (n = 41) y controles (n = 21). Las concentraciones séricas de Se y Sepp se midieron por fluorescencia de rayos X y un inmunoensayo, respectivamente. Los datos clínicos y de supervivencia se compararon con las concentraciones séricas Se y Sepp como marcadores del estado Se por curva de características operativas del receptor (ROC) y Kaplan-Meier y análisis de regresión de Cox. En nuestros pacientes, tumor de grado superior y el estadio del tumor al momento del diagnóstico correlacionados para disminuir las concentraciones de Sepp y Se. Los análisis de Kaplan-Meier indicó que bajo la condición de Se el momento del diagnóstico (Sepp & lt; 2,4 mg /l, tercil inferior del grupo de pacientes) se asoció con una tasa de supervivencia a 5 años de mala sólo el 20%. Llegamos a la conclusión de que las concentraciones de Se Sepp y son de valor pronóstico en el CCR y pueden servir como biomarcadores de diagnóstico adicionales que identifican un déficit de Se en pacientes con cáncer de riñón que afectan potencialmente régimen de terapia. Como un mal estado de Se fue indicativo de altas probabilidades de mortalidad, se especula que un adyuvante Se suplementación de pacientes con CCR Se-deficientes podría ser beneficioso para estabilizar su expresión selenoproteína espero prolongar su supervivencia. Sin embargo, esta hipótesis tiene que ser probado rigurosamente en ensayos clínicos prospectivos
Visto:. Meyer HA, Endermann T, Stephan C, Stoedter M, T Behrends, Wolff I, et al. (2012) La selenoproteína P Estado correlaciona con la mortalidad específica por cáncer en pacientes con cáncer renal. PLoS ONE 7 (10): e46644. doi: 10.1371 /journal.pone.0046644
Editor: Mohammad O. Hoque, Johns Hopkins University, Estados Unidos de América
Recibido: 10 de mayo de 2012; Aceptado: 3 de septiembre de 2012; Publicado: 9 Octubre 2012
Copyright: © Meyer et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue apoyado por la DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft GraKo 1208, y Deutsche Krebshilfe 10-1792-SchoII (LS), y el Ministerio Federal de Educación e Investigación (BMBF, MedSys) (a HAM). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el selenio (se) es un oligoelemento esencial necesario para la biosíntesis de proteínas que contienen el aminoácido seleniocisteína proteinogenic 21
st. Entre los enzimática funcionalmente caracterizado selenoproteins activos son cinco peroxidasas diferentes de glutatión (GPx), tres deiodinasas yodotironina (DIO), tres tiorredoxina reductasa (TXNRD), y un número de enzimas únicas implicadas en el transporte de Se, la función del retículo endoplásmico, reparación de proteínas oxidadas, Ca de señalización, y otras funciones catalíticas [1], [2]. Las enfermedades hereditarias en los genes selenoprotein humanos son raros y sólo se conoce a partir de informes de casos que describen una forma de distrofia muscular congénita debida a mutaciones en selenoproteína N (
SELN
) [3]. síndromes de enfermedades más complejas que implican o no retraso en el crecimiento, atrofia del sistema nervioso central y el metabolismo de la hormona tiroidea defectos se describen en los niños con mutaciones heredadas en los genes clave de la biosíntesis selenoprotein (
SBP2
o
SEPSECS
) [4] .
polimorfismos de nucleótido único (SNPs) se han descrito en un número de genes selenoprotein y están asociados con la respuesta individual a la suplementación con se [5], [6], la expresión de citoquinas inflamatorias [7] y, lo más importante , la susceptibilidad al cáncer [8] - [11]. A este respecto, funcionalmente importantes SNPs relacionados con el cáncer se han reportado en varios genes selenoprotein incluyendo
GPx1
,
GPx4
,
TXNRD1
y la que circula el transporte de proteínas Se selenoproteína P (
Sepp
) [8], [9], [12], [13]. Estos resultados proporcionan evidencia genética de una contribución de selenoproteínas al riesgo de cáncer [11].
Esta noción está de acuerdo con la mayoría de los estudios que compararon la ingesta de Se o la condición de Se con la tumorigénesis, tanto en animales de experimentación y análisis clínicos [14 ]. Además de la prevención, hay un interés considerable en Se para la terapia del cáncer como células de cáncer de ser especialmente sensibles a ciertos selenocompounds [15] - [17]. Sin embargo, aún no se han realizado estudios clínicos exitosos en esta dirección. Muchos estudios de casos y controles han indicado que las concentraciones de Se en sangre son más bajos en los pacientes con cáncer en comparación con los controles sanos, por ejemplo, como se informa en cáncer de vejiga [18], carcinoma hepatocelular [19], adenoma colorrectal [20] o cáncer de próstata [21]. Sólo recientemente, los análisis respectivos se han complementado con mediciones de Sepp, ya que es el principal selenoproteína en la sangre humana [22] representa un biomarcador de la condición de Se [23] o ensayos de suplementación de Se [24]. En conjunto, los datos actuales apoyan la hipótesis de que bajo la condición de Se aumenta el riesgo de cáncer, y que una enfermedad maligna disminuye el estado de Se en el paciente aún más con ello el cierre de un ciclo de alimentación hacia delante desfavorable.
Sérica
Recientemente hemos comparado Se y Sepp concentraciones en pacientes con cáncer de próstata, verificando que ambos parámetros se correlacionan de forma fiable en individuos con deficiencia de Se y pueden mejorar el diagnóstico del cáncer de próstata [25]. Ahora, nos aprovechamos de un banco de suero de carcinoma de células renales (RCC) de los pacientes recogidos en el momento del diagnóstico de cáncer y conservarse congeladas a lo largo de más de 60 meses. Una comparación con los datos clínicos y de supervivencia indicó que las concentraciones de Se y Sepp se redujeron en pacientes con CCR en comparación con los controles. Por otra parte, las bajas concentraciones de Se y Sepp en pacientes con CCR se asociaron con la gravedad del cáncer, es decir, el grado y la etapa del cáncer. Es importante destacar que la tasa de mortalidad se asoció inversamente con las concentraciones Sepp el momento del diagnóstico, lo que plantea la cuestión de si una suplementación con Se adyuvante apoyar las medidas terapéuticas habituales puede mejorar el resultado supervivencia de pacientes con CCR Se-deficientes.
Materiales y Métodos
pacientes y muestras
En total, las muestras de suero de 62 pacientes del Departamento de Urología del hospital Universitario Charité, se analizaron. Los análisis fueron aprobados por el comité de ética médica del hospital Charité de Berlín, Alemania. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes involucrados en el estudio antes de su análisis. El criterio de selección para la inclusión de los pacientes en nuestro análisis retrospectivo fue la disponibilidad de información de seguimiento integral y material de muestra adecuado (es decir, sin descongelar alícuotas de al menos 0,5 ml de suero por paciente). Las muestras de sangre fueron tomadas antes de cualquier procedimiento diagnóstico o terapéutico. Después de la recogida de muestras, los sueros se había almacenado en alícuotas a -80 ° C y se analizaron retrospectivamente. determinaciones del tamaño de la muestra y los cálculos de potencia se basan en nuestros anteriores resultados del estudio sobre las concentraciones de Sepp en el cáncer de próstata [25] asumiendo un error alfa de dos caras del 5% y una potencia del 80% para los cambios de 1 SD entre el control y los sujetos de la CRC. Bajo estos supuestos, un tamaño de muestra de 32 sujetos (16 controles y 16 pacientes) se calculó como el mínimo necesario para nuestro estudio. Al final, se analizaron los grupos más grandes, ya que había más muestras disponibles que se clasificaron para nuestro análisis de acuerdo con los criterios de inclusión. Las muestras de suero fueron estratificados en dos grupos: las muestras procedentes de 41 pacientes tratados con nefrectomía radical por carcinoma de células renales (CCR) (edad media, 63 años; rango, 48-83 y; proporción de hembras, 32%; recopilada entre 2003 y 2005) y muestras de control de 21 personas sanas que muestra "no hay evidencia de malignidad" (NEM) (edad media, 51 años; rango, 29-75 y; proporción de hembras, 33%; recopilada entre 2008 y 2009). La puesta en escena patológica y clasificación fueron pT1 (n = 15), pT2 (n = 1), pT3 (n = 22), pT4 (n = 3) y G1 (n = 5), G2 (n = 24), G3 ( n = 9), G4 (n = 3).
Métodos
Sepp y se los análisis se realizaron en un laboratorio remoto del Departamento de Urología de forma ciega con respecto a la identidad del paciente y características. concentraciones Sepp se determinaron a partir de muestras de suero mediante un ensayo sándwich immunoluminometric como se describe [26]. Las concentraciones totales de Se se determinaron por fluorescencia de rayos X, utilizando un espectrómetro de sobremesa de fluorescencia de reflexión total de rayos X (TXRF) (PICOFOX ™ S2, Bruker, Karlsruhe, Alemania) como se describe [27]. En pocas palabras, un estándar de galio se añadió como control interno para las muestras de suero, y las alícuotas se aplicaron a los portadores de vidrio de cuarzo pulido y se secó a temperatura ambiente. mediciones de Se se controlaron con un suero estándar comercial (Seronorm, Billingstad, Noruega) y un nivel de absorción atómica (1,000 mg /ml, Sigma, Taufkirchen, Alemania). La media de las concentraciones de Se en el suero patrón humano (168,7 ± 8,8 mg /l) fueron de acuerdo con los valores corregidos según lo publicado en la literatura [28].
Análisis estadístico
Los cálculos estadísticos se realizaron con SPSS, versión 19.0 (SPSS Software, IBM, Munich, Alemania) y MedCalc para Windows, versión 12.2.1.0 (MedCalc Software, Mariakerke, Bélgica). prueba de Mann-Whitney para muestras independientes se utilizó para evaluar las diferencias entre los grupos. coeficiente de Pearson P se utilizó para evaluar la significación estadística de la correlación entre Sepp y Se. El coeficiente de correlación de Spearman según se utilizó para evaluar la significación estadística entre los parámetros clínico.
La precisión diagnóstica de los marcadores se evaluó usando el receptor de funcionamiento (ROC) análisis de la curva característica con los cálculos del área bajo curva ROC (AUC). análisis de supervivencia univariante se realizó de acuerdo al método de Kaplan-Meier, y las diferencias en las curvas de supervivencia se evaluó con la prueba de log-rank. análisis de supervivencia multivariante se realizó mediante el modelo de regresión de Cox. P & lt;. 0,05 fue considerado estadísticamente significativo
Resultados
Suero Características basales de Se y Sepp en los casos y controles
En total, 20 de los 41 pacientes eran diagnosticados con RCC metastásico (Tabla 1). Total de las concentraciones de Se y Sepp se analizaron en todas las muestras de suero como se describe [27]. Las concentraciones medias de Se y Sepp fueron significativamente (
P
& lt; 0,001) menor en los pacientes de RCC en comparación con el grupo de control (Tabla 2). Se concentraciones y Sepp correlacionó significativamente (
r
s = 0,85;
P Hotel & lt; 0,001), como se conoce a partir de poblaciones con la oferta marginal Se y en contraste con los individuos bien abastecidos [ ,,,0],23], [29], [30]. En particular, se sabe que las concentraciones séricas Sepp a saturarse en un nivel máximo una vez que la ingesta de Se y la condición de Se están poniendo de relieve repleta la idoneidad de Sepp suero como un biomarcador más útil para la evaluación de la condición de Se en sujetos con un déficit de Se existentes o en desarrollo [31] . Los resultados indican que los grupos estaban formados por individuos europeos suministrados mal en el que ambos marcadores eran adecuados para reflejar el estado de Se (Figura 1). No se observaron cambios significativos en la concentración de suero de otros nutrientes minerales tales como hierro, zinc o cobre entre el control y los pacientes de RCC (datos no mostrados).
Las concentraciones séricas de Se se determinaron por reflexión total de fluorescencia de rayos X y el suero Sepp concentraciones se determinaron mediante un ensayo sándwich immunoluminometric. Ambos marcadores de la condición de Se correlacionan linealmente como se conoce por el documento SE-deficientes individuos (coeficiente de correlación de Pearson = 0,849; p & lt; 0,001).
Sepp suero Las concentraciones en relación con las características del tumor
Nuestra cohorte mostró una disminución significativa (
P
= 0,002) diferencia de edad entre donantes sanos (. mediana de edad:. 51 bis (min 29 a, como máximo 75 a)) y pacientes con CCR (mediana edad: 63 a (.. 48 min a, max 83 a)). En nuestros análisis anteriores, se observó una tendencia de aumento de las concentraciones Sepp con la edad en adultos sanos daneses [32] y [26] alemanes. Al analizar nuestros grupos de NEM y sujetos RCC por separado, no se observó una correlación significativa de las concentraciones de Sepp con la edad. A continuación, analizamos los pacientes con CCR sin control de los individuos estratificados por sus características patológicas del tumor. Se encontró que las concentraciones séricas bajas de Sepp se asociaron significativamente con los casos más agresivos de CCR, tal como se indica en la figura 2. Los subgrupos analizados fueron: no metastásico frente metastásico (mediana Sepp: 2.8 a 2.1 mg /l;
P
& lt; 0,001); pT
1 /pT
2 frente pT
3 /PT
4 (mediana Sepp: 2.8 a 2.4 mg /l;
P
= 0,009) y G1 /G2 G3 frente /G4 (mediana Sepp: 2,7 a 2,3 mg /l;
P
= 0,001). No se encontraron diferencias significativas entre los grupos de prueba en relación con la edad.
RCC pacientes fueron estratificados utilizando las características patológicas de tumores A) no metastásico metastásico en comparación B) G1 /G2 frente G3 /G4 y C) pT
1 /pT
2 frente pT
3 /pT
4. Los correspondientes niveles de significación entre los grupos se dan en el gráfico.
Diagnóstico y pronóstico potencial de suero Sepp Expresión
Para determinar el potencial diagnóstico de Sepp suero entre los casos de control y RCC, República de China se realizó análisis de la curva, alcanzando una AUC de 0,77 (IC del 95%, 0,64-0,91). Acumulativo curvas de supervivencia se calcularon según Kaplan-Meier. Los parámetros de pronóstico convencionales, tales como el grado del tumor y el estado de pT alcanzaron significación para la supervivencia en nuestra cohorte (datos no mostrados). En general, las concentraciones séricas bajas Sepp; se encontraron (& lt 2,4 mg /l, lo que representa el tercil inferior de los pacientes con CCR) en pacientes con etapa superior del tumor, grado y con metástasis; Sepp bajas concentraciones fueron asimismo significativamente asociados con una menor supervivencia de los pacientes de RCC (Figura 3). En el análisis multivariante de Cox-(incluyendo Sepp, estado metastásico, el grado del tumor y el estado del PT) concentración sérica de Sepp no se alcanza el estado de un factor pronóstico independiente.
RCC pacientes (n = 41) se clasificaron en relativamente alto , estado moderado o bajo de Se calculando terciles de Sepp suero como un biomarcador fiable que circula (tercil más alto: [Sepp] & gt; 2,7 mg /l; tercil medio: [Sepp] = 2,4-2,7 mg /l; tercil inferior: [Sepp ] & lt; 2,4 mg /l). Se baja condición como se refleja en las concentraciones séricas de Sepp en el tercil inferior en el momento del diagnóstico se asocia con pobres probabilidades de supervivencia.
Discusión
La interacción de Se y el cáncer es una disputa vívidamente tema y en especial la cuestión de si la suplementación con se puede servir a propósitos quimiopreventivos se han despertado controversia [33]. Parte del conflicto parece basarse en la idea errónea acerca de la importancia de la línea de base la condición de Se. Nuestros resultados presentados aquí se derivan de probandos sanos y pacientes con CCR que residen en una zona pobre de Se, es decir, el centro de Europa. los respectivos análisis con pacientes con CCR de las zonas mejor abastecidas podrían no necesariamente producirá los mismos resultados, ya que los individuos con mayor base de referencia la condición de Se tienen un mayor cuerpo a almacenar Se y de reserva que puede llegar a ser movilizados en caso de necesidad [34]. Nuestros resultados en RCC verificar la noción de que los pacientes con cáncer que residen en las zonas pobres de Se tienen una deficiencia relativa de Se en comparación con los controles sanos, y que se ensancha con la etapa del cáncer y grado. Es probable que tanto una predisposición deficiencia dependiente de Se y una disminución progresiva Se relacionada con el cáncer contribuyen a este hallazgo. Estas tendencias no son específicos para RCC y también se han descrito en un número de otros tumores malignos [9], [18] - [21]. Se ha estimado que el valor de corte para Se suficiencia garantizar la máxima expresión de Sepp como el selenoproteína que circula más exigente se alcanza en las concentraciones de Se en plasma de 90 a 124 mg /l [23], [24]. Esta noción está de acuerdo con nuestro análisis más reciente en bien abastecidos-americanos de Estados Unidos, donde el promedio de concentración de Se fue de 142 mg /l, y por lo tanto las concentraciones Sepp había alcanzado un máximo y eran independientes de suero Se [6]. La mayoría de nuestros pacientes y controles habían estado por debajo de este nivel ya el momento del diagnóstico indicando que estaban en riesgo de desarrollar una deficiencia clínicamente relevante de Se en el curso de la enfermedad.
La ingesta media de Se y sangre Se concentraciones difieren notablemente entre los países. Los cambios en la calidad de los alimentos, en combinación con el cambio de la administración de suplementos o los hábitos alimenticios afectan a la situación personal de Se [27], [35]. Algunos países han experimentado una alteración de toda la población en el consumo de Se en las últimas décadas, por ejemplo, el Reino Unido, Finlandia y el U.S.A. En el Reino Unido, la importación de Se rica en trigo de Estados Unidos de América ha disminuido y han sido sustituidas por los artículos producidos localmente causando un consumo generalmente más bajos Se y la condición de Se [36]. En contraste, Finlandia desarrolló un programa bioenriquecimiento agronómico sistemática que aumentó el contenido de Se en plantas y animales producto alimenticio que causa una ingesta diaria Se mejorado en general [37]. En los EE.UU., parece como si la suplementación con algunos de los productos alimenticios (artículos de alimentos saludables) y otras medidas personales (alta frecuencia de tomar suplementos multiminerales) han aumentado la ingesta media de Se en las últimas décadas.
Especialmente esta tendencia de micronutrientes no controlada (oligoelementos y vitaminas) suplementación asume el riesgo de sobre-suplementación [38]. Más importante para la investigación del cáncer, puede haber impedido una replicación correcta de la prueba de la APN, que demostró una alta actividad quimiopreventivo de la ingesta suplementaria de Se en el pulmón, colorrectal, de próstata y el cáncer [39]. El estudio de seguimiento respectivo tratando de reproducir los efectos quimiopreventivos de cáncer de próstata inscrito probandos con significativamente mayor base de referencia la condición de Se, y no produjo efectos de la suplementación positivos [40]. Estos dos ensayos de suplementación de Se enormes y bien controlados [39], [40] dominan respectivos meta-análisis. A medida que se han realizado en los EE.UU., donde la ingesta de Se es suficiente [35], su percepción acrítica causó conclusiones sesgadas y extrapolaciones prematuros [41] cuando se aplica de manera acrítica a las poblaciones suministrado de forma marginal.
Nuestros datos más destacado de nuevo la importancia de salud para el estado de Se, es decir, la interacción de gravedad de la enfermedad y Se-deficiencia. Sólo muy pocos pacientes con relativamente bajo la condición de Se caracteriza por concentraciones inferiores a Sepp 2,4 mg /l en el momento del diagnóstico sobrevivieron nuestro periodo de observación de 5 años. Una tendencia similar de baja condición de Se en correlación con las tasas de mortalidad más altas, fundamentalmente, se ha observado en estudios europeos con pacientes con sepsis [42], [43]. Un ensayo respectiva suplementación con Se mejoró supervivencia a los 28 días en la sepsis grave [43]. La enfermedad tiroidea autoinmune es otro campo en el que se utiliza Se como una opción de tratamiento adyuvante. Varios ensayos de suplementación respectivos han informado sobre la reducción de la carga con éxito de autoanticuerpos en la tiroiditis de Hashimoto por la suplementación con Se [44]. Cabe destacar que, de nuevo se han reportado estos estudios positivos únicamente de los países europeos que participaron pacientes con la condición de Se marginal [45]
.
Así pues, la pregunta más importante se relaciona con el significado clínico de nuestro análisis, es decir, si la Se-deficientes RCC los pacientes deben ser complementados con se o no. Este aspecto sólo puede resolverse mediante la realización de un ensayo clínico prospectivo suplementación. Nuestros resultados apoyan este enfoque en pacientes que tienen un déficit de Se documentado, ya que los pacientes bien abastecidos pueden no beneficiarse de Se adicional.
La situación es diferente en las zonas mejor abastecidas por ejemplo, la U.S.A., donde la línea de base media concentraciones de Se han determinado como 122 a 152 g /l [6], [46]. Sin embargo, a partir de nuestros datos de casos y controles, no puede ser decidido si los pacientes con CCR tuvieron un bajo estatus de Se, debido a la predisposición o secundaria a la malignidad, pero las correlaciones observadas entre la gravedad y el déficit de Se argumentar a favor de una influencia negativa del tumor (s ) sobre el estado de Se. Esta interacción puede estar relacionada con un aumento del tono de citoquinas proinflamatorias relacionadas con el cáncer Se sabe que perjudican el metabolismo [47], [48].
Es importante destacar que nuestro estudio da pistas hacia el significado de un médico disminuyó gravemente la condición de Se en términos de probabilidades de supervivencia pobres. Esto tiene, a lo mejor de nuestro conocimiento, no se ha descrito previamente para el CCR. Se sabe de la enfermedad renal crónica que el suero actividades GPX3 extracelulares Se y están disminuyendo en proporción con la gravedad de la enfermedad [49]. Tal déficit Se puede privar a los tejidos Se-sensibles, incluyendo las glándulas endocrinas, el sistema nervioso central y los riñones del oligoelemento necesario para la biosíntesis de selenoenzimas de protección. Aumento de los daños puede resultar agravar la enfermedad y reducir las probabilidades de supervivencia.
El riñón desempeña un papel central en la homeostasis Se excretan por selenosugars (1-beta-metilseleno-N-acetil-D-galactosamina) como productos finales normales de Se metabolismo [50]. Tras la ingesta excesiva de Se, también trimethylselenonium se forma y dispuesta en la orina. Sepp normalmente no se secreta sin embargo, pasa a la del filtrado glomerular primaria desde donde se convierte de nuevo absorbida por las células epiteliales del túbulo proximal a través de un mecanismo mediado por receptor [51], [52]. Queda por estudiar en la forma en la absorción gastrointestinal ahora, organificación hepática o la reabsorción renal se altera en pacientes con CCR y contribuyen al déficit de Se observó. Tales estudios mecánicos pueden proporcionar el impulso que falta y razón de ser necesario para la realización de un estudio de suplementación respectiva en pacientes con CCR Se-deficientes
.
Nuestro estudio tiene algunas limitaciones. A pesar de la interacción significativa de probabilidades de supervivencia y las concentraciones de Sepp en el momento del diagnóstico, el número de pacientes analizados en el presente estudio es relativamente pequeño. Sin embargo, el tamaño de los grupos realidad investigada fueron consistentes con el tipo I y tipo II condiciones específicas de error (alfa = 5%; beta = 80%) en los cálculos de diseño del estudio. Además, el tiempo medio de seguimiento es comparativamente largo y las interacciones parecen ser fuertes proporcionando una nueva e importante penetración en la importancia de la condición de Se para la supervivencia en pacientes con CCR. Además, son en gran parte desconocidos en la actualidad las vías patológicos responsables de los efectos observados. Se necesitan estudios sobre los mecanismos más detallados con el fin de caracterizar las alteraciones en el metabolismo y la biosíntesis de Se Sepp en condiciones patológicas, con énfasis en el riñón como órgano central para el control de la condición de Se.
Reconocimientos
Nosotros gracias nuestros colegas clínicos y los pacientes por su valiosa participación en este análisis.