Extracto
estudios de asociación
genoma completo (GWAS) han identificado varios polimorfismos de nucleótido único (SNPs) asociados con el riesgo de cáncer de próstata. Sin embargo, si estas asociaciones se pueden replicar consistentemente, varían con la agresividad de la enfermedad (estadio y grado tumoral) y /o interactuar con los no genéticos posibles factores de riesgo u otros SNPs se desconoce. Por lo tanto, el genotipo 39 SNPs de regiones identificadas por varios GWAS cáncer de próstata en los casos de cáncer de próstata 10.501 y 10.831 controles de la mama y el Instituto Nacional del Cáncer Cáncer de próstata Consorcio de cohortes (BPC3). Hemos replicado 36 de los 39 SNPs (P-valores que van de 0,01 a 10
-28). Dos SNPs situados cerca de
KLK3 servicios asociados con los niveles de PSA mostró la asociación diferencial con el grado de Gleason (rs2735839, p = 0,0001 y rs266849, P = 0,0004; sólo caso de prueba), donde los alelos asociados con la disminución de los niveles de PSA eran inversamente asociado con bajo grado (según lo definido por el grado de Gleason & lt; 8), pero los tumores asociados positivamente con tumores de alto grado. Ningún otro SNP mostraron asociaciones diferenciales según la etapa de la enfermedad o grado. Se observó ninguna modificación del efecto por SNP para la asociación con la edad al momento del diagnóstico, antecedentes familiares de cáncer de próstata, diabetes, índice de masa corporal, la altura, el tabaquismo o el consumo de alcohol. Por otra parte, no se encontraron pruebas de par-sabia interacciones SNP-SNP. Si bien estos SNP representan nuevos factores de riesgo independientes para el cáncer de próstata, vimos poca evidencia de la modificación del efecto por otros SNPs o por los factores ambientales examinados
Visto:. Lindstrom S, M Schumacher, Siddiq A, Travis RC, Campa D, Berndt SI, et al. (2011) Asociaciones Caracterización e interacciones SNP-Medio ambiente para los marcadores del cáncer de próstata en los resultados de riesgo identificados BPC3-GWAS. PLoS ONE 6 (2): e17142. doi: 10.1371 /journal.pone.0017142
Editor: Marie-Pierre Dubé, Universidad de Montreal, Canada |
Recibido: 15 Septiembre, 2010; Aceptado: January 21, 2011; Publicado: 24 Febrero, 2011
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Financiación:. Este trabajo fue financiado por los Institutos nacionales de Salud de Estados Unidos, Instituto Nacional del cáncer [acuerdos de cooperación U01-CA98233-07 a David J. Hunter, U01-CA98710-06 a Michael J. Thun, U01-CA98216-06 a Elio Riboli y Rudolf Kaaks y U01-CA98758-07 a Brian E. Henderson, y el Programa de Investigación Intramural del NIH Instituto Nacional del cáncer /, división de Epidemiología del cáncer y Genética]. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de próstata es el cáncer no cutáneo más común entre los hombres en los países industrializados, pero más allá de la edad, el origen étnico y la historia familiar, se conoce muy poco acerca de su etiología. Observada agregación familiar junto con la evidencia de ambos gemelos y estudios epidemiológicos demuestran un papel clave para las variantes genéticas heredadas [1].
estudios de asociación de genoma de ancho (GWAS) realizadas en los últimos años se han identificado múltiples de un solo nucleótido común polimorfismos (SNPs) asociados con el riesgo de cáncer de próstata [2] - [15]. Sin embargo, la función de estos SNPs (o el causal variantes de estos SNPs sirven como proxies para) sigue siendo en gran parte desconocida y los datos que describen su correlación con factores clínicos o su interacción con otros factores genéticos y no genéticos son escasos, debido principalmente a la muestra grande los tamaños necesarios para poder estadístico suficiente.
para este fin, se seleccionaron 39 SNPs de regiones identificadas en GWAS anterior y les genotipo en 10.501 casos de cáncer de próstata y 10.831 controles dentro de la mama y el Instituto Nacional del cáncer cáncer de próstata Consorcio de cohortes (BPC3) . Probamos cada SNP para la asociación con dos factores clínicos predictivos fuertemente: grado de Gleason y el estadio tumoral. Se investigaron las interacciones entre los SNPs y factores ambientales de riesgo conocidos y potenciales. Por último, se realizó un análisis exploratorio para identificar posibles interacciones por pares SNP-SNP.
Resultados
Asociación entre SNPs y el cáncer de próstata de riesgo
Características de los sujetos se muestran en la Tabla 1 . Todos los 39 SNPs se asociaron significativamente con el riesgo de cáncer de próstata (Tabla 2) y las direcciones de las asociaciones fueron consistentes con los resultados anteriores [2] - [4], [6] - [8], [10], [12], [14 ]. Aunque las estimaciones de riesgo variaron ligeramente entre diferentes cohortes (Tabla S1 y Figura S1), se observó en general hay una fuerte evidencia estadística de heterogeneidad (P & gt; 0,01). efectos de riesgo por alelo osciló entre 1,06 (rs2928679) a 1,44 (rs16901979). Los portadores de dos copias de la rara "A" alelo de rs16901979 tenían un riesgo 3 veces mayor de desarrollar cáncer de próstata en esta población. La frecuencia de los alelos de rs16901979 varía ampliamente entre los grupos étnicos (frecuencias de la población HapMap: 0,03 en el CEU, CHB en 0,26 y 0,58 en YRI), y por lo tanto podría explicar parte de las diferencias observadas en la incidencia de cáncer de próstata a través de poblaciones. Sobre la base de p-valor, se observó la asociación más fuerte para rs4430796 situado en
HNF1B /TCF2 gratis (OR: 0,80 IC (95%: 0,77 a 0,83), p = 2,09 • 10
-28) y la asociación más débil para rs4961199 cerca de
CPNE3 gratis (OR: 1,07 IC (95%: 1.2 a 1.14), P = 0,012). Además, rs266849, cerca de
KLK3
sólo se asoció débilmente con el riesgo de cáncer de próstata (OR: 0,93 IC (95%: 0,89 a 0,98), p = 0,009). rs266849 se identificó inicialmente en un GWAS usando controles seleccionados para el antígeno bajo específico de la próstata (PSA) niveles (& lt; 0,5 ng /ml) [4], y se ha sugerido que rs266849 es un marcador para la circulación de los niveles de PSA en lugar de para el cáncer de próstata riesgo [16], [17].
El análisis primario en la mayoría de los GWAS supone un aumento aditivo en riesgo para cada alelo de riesgo realizado. rs4961199 (P = 0,02) fue el único SNP que muestra la evidencia nominalmente importantes de salida de aditividad en nuestros datos. Esto no fue inesperado ya que rs4961199 se identificó inicialmente mediante un modelo de herencia recesiva [12].
Replicación en cohortes no CGEMS
Once de los 39 SNPs incluido en este trabajo se identificaron a través del cáncer Los marcadores genéticos de susceptibilidad proyecto (CGEMS) (http://cgems.cancer.gov/) que tiene superposición parcial con BPC3. Ocho de estos once SNPs fueron identificados a través CGEMS fase 2, que incluye ATBC, CPS-II, HPFS y PLCO. Hemos tratado de replicar estos SNPs en las otras cohortes (EPIC, MCC, MEC y PHS) que comprenden colectivamente 4.661 casos de cáncer de próstata y 5.288 controles. Fuera de estas ocho SNPs, seis replicados (Tabla S2) y dos no (rs4961199 hicieron junto a
CPNE3 gratis (OR: 0,99 IC (95%: 0,91 a 1,08), p = 0,82) y rs4962416 en
CtBP2 gratis (OR: 1,01 (IC del 95%: 0,95 a 1,08), p = 0,73)). Tres SNPs (rs4857841 (
EFFSEC
), rs7841060 (8q24) y rs620861 (8q24)) fueron identificados en CGEMS etapa 3 (que, además de ATBC, CPS-II, HPFS y PLCO incluyó EPIC y el MEC). Por lo tanto, hemos probado estos tres SNPs en MCCS y sólo PHS (2.700 casos y 2.412 controles). Tanto rs7841060 (OR: 1,25 IC (95%: 1,12 a 1,40), p = 8,8 • 10
-5) y rs620861 (OR: 0,89 (IC del 95%: 0,80-0,98), p = 0,01) se asociaron con el riesgo de cáncer de próstata mientras que no era rs4857841 (OR: 1,03 IC (95%: 0,93 a 1,15), p = 0,52). Puesto que no se replicó rs4857841, rs4961199 y rs4962416 en los estudios no CGEMS, no continuamos con estos SNPs en un análisis más detallado
asociaciones de SNP por estadio y grado tumoral
A continuación examinó si cualquier SNP se asoció diferencialmente con el grado del tumor o de la etapa en el diagnóstico (tabla 3). Un total de 1.717 casos fueron clasificados como de alto etapa (estadio C o D al momento del diagnóstico) y 1.388 fueron clasificados como de alto grado (grado de Gleason de 8-10 o equivalente, es decir, codificado como pobremente diferenciado o indiferenciado). Para el 15% de los casos, no disponemos de información sobre el estadio del tumor o el grado de Gleason. Los alelos menores de dos SNPs en el
KLK3
gen (rs266849 y rs2735839), que han sido previamente asociado con la disminución de los niveles de PSA [16], [17], se asociaron inversamente con la enfermedad de bajo grado (Gleason & lt ; 8) (OR: 0,91 (0,86-0,96) para rs266489, OR: 0,84 (0,79 a 0,89) para rs2735839), pero asociado con un mayor riesgo de enfermedad de alto grado (OR: 1,10 (1,00-1,22) para rs266489, Oregón: 1,07 (0,95 a 1,19) para rs2735839). Las diferencias en las asociaciones entre los SNP de bajo grado y de alto grado de la enfermedad fueron estadísticamente significativas en el análisis de casos y solamente (P = 0,0004 para rs266849 y P = 0,0001 para rs2735839). Estos resultados siguieron siendo significativas después de la corrección de Bonferroni (P = 0,014 para rs266849 y P = 0,0036 para rs2735839). Ningún otro SNP se asoció diferencialmente con el grado del tumor o de la etapa después de ajustar por múltiples pruebas.
Asociación entre factores no genéticos y
riesgo de cáncer de próstata
Se probó la asociación entre el riesgo de cáncer de próstata y los posibles factores de riesgo no genéticos, incluyendo la historia familiar de cáncer de próstata, diabetes, índice de masa corporal, la altura, el tabaquismo y consumo de alcohol. Como era de esperar, se observó una fuerte asociación entre la historia familiar de cáncer de próstata y el riesgo de cáncer de próstata (OR: 1,77; IC del 95%: 1,59 a 1,96; p = 1,88 • 10
-27), así como entre la diabetes y el cáncer de próstata (: IC: 0,73, 95%: 0,64 a 0,83 O, P = 1,61 • 10
-6) riesgo. Ajuste para el IMC no alteró la asociación entre la diabetes y el cáncer de próstata (datos no mostrados). IMC se asoció inversamente con el riesgo de cáncer de próstata (OR: 0,996 IC (95%: 0,994-0,998) por unidad de aumento del IMC, P = 0,0004). Esta asociación se limitaba a los hombres obesos (IMC & gt; 30) en comparación con los hombres de peso normal (IMC & lt; 25) (OR: CI 0,86, 95%: 0,79-0,94; p = 0,0009), y se observó ninguna asociación para el sobrepeso ( OR: 0,99; IC del 95%: 0,93 a 1,05; p = 0,64). Ajuste para la diabetes y el tabaquismo atenuó la asociación entre el riesgo de la obesidad y el cáncer de próstata (OR: 0,89 IC del 95%: 0,82 hasta 0,98, P = 0,02). La asociación inversa entre el IMC y el riesgo de cáncer de próstata se limita a los casos no agresivos según la definición de Gleason de grado & lt; 8 y etapas tumorales A y B (datos no presentados). Altura no se asoció con el riesgo de cáncer de próstata, cuando se analiza como una variable continua (OR: CI 1.001, 95%: 1,000 a 1,002 por aumento cm, P = 0,12) o en terciles (OR: CI 1,02, 95%: 0,99 a 1,06 , P = 0,24). Se ha observado una reducción del riesgo de cáncer de próstata no significativa entre los dos ex fumadores (OR: 0,95; IC del 95%: 0,89 a 1,01; p = 0,08) y los fumadores actuales (OR: 0,91; IC del 95%: 0,82 a 1,00; p = 0,06 ) en comparación con los no fumadores. Ajustando por consumo de alcohol o el IMC no cambió los resultados (datos no mostrados). Por último, el consumo de más de 30 g de alcohol por día (correspondiente a dos bebidas) se asoció con un mayor riesgo de cáncer de próstata (OR: 1,09 IC del 95%: 1.1 a 1.18, P = 0.03). Ajuste de fumar no alteró esta asociación (datos no mostrados).
SNP-medio ambiente y las interacciones SNP-SNP
Para investigar si las asociaciones con antecedentes familiares de cáncer de próstata, la diabetes y el IMC fueron más fuerte en los estratos genética específica, la prueba de la modificación del efecto mediante la inclusión de un término de interacción SNPxE en el modelo. También hemos probado para la modificación del efecto de SNP de la edad al momento del diagnóstico (estudiando el efecto principal de edad no es apropiado, ya que nuestra población se compone de una serie de estudios de casos y controles anidados agrupados por edad). Después de ajustar por múltiples pruebas, sin SNP mostró una interacción estadísticamente significativa con ninguno de los factores no genéticos analizados (Tabla S3 y S4 Tabla). Es de destacar que dos SNPs en la región 8q24 (rs620861, P = 0,05 y rs6983267, p = 0,004) mostraron interacciones nominalmente significativa con la edad al momento del diagnóstico, con la asociación es más fuerte en los hombres más jóvenes. Estos resultados están en línea con los informes anteriores de las asociaciones más fuertes con inicio más temprano de la enfermedad de SNPs en la región 8q24 [6], [18], [19]. Hemos observado marginalmente interacciones significativas entre la diabetes y rs10486567 en
JAZF1 gratis (P = 0,04) y entre el IMC y rs10486567 (P = 0,03). Esto es de particular interés ya que la variación genética en
JAFF1
se ha asociado con diabetes, aunque no las mismas variantes genéticas. En este estudio, la obesidad se asocia con un menor riesgo de cáncer de próstata. Se ha demostrado que el IMC se asoció inversamente con los niveles de PSA [20] y, por tanto, los hombres obesos tienen menos probabilidades de ser diagnosticado a través de la prueba de PSA. Debido a que el IMC se asoció con la enfermedad no agresivo, también hemos podido ver posibles interacciones SNP-BMI estratificados por la agresividad de la enfermedad, pero observó que no existen interacciones significativas (datos no mostrados).
Para evaluar si las asociaciones ambiguas entre el riesgo de cáncer de próstata y la altura, el tabaquismo y el consumo de alcohol se deben a interacciones SNP con el medio ocultos, se realizó una prueba de conjunto sobre el efecto principal del medio ambiente y el efecto SNP interacción con el medio. Esta prueba ha demostrado potente cuando el efecto no genética se limita a un estrato genético específico [21]. Al otro lado de SNPs, la prueba conjunta no fue significativa, ya sea alcohol o fumar después del ajuste para múltiples pruebas (Tabla S5, S6 y Tabla Tabla S7). Del mismo modo, las pruebas de interacción estándar entre los SNPs y la altura, y SNPs y SNPs fumar y el consumo de alcohol no fueron significativas. Los análisis exploratorios de todas las posibles interacciones por pares SNP-SNP revelaron ningún exceso en las interacciones significativas de lo esperado por azar (50 de 630 pruebas, Tabla S8). Por otra parte, no hay interacción SNP-SNP fue significativa después de la corrección de múltiples ensayos utilizando una corrección de Bonferroni (P menor valor nominal fue 0,0005). Yeager y sus colegas identificaron una interacción SNP-SNP rs4242382 y rs620861 entre (P = 0,002) [13]. También se observa esta interacción (P = 0,02), pero no cuando el análisis se restringió a sólo el MCCS y PHS (P = 0,75).
Discusión
En este estudio, nos propusimos examinar si los SNPs identificados en GWAS a estar asociados con la demostración de la variación en el riesgo de cáncer de próstata por la agresividad de la enfermedad (estadio y grado tumoral) y /o interactuar con factores no genéticos y genéticos. Todos los 39 SNPs analizados se asociaron significativamente con el cáncer de próstata en el análisis global. Sin embargo, el proyecto CGEMS, que incluía cuatro y seis estudios BPC3 en sus etapas segunda y tercera etapa, respectivamente, contribuyó a la identificación de once SNP investigados en el presente estudio. Hemos probado si las asociaciones de estos once SNP pudieron ser confirmados en los estudios restantes y con la excepción de tres SNP, los resultados fueron replicados con magnitudes de riesgo similares a los del análisis CGEMS. No hemos podido replicar rs4961149 utilizando datos de tres de las cohortes no CGEMS. Desde rs4961199 se incluyó en CGEMS fase 2 sobre la base de su asociación recesiva, también a prueba el modelo recesivo en los estudios no CGEMS y observó una asociación no significativa similar pero más débil en comparación con CGEMS (O: CI 1,10, 95%: 0,82 -1.47, p = 0,54).
Pocas de las asociaciones observadas difieren por estadio de la enfermedad, el grado del tumor o la exposición ambiental. El hallazgo más notable fue la asociación cualitativamente alterada de acuerdo con el grado de Gleason de dos SNPs cerca de
KLK3
(rs266849 y rs2735839), donde el menor alelos se asocian con un menor riesgo de enfermedad de bajo grado, pero mayor riesgo de Gleason 8 -10 tumores. Esto se observó previamente por Kader et al [22] que estudiaron 5.000 pacientes y se encontró una fuerte asociación entre el grado de Gleason y rs2735839 (P = 3,7 • 10
-7). Los alelos de menor importancia de estos SNPs se han asociado con niveles más bajos de PSA indican que los portadores son menos propensos a ser diagnosticados en una etapa temprana a través de la detección de PSA [16], [17]. Sin embargo, no se observó ninguna diferencia en la asociación de estos dos SNPs por estadio de la enfermedad, lo que sugiere que retraso en el diagnóstico puede no explicar completamente estas asociaciones. Curiosamente, la asociación positiva significativa de estos dos SNPs con Gleason 8-10 tumores apoyar las observaciones clínicas de que la expresión de PSA es menor en malignos que en el epitelio prostático normal y se reduce aún más en los tumores pobremente diferenciados [23], [24]. En conjunto, estos resultados sugieren que
KLK
variación podría influir en alto grado el riesgo de cáncer de próstata a través de una vía aún no identificado o simplemente como un marcador genético de la probabilidad de un diagnóstico de alta en comparación con diagnóstico de cáncer de próstata de bajo grado a través de su influencia en los niveles de PSA. Para probar esta hipótesis, se realizó un análisis de casos y sólo se basa en el año de diagnóstico para reflejar la introducción de la prueba de PSA extendida (hasta 1992 (670 hombres) vs. después de 1992 (9831 hombres)). Si la asociación entre el grado de Gleason y
KLK3
variación se debe a los niveles de PSA alterados, esperaríamos ver asociaciones diferenciales según año de diagnóstico. No se observaron tales diferencias, sin embargo, lo que sugiere que el
KLK3
asociación del cáncer -prostate no está mediada por los niveles de PSA alterados. Un estudio reciente llevado a cabo islandés análisis estratificado basado en el año de diagnóstico y se dio cuenta de que la asociación con el cáncer de próstata se limita al grupo de casos diagnosticados en 1992 o posterior. Estos resultados sugieren que la asociación entre el locus y cáncer de próstata KLK3 es impulsado por la creciente frecuencia de las pruebas de PSA [25]
.
Después de ajustar por múltiples pruebas, ningún otro SNP se asoció con subtipos clínicos. Estudios anteriores habían fracasado en vincular estos SNP a las características clínicas [22], [26], lo que sugiere que estos SNP afectan el riesgo de cáncer de próstata en general y no sólo para los más (o menos) agresiva o avanzado cáncer.
Hemos encontrado en general hay evidencia de que estos SNP interactúan con factores de riesgo conocidos o propuestos para el cáncer de próstata, incluyendo antecedentes familiares de riesgo de cáncer de próstata, la edad de inicio, la diabetes, índice de masa corporal, la altura, el tabaquismo o el consumo de alcohol. El estudio de las interacciones entre los SNPs y la diabetes fue de particular interés ya que la variación genética en
JAZF1
y
TCF2
se ha asociado tanto con el cáncer de próstata y la diabetes [8], [11], [12] , [27], [28]. Vimos una frontera interacción estadísticamente significativa entre rs10486567 en
JAZF1
y la diabetes, pero este SNP particular, no se ha asociado con el riesgo de diabetes. Un estudio previo realizado en CPS-II y PLCO encontró que la diabetes no mediar la asociación entre el
JAZF1
y
HNF1B /TCF2
SNPs y riesgo de cáncer de próstata [29], y se observó que no estadística la interacción entre la diabetes y tres SNPs en
HNFIB /TCF2
.
no se observaron asociaciones significativas entre el riesgo de cáncer de próstata y el tabaquismo o la altura y sólo una débil asociación entre el cáncer de próstata y el consumo de alcohol, incluso después de representa la posibilidad de diferencias en los efectos de estas exposiciones por genotipo. Un meta-análisis de 39 estudios observó que la altura se asoció positivamente con el riesgo (RR 1,05 por 10 cm de incremento, IC del 95% 1.2 a 1.9), pero la asociación no se observó en los estudios de cohortes [30]. Un reciente meta-análisis de fumar y el cáncer de próstata incidencia global se encontró ninguna evidencia de una asociación, pero informó de un aumento del riesgo cuando se considera el número de cigarrillos fumados. Por otra parte, se observó un aumento del riesgo del 9% para los ex fumadores [31]. Sí observamos una asociación marginal entre el consumo de alcohol y el riesgo de cáncer de próstata. Esto está en consonancia con los resultados anteriores que indican un aumento de riesgo débil para los hombres que consumen al menos 25 gramos de alcohol por día (OR: 1,05 (IC del 95%: 1,00 a 1,08)) y para los hombres que consumen al menos 50 gramos por día (OR: 1,09 (IC del 95%: 1.2 a 1.17).) [32]
en general, estos resultados implican que la falta de asociaciones sólidas entre estos factores ambientales y el riesgo de cáncer de próstata no se debe a las interacciones entre estas exposiciones y la variación en cualquiera de los 36 SNPs evaluados en este estudio. Sin embargo, la falta de interacciones significativas no descarta la existencia de interacciones entre genes y medio ambiente en el cáncer de próstata. Todos los SNPs en estudio se han relacionado con el cáncer de próstata a través de sus principales efectos. agnóstico enfoques tales como la incorporación de las interacciones entre genes y medio ambiente en un entorno de estudio de asociación del genoma podría identificar variantes genéticas que sólo afectan el riesgo cuando se actúa con otros factores. La falta de interacciones significativas también puede reflejar la baja potencia para detectar sólo los efectos de interacción modestos a pesar de nuestro tamaño de la muestra de 10.000 casos y 10.000 controles. Es importante tener en cuenta que nuestros resultados no descartan pequeñas desviaciones de un modelo de probabilidades multiplicativo para el efecto conjunto de pares de marcadores individuales y los factores de riesgo, ni la ausencia de salida de un modelo de probabilidades multiplicativos implica necesariamente que estos locus genéticos y riesgo factores no interactúan de alguna manera causal. Por otra parte, la ausencia de interacción como se define aquí no implica la ausencia de una "interacción público de salud", donde el beneficio de la reducción de un factor de riesgo en términos de reducción del riesgo absoluto difiere entre genotipos [33].
Esto es, a nuestro entender, el primer estudio a gran escala para explorar posibles interacciones entre los marcadores de susceptibilidad al cáncer de próstata confirmados y un amplio espectro de factores ambientales conocidos y posibles. Los SNPs considerados en este estudio muestran marginales por razones de posibilidades de alelo que oscilan entre 1,07 y 1,44. Es posible que estas odds ratio puede ser mayor en estratos definidos por otros factores de riesgo de cáncer de próstata, no evaluados en este estudio. Es bien reconocido que la exploración de tales interacciones requiere grandes poblaciones de estudio con los datos de exposición bien definidas. Con 10.501 casos de cáncer de próstata, 10.831 controles y los datos recogidos prospectivamente dentro de cohortes establecidas, BPC3 está en una posición única para explorar tanto gen-gen y gen-medio ambiente como se ha demostrado aquí. Por ejemplo, en la ausencia de efectos principales (que no es el mismo que suponiendo que no hay efecto marginal y plausiblemente consistentes con los efectos genéticos o ambientales marginales modestos), el BPC3 tiene poder 89% para detectar un efecto de interacción de 1,2 suponiendo una frecuencia del alelo 20% y una exposición ambiental con una prevalencia del 20%
.
al igual que con todos los estudios que utilizan datos de la exposición del medio ambiente, se esperaría que la presente investigación para tener un cierto grado de clasificación errónea en la medición de esos factores. Es posible que el modelo alternativo de los factores de riesgo ambientales o cuantificación de exposición más precisa aumentarían el poder estadístico (por ejemplo, el análisis de la intensidad, la duración o paquetes-año de fumar en lugar de como nunca /ex /actual). Sin embargo, un problema crítico en la realización de análisis conjunto entre los estudios es la armonización de los datos. Como los datos de exposición se vuelve más refinado, existe un riesgo cada vez mayor de las discrepancias entre las cohortes que aumenta el riesgo de "clasificación errónea". Desde nuestros cohortes de estudio (MEC exento) incluyen predominantemente hombres de ascendencia europea, estábamos limitados en nuestra capacidad para estudiar otras etnias.
Estudios de asociación
genoma completo han sido particularmente exitoso para el cáncer de próstata. análisis secundario recientemente publicado de GWAS ha añadido ahora ~ 10 SNPs de cáncer de próstata adicionales a los presentados aquí [5], [9], [11]. En el momento de este estudio, que no tienen el genotipo de datos para estos SNPs en BPC3 y queda por ver si se asocian diferencialmente con subtipos clínicos o si interactúan con factores no genéticos.
En resumen, replicamos forma independiente la asociación entre el riesgo de cáncer de próstata y 36 SNPs identificados en estudios de asociación de genoma completo de varias etapas de cáncer de próstata. A excepción de SNPs en
KLK3
que se asocian diferencialmente con el grado de Gleason, que no detectó ninguna diferenciación en las asociaciones de SNP de acuerdo con el grado de Gleason o etapa de diagnóstico, dos factores clínicos altamente predictiva de la evolución de la enfermedad. Por otra parte, no se encontraron pruebas sólidas de que estos SNP interactúan con la edad, la historia familiar, la diabetes, índice de masa corporal, la altura, el tabaquismo o el consumo de alcohol.
Materiales y Métodos
Población de estudio
El BPC3 se ha descrito en detalle en otra parte [34]. En resumen, el consorcio combina los recursos de siete estudios de cohortes bien establecidas con muestras de sangre tomadas de la siguiente manera: el Estudio de alfa-tocoferol, beta-caroteno Prevención del Cáncer (ATBC) en 1992-1993 [35], la Sociedad Americana del Cáncer Cancer Prevention Study II (CPS-II) en 1998 [36], la Investigación Europea prospectiva sobre cáncer y Nutrición de cohortes (EPIC - compuesto por cohortes de Dinamarca, Gran Bretaña, Alemania, Grecia, Italia, Países Bajos, España y Suecia) en 1993 [37 ], el Health Professionals Follow-up Study (HPFS) en 1993 [38], la cohorte multiétnico (MEC) en 1995 [39], el Estudio de Salud de los Médicos (PHS) en 1982 [40], y de la próstata, pulmón, colorrectal, de ovario y de prueba (PLCO) de detección del cáncer en 1993-2001 [41]. Además, la Collaborative Study Melbourne Cohorte (MCC), establecida en 1990 a 1994 [42] se ha incorporado recientemente el consorcio. En conjunto, estos ocho cohortes incluyen en conjunto más de 265.000 hombres que proporcionaron una muestra de sangre.
casos de cáncer de próstata fueron identificados a través de los registros de cáncer de base poblacional o auto-informes confirmados por registros médicos, incluyendo los informes de patología. Excepto para el estudio MCCS, el BPC3 consiste en una serie de estudios de casos y controles anidados emparejados dentro de cada cohorte; los controles fueron emparejados a los casos en una serie de posibles factores de confusión, como la edad, el origen étnico, y la región de la contratación, en función de la cohorte. MCCS utiliza un diseño de cohorte de casos, con una sub-cohorte de la muestra al azar que sirve como controles. escrito el consentimiento informado se obtuvo de todos los sujetos y cada estudio fue aprobado por las juntas de revisión institucional en sus respectivas instituciones. Las IRB para cada estudio fueron los siguientes: Instituto Nacional del Cáncer y el Instituto Nacional de Salud y Bienestar (Helsinki, Finlandia) (ATBC), La escuela de la universidad de Emory de la Junta de Medicina de Revisión Institucional (CPS-II), Ethikkommission - Medizinische Fakultät Heidelberg y Comité Imperial College de Ética de la Investigación (EPIC), la Junta de Revisión Institucional de la Escuela de Salud Pública de Harvard (HPFS), el Comité del Consejo de cáncer de Victoria humano Ética de la Investigación (MCC), la Junta de Revisión Institucional de la Universidad del Sur de California y la Junta de Revisión Institucional en la Universidad de Hawai (MEC), el Comité de sujetos Humanos en la Junta de Revisión Institucional del hospital Brigham y de la Mujer (PHS) y el Instituto Nacional del Cáncer Estudios especiales (PLCO).
el presente estudio se restringió a las personas que reportaron-yo como ser de raza blanca. Tuvimos el genotipo de datos para un total de 10.501 casos de cáncer de próstata y 10.831 controles. Los datos sobre el estadio de la enfermedad y el grado en el momento del diagnóstico se recogieron de cada cohorte, siempre que sea posible. Un total de 1.717 casos fueron clasificados como de alto etapa (estadio C o D al momento del diagnóstico) y 1.388 fueron clasificados como de alto grado (grado de Gleason & gt; 7 o equivalente, es decir, codificado como pobremente diferenciado o indiferenciado). Para el 15% de los casos, no disponemos de información sobre el estadio del tumor o el grado de Gleason
.
La información de referencia de la altura y el peso corporal, antecedentes familiares de cáncer de próstata, el hábito de fumar cigarrillos (nunca, pasado y actual) , el consumo de alcohol (g /día) e información sobre el diagnóstico de la diabetes preexistente se recogieron por su propio informe. La historia familiar, que se define por tener al menos un familiar de primer grado con diagnóstico de cáncer de próstata, estaba disponible para todos, pero dos estudios de cohorte (PHS y EPIC). Para algunos países de EPIC, se midió el peso y la altura.
Colección y armonización de datos no genético
Se recogieron datos sobre la historia familiar, la diabetes al inicio del estudio, el tabaquismo, el consumo de alcohol, la altura y IMC para cada estudio. Antecedentes familiares de cáncer de próstata fue dicotomizada en "YES" (1.780 sujetos) o "No" (12.382 sujetos). La edad se calcula en la edad de diagnóstico /selección como el control a excepción de MCCS (al inicio del estudio para los controles) y el MEC (en la sangre sorteo de los controles) y dicotómica aún más en menor o igual a 65 años de edad o mayores de 65 años. El IMC se calcula en función del peso de referencia (kg) y la altura (m) clasificado en 3 categorías: peso normal (IMC & lt; 25 kg /m
2, 7.947 sujetos), sobrepeso (IMC de 25-30 kg /m
2, 10.206 sujetos) y obesidad (IMC & gt; 30 kg /m
2, 2.771 sujetos). Altura se analizó tanto como una variable continua y en terciles (& lt; 173 cm (7.221 sujetos), 173-180 cm (7.324 sujetos) y & gt;. 180 cm (6.548 sujetos)
El fumar se clasificó en 3 . categorías: nunca (7.725 sujetos), ex (9.457 sujetos) y actuales (3.989 sujetos) El alcohol se dicotomizadas en bebedores abstemios y moderados (& lt; 30 g /día o dos bebidas por día; 17.398 sujetos) o bebedores (≥30 g /día o 2 bebidas por día;. 3.257 sujetos) la diabetes pre-existente fue dicotomizó en "sí" (982 sujetos) o "no" (19.643 sujetos)
Estamos de acuerdo en un protocolo común antes de la. la recopilación de datos basada en la disponibilidad de datos en los estudios. Cada estudio fue responsable de enviar los datos en un formato que se describe en el protocolo para facilitar la armonización de datos. Estamos de acuerdo en la recopilación de información lo más detallada posible sin tener que excluir cualquier estudio debido a la falta de covarianza información (es decir, que tuvo como objetivo para el mínimo común denominador de las variables de interés). las inconsistencias o aclaraciones se manejaron por medio de un diálogo entre las coordinadoras de centros de datos y los estudios individuales. Todos los estudios se han publicado análisis sobre estas variables anteriores y detallada sobre los controles de calidad se pueden encontrar en las publicaciones específicas del estudio. Todos los análisis estadísticos se llevaron a cabo de forma centralizada.
selección SNP y genotipado
Hemos seleccionado 39 SNPs basado en la literatura para el cáncer de próstata GWAS (Tabla 2). Estos incluyen (localización genómica entre paréntesis): rs721048 (2p15), rs1465618 (2p21), rs12621278 (2q31.3), rs2660753 (3q12.1), rs4857841 (3q21.3), rs17021918 (4q22.3), rs12500426 (4q22 0.3), rs7679673 (4q24), rs9364554 (6q25.3), rs10486567 (7p15.2), rs6465657 (7p21.3), rs1512268 (8p21.2), rs2928679 (8p21.2), rs4961199 (8q21.3) , rs1016343 (8q24.21), rs7841060 (8q24.21), rs16901979 (8q24.21), rs620861 (8q24.21), rs6983267 (8q24.21), rs1447295 (8q24.21), rs4242382 (8q24.21), rs7837688 (8q24.21), rs16902094 (8q24.21), rs1571801 (9p33.2), rs10993994 (10q11.23), rs4962416 (10q26.13), rs7127900 (11p15.5), rs12418451 (11q13.2), rs7931342