Extracto
Los estudios observacionales sugieren que los hombres obesos tienen un riesgo menor de cáncer de próstata incidente, pero un aumento del riesgo de cánceres avanzados y fatales. Estas observaciones podrían ser debido a la confusión, sesgo de detección, o un efecto biológico de la obesidad. Los estudios genéticos son menos susceptibles a la confusión de la epidemiología observacional y pueden sugerir cómo surgen asociaciones entre fenotipos (tales como obesidad) y enfermedades. Para determinar si la asociación entre la obesidad y el cáncer de próstata son causales, se realizó un estudio de asociación genética de la relación entre un polimorfismo de nucleótido se sabe están asociados con la obesidad (
FTO
rs9939609) y el cáncer de próstata. Los datos proceden de una muestra poblacional de 1550 cánceres detectados mediante cribado de próstata, la edad y el 1815 la práctica general, coinciden con los controles con los valores de la próstata sin restricciones específicas de antígeno (PSA) y 1175 controles bajo de PSA (PSA & lt; 0,5 ng /ml). El rs9939609 alelo A, que se asoció con un mayor índice de masa corporal en la muestra, se asoció inversamente con el general (odds ratio (OR) frente a todos los controles = 0,93; 95% intervalo de confianza (IC): 0,85 a 1,02 p = 0,12 por alelo) y de bajo grado (OR = 0,90; 0,81 a 0,99 p = 0,03 por alelo) el riesgo de cáncer de próstata, pero una asociación positiva con cáncer de alto grado entre los casos (o alta que en comparación con el cáncer de bajo grado = 1,16; 0,99 a 1,37 p = 0,07 por alelo). Aunque la evidencia de estos efectos era débil, que son consistentes con los datos de observación basados en fenotipos de IMC y sugieren que la asociación observada entre la obesidad y el cáncer de próstata no es debido a la confusión. Las investigaciones futuras deberían confirmar estos hallazgos, extenderlas a otras variantes genéticas relacionadas con el índice de masa corporal y determinar si se deben al sesgo de detección o cambios hormonales relacionados con la obesidad.
Prueba de registro
Controlled Trials-. com ISRCTN20141297
Visto: Lewis SJ, Murad A, Chen L, Davey Smith G, J Donovan, Palmer T, et al. (2010) Las asociaciones entre la obesidad relacionada variante genética (
FTO
rs9939609) y el cáncer de próstata de riesgo. PLoS ONE 5 (10): e13485. doi: 10.1371 /journal.pone.0013485
Editor: Michael Nicholas Weedon, Peninsula Medical School, Reino Unido
Recibido: 24 Junio, 2010; Aceptado: September 23, 2010; Publicado: 19 Octubre 2010
Derechos de Autor © 2010 Lewis et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyada por la beca número World Cancer Research Fund UK 2004/18. La Prueba de próstata para el cáncer y el tratamiento (Proteger) estudio es financiado por el Instituto Nacional del Reino Unido para el Programa de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Investigación de la Salud (proyectos de 96/20/06, 96/20/99). Los fondos para el biorepositorio a proteger en Cambridge es proporcionada por el Instituto Nacional para la Investigación de la Salud a través del Centro de Investigación Biomédica. La extracción de ADN en Protect también fue apoyada por el Departamento de EE.UU. de Defensa premio W81XWH-04-1-0280 y el Cancer Research Yorkshire. TP fue apoyada por MRC proyecto de subvención G0601625. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de próstata es una causa importante de morbilidad y mortalidad en todo el mundo [1]. La edad avanzada, color de la piel y los antecedentes familiares de cáncer de próstata son factores conocidos [2] predisponentes, pero se sabe poco sobre los factores de riesgo modificables de la enfermedad. El conocimiento de estos factores puede ayudar en el desarrollo de estrategias de prevención y tratamiento. Dado que la obesidad se ha encontrado para ser un factor de riesgo para muchos tipos de cáncer [3], y puesto que es altamente prevalente en las sociedades occidentales, parece razonable investigar si también podría ser un factor de riesgo para el cáncer de próstata.
Los estudios de observación de la obesidad y el cáncer de próstata han producido resultados mixtos. Un meta-análisis publicado en 2006 de 22 estudios de cohortes prospectivo encontró que la obesidad se asoció con un pequeño aumento en el riesgo de cáncer de próstata [4]. Sin embargo, cuando un análisis estratificado fue llevado muerto, los autores encontraron que el aumento se limitó a avanzado en lugar de la enfermedad localizada [4]. Desde este meta-análisis, varios estudios han sido publicados que indican que la obesidad está asociada con un mayor riesgo de cáncer de próstata avanzado o fatal, pero con un menor riesgo de enfermedad localizada [5] - [9].
hay varias explicaciones posibles para estos resultados. Es posible que hayan surgido como resultado de la confusión por factores tales como la diabetes mellitus. La obesidad predispone fuertemente a diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y los estudios epidemiológicos (incluyendo el nuestro [10]) han reportado consistentemente una asociación inversa entre la diabetes tipo 2 y el cáncer de próstata (meta-análisis combinado riesgo relativo, RR = 0,84; IC del 95%: 0,76 -0.93) [11].
Otra explicación podría ser que la obesidad hace que la identificación del cáncer de próstata más difícil, predisponiendo los hombres obesos presentar más tarde con una enfermedad más grave, pero la reducción de la identificación de bajo grado, de bajo volumen enfermedad (sesgo de detección, generando asociación positiva con cáncer avanzado, pero asociaciones inversas con enfermedad localizada). Esta posibilidad ha sido sugerido porque el examen rectal digital es técnicamente más difícil en los pacientes obesos [9], biopsias son más propensos a dar lugar a falsos resultados negativos debido a tejido agrandado [9] y los estudios epidemiológicos han encontrado que el antígeno prostático específico (PSA) concentraciones son más bajos en los obesos que en los hombres no obesos [12] - [14], posiblemente debido a un mayor volumen de plasma en la obesidad que resulta en la hemodilución y concentraciones relativas, por tanto, más bajos de PSA [15]. Sin embargo, la reciente cáncer de próstata Prevención ensayo informó que las diferencias en el grado del cáncer y la etapa se mantuvieron incluso entre una cohorte de hombres que toda la biopsia de próstata se sometieron a [5], lo que sugiere que el sesgo de detección debido a los menores niveles de PSA entre los individuos obesos no puede dar cuenta de todos los efectos observados. Además, la obesidad se asocia positivamente con la progresión clínica en hombres con cáncer de próstata (es decir, que todos fueron sometidos a biopsia de próstata), independiente del grado de cáncer, el estadio y tratamiento primario [16].
Mientras que la detección del cáncer de próstata puede ser más difícil entre los hombres obesos, el tratamiento recibido por los pacientes obesos que
hacer
desarrollar cáncer de próstata puede ser menos eficaz que la que reciben los pacientes no obesos, por ejemplo, como resultado de las dificultades técnicas durante la cirugía [17 ] o dificultad en la orientación de la radioterapia [18].
también es posible que los cambios hormonales asociados con la obesidad aumentan el potencial de proliferación de cáncer de próstata.
In vitro
y epidemiológicos estudios han demostrado que las hormonas esteroides, la leptina y la insulina como factor de crecimiento 1 (IGF-1), todos los cuales se elevan entre los individuos obesos, aumentar la proliferación de células tumorales de próstata [19], [20].
en resumen, mientras que los estudios epidemiológicos han identificado diferencias en el riesgo de cáncer de próstata entre los hombres obesos y no obesos, la posibilidad de confusión y sesgo significa que un efecto causal de la obesidad sobre el riesgo de cáncer de próstata no tiene sin embargo, ha demostrado de manera concluyente. Los estudios genéticos son menos susceptibles a la confusión de la epidemiología observacional [21] y pueden ofrecer un diseño de estudio de cortesía [22]. La existencia de variaciones genéticas que alteran el riesgo de desarrollar tanto la obesidad
y el cáncer de próstata
podría constituir evidencia a favor de una relación causal entre las dos enfermedades.
Un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP), conocida que se asocia con la obesidad (
FTO
rs9939609), ha sido fuertemente asociada con un mayor índice de masa corporal (IMC) y la obesidad en múltiples poblaciones de estudio [23] - [26]. Se ha sugerido que este efecto está mediado a través de una reducción de la sensación de saciedad [27] y el consiguiente aumento del consumo de alimentos [28]. El SNP rs9939609 puede, por lo tanto, presentar una exposición-un confundido con el que para investigar la asociación causal entre la obesidad y el cáncer de próstata.
Tenemos la hipótesis de que el genotipo AA de rs9939609, que se asocia con un aumento en el IMC, protegería contra los tumores de próstata no agresivos, mientras que aumenta el riesgo de tumores de próstata agresivos. Para probar esta hipótesis, se presentan los datos de un gran estudio de casos y controles anidados dentro de la fase basada en la población de la (prueba de próstata para el cáncer y el tratamiento del estudio) proteger juicio.
Materiales y Métodos
los participantes del estudio
los participantes en este estudio fueron seleccionados de la prueba para el cáncer de próstata y el tratamiento del estudio (protección), que es un ensayo controlado aleatorio que tiene lugar en nueve regiones del Reino Unido con el objetivo de evaluar la eficacia , relación coste-eficacia y la aceptabilidad de los tratamientos para el cáncer de próstata localizado. Todos los hombres de edades comprendidas entre 50-69 años a partir de aproximadamente 300 consultas de medicina general y sin cáncer de próstata conocido, fueron invitados a asistir a una clínica de verificación de próstata dirigida por enfermeras y una prueba de PSA. Las invitaciones fueron enviadas entre 2001 y 2008, y más de 89.000 hombres asistieron a la clínica de verificación de próstata. Los participantes con un único nivel de PSA recaudado más de 3.0 ng /ml fueron invitados a asistir a Servicio de Urología del centro para el examen rectal digital (DRE), repita la prueba de PSA, y la ecografía transrectal (ETR) biopsia guiada (10 núcleos), o enviados al urólogo Si el nivel de PSA fue de más de 20 ng /ml, para confirmar el estado del cáncer de próstata. La edad de los participantes cuando acudieron a la consulta de verificación de próstata, el nivel de PSA, la altura, el peso, el tabaquismo, el ejercicio físico y la etnicidad auto-reporte y la diabetes fueron recogidos ya sea mediante un cuestionario o mediante entrevista enfermera. En este estudio, la población consistía en caso de todos los hombres con cáncer de próstata identificados en las clínicas de verificación de próstata realizadas antes de finales de Noviembre de 2006 que dieron su consentimiento para el genotipado.
El cáncer de próstata etapa se definió de acuerdo con el sistema de estadificación TNM 2002 [29]. Los pacientes con cáncer en etapa entre T0-T2 se definieron como el cáncer localizado de fase, mientras que los individuos con una etapa de cáncer mayor que T2 se definieron como casos de estadios avanzados. grado histológico del cáncer se definió por una puntuación de Gleason grado 7 usando como punto de corte (grado inferior: & lt; 7; grado superior: ≥7). Encontramos poca superposición entre los casos de cáncer de próstata más agresivos definidos por estos dos métodos. Sólo el 19,4% de los pacientes con puntuación de Gleason ≥7 tiene ≥T2 la etapa del cáncer, mientras que el 72,2% de los pacientes en la etapa ≥T2 han puntuación de Gleason ≥7.
Dos grupos no superpuestos de los controles fueron seleccionados al azar de la piscina de los hombres que asistieron a las clínicas de verificación de la próstata y que no tenían cáncer de próstata diagnosticado. Un grupo de control incluyó sólo a los participantes sin diagnóstico de cáncer de próstata y con una concentración de PSA & lt; 0,5 ng /ml ( 'bajo PSA /controles superiores a lo normal "). El otro grupo incluye sólo los participantes sin un diagnóstico de cáncer de próstata y se coloca ninguna restricción a la concentración de PSA ( 'controles sin restricciones'). controles sin restricciones fueron emparejados estrato a los casos por edad (grupos de 5 años) y el centro de atención primaria (medicina general) a partir del cual se reclutaron hombres; controles bajos de PSA fueron emparejados a los casos en que sea posible, pero si un control de baja PSA emparejado no estaba disponible, se seleccionó un control sin igual bajo PSA. Multicéntrico aprobación del Comité de Ética de la Investigación se obtuvo de Trent MRec, y el consentimiento escrito para realizar el genotipado anónima en la sangre almacenada se obtuvo de los participantes individuales. Las descripciones detalladas del estudio proteger y el protocolo para la selección de casos y controles anidados son publicados en otra parte [30] - [32].
Extracción de ADN y genotipado
La extracción de ADN se realizó mediante Tepnel (http : //www.tepnel.com). El
FTO
variante rs9939609 se genotipo en proteger a los participantes como parte de un estudio de asociación genética examinar el efecto de la dieta 70 /nutrición SNPs pertinentes sobre el riesgo de cáncer de próstata y se llevó a cabo por KBioscience Ltd (www.kbioscience.co.uk ), que utilizan su propia forma de PCR competitiva específica de alelo (Kaspar) y TaqMan ™, para el análisis de SNP. Las muestras con insuficiencia genotipo más de 10% (7 SNPs) se definieron como que tiene mala calidad de ADN (2,6%) y se redujo de un análisis adicional. La genotipificación se repite en el 10% de las muestras de estudio (con evaluación independiente) y para el 99,98% de las muestras hubo acuerdo exacta entre los dos.
El análisis estadístico
A Pearson χ
2-ensayo se realizó entre los controles para garantizar que la distribución de genotipos satisfecho de Hardy-Weinberg. Pusimos a prueba de diferencias en las características demográficas y de estilo de vida entre los casos y controles, así como entre bajo PSA y otros controles. Asimismo, la prueba de las diferencias en estas características entre los genotipos. Se utilizó la prueba t de Student para variables cuantitativas, como la edad, índice de masa corporal, nivel de PSA (log transformado), ejercer las puntuaciones de intensidad y beber semanales y χ
2 pruebas para las variables ordenadas por categorías, tales como el consumo de tabaco (fumador actual, cada vez fumador y no fumador) y la clase social (profesional, intermedio y manual). Asociaciones de rs9939609 con todos los cánceres de próstata y el cáncer de próstata etapa o grado se calcularon utilizando modelos de regresión logística incondicional ajustados por edad exacta en la clínica de verificación de próstata y centro de estudios (variable de 9 niveles).
Variable instrumental estimación
(IV) del efecto del IMC en el cáncer de próstata se realizó dividiendo el genotipo en los resultados log odds ratios de por la asociación genotipo-BMI de los controles, conocido como el estimador de tipo Wald o la relación de los coeficientes de acercarse a [33], [34]. Esta estimación se exponentes para dar una razón de posibilidades causales por unidad de cambio en el IMC. El error estándar de la estimación IV en la escala logarítmica se calculó utilizando una serie de Taylor de la relación de dos medios [35] Los análisis estadísticos se llevaron a cabo en el software Statastatistical (versión 10; Stata Corporation, College Station, TX). P-valores son de doble cara.
Resultados
4664 muestras de ADN de los participantes se sometieron a la determinación del genotipo. Se excluyeron los 91 individuos que dijeron ser de origen étnico distinto del blanco europeo en un intento de evitar la estratificación de la población en nuestro análisis. Las distribuciones de co-variables en el resto de la población se resumen en la Tabla 1. Los casos eran más propensos a tener una historia familiar de cáncer que los controles y más probabilidades de ser fumadores, pero no fueron diferentes en relación con el IMC, cintura-cadera relación, ejercer puntuación de intensidad, la ingesta de alcohol, o la clase social. controles bajos de PSA eran más jóvenes, tenían un IMC más alto y bebían más alcohol que los controles sin restricciones ''.
La genotipificación se realizó con éxito de 1550 de 1566 casos (99,0%), 1815 de 1824 ( 99,5%) controles, y 1175 de 1183 (99,3%) controles. Los genotipos se ajustaban a Hardy-Weinberg en los 3 grupos (p = 0,91 casos, 'sin restricciones' controla p = 0.36, bajo PSA controla p = 0,14). Cuatrocientos cuarenta y nueve de cada 1545 hombres en los que se confirmó se define como tener cáncer de alto grado el grado histológico, mientras que sólo 196 de 1546 casos fueron definidos como un cáncer en estadio avanzado.
La Tabla 2 muestra la asociación entre el
FTO
rs9939606 genotipo y las características basales de la población de control 'sin restricciones'. No hubo diferencias en la distribución de estas variables por el genotipo; que no pueden, por lo tanto, confundir la asociación entre el genotipo y el riesgo de enfermedad.
La Tabla 3 muestra la asociación entre el genotipo y el IMC medio entre los casos, los controles '' sin restricciones y controles 'bajo PSA'. La diferencia entre AA y genotipos TT fue similar entre los 3 grupos con una diferencia global de 0,56 kg /m
2 (p = 0,007). También se evaluó la asociación entre el nivel de PSA genotipo y conectarse entre los casos y controles ( 'sin restricciones') normales (Tabla 4), pero no entre los controles bajos de PSA (ya que estos fueron seleccionados para tener niveles extremadamente bajos de PSA (& lt; 0,5 ng /ml) que es de alrededor del límite de detección y por lo tanto es probable que la capacidad de detectar diferencias en los niveles de PSA por el genotipo será baja en este grupo). No encontramos una fuerte evidencia estadística de cualesquiera diferencias en el nivel de PSA registro por genotipo (promedio diario de las diferencias de PSA que comparan AA frente a TT fueron -0.07 y -0.06 entre los casos y controles, respectivamente).
Tabla 5 muestra los resultados de los análisis de las asociaciones entre el genotipo y el riesgo de cáncer de próstata. Los que tienen el alelo A tenían una menor probabilidad de todo- o de bajo grado de cáncer, en comparación con aquellos con el genotipo TT (p-valores para los efectos por los alelos fueron entre 0,03 y 0,18). Los resultados de todos los casos frente a todos los controles ( 'sin restricciones' más 'bajo' PSA) sugirieron una reducción del 7% al alelo A (IC del 95% = -2% a 15%). No hubo evidencia de una reducción del 10% (1% a 19%) en el riesgo de cáncer de próstata de bajo grado por un alelo (p = 0,03). No hubo asociación con tener alto grado o cáncer en etapa avanzada en sí, sino entre los casos los resultados de alto grado en comparación con cáncer de bajo grado sugiere que el riesgo de enfermedad de alto grado se incrementó en un 16% por cada alelo A (95% CI-1 % a 37%, p = 0,07). Sin embargo, los valores de p no fueron lo suficientemente pequeño como para proporcionar una fuerte evidencia en contra de la hipótesis nula. El ajuste en función de si los hombres tenían diabetes o no (autoinforme) no cambia para los resultados (no se muestra).
estimaciones de variables instrumentales (Tabla 6) dio un OR de 0,77 IC (95%: 0,52 , 1,15) para el cáncer de próstata por unidad de aumento en el índice de masa corporal (usando las estimaciones por alelo para el genotipo) y un OR de 1,35 (IC del 95%: 0,90; 2,03) de alto grado frente a cáncer de bajo grado por unidad de aumento en el IMC.
Discusión
para nuestro conocimiento, este es el primer estudio en busca de una posible asociación entre un SNP que predisponen a la obesidad y el cáncer de próstata. Nuestro estudio grande, basado en la población anidado de casos y controles ha encontrado evidencia débil de que el rs9939609 alelo A, que ha sido previamente asociado con la obesidad y se asocia con aumento del IMC entre nuestra población de estudio, protege contra la incidencia de cáncer de próstata, y la evidencia más fuerte de que el mismo genotipo protege contra el cáncer de próstata de bajo grado. Esto apoya los hallazgos de estudios epidemiológicos incluido el nuestro [36], que han señalado que la obesidad protege contra el cáncer de próstata localizado. Nuestro estudio encontró evidencia de que rs9939609 alelo aumenta el riesgo de alto grado frente a cáncer de bajo grado entre los casos, pero FTO genotipo no se asoció con la presencia de alto grado o enfermedad avanzada etapa per se (es decir, en comparación con los controles de cáncer no de próstata ). De acuerdo con estos hallazgos, no hemos encontrado una asociación entre el IMC y de alto grado o cáncer en estadio avanzado de la próstata o incluso con el riesgo de cáncer de próstata en general en nuestro análisis observacional [36]
.
Mientras que nuestros tamaños del efecto de genotipo fueron relativamente modesta, es importante tener en cuenta que el efecto del genotipo sobre el IMC también fue modesto con una diferencia de por alelo de 0,28 kg /m
2. El análisis variable instrumental sugiere que el riesgo de cáncer de próstata se reduce en un 23% por unidad de índice de masa corporal, lo que sería bastante sustancial, aunque los intervalos de confianza alrededor de este efecto están reflejando amplia tanto la incertidumbre en la asociación genotipo-BMI y la incertidumbre en el genotipo de la próstata asociación de cáncer.
en nuestro subgrupo del estudio de protección (para la que el ADN estaba disponible) no se encontró ninguna diferencia en la media del IMC entre los casos y controles, pero un análisis más exhaustivo no se limita a aquellos con ADN encontrado una asociación inversa del aumento del IMC con cáncer localizado (trabajo no publicado) que sugiere que la alimentación puede haber sido un problema en nuestro estudio. Aproximadamente un tercio de los hombres incluido en nuestro análisis del genotipo no informó de su índice de masa corporal y por lo tanto no se pudo incluir en el índice de masa corporal - análisis de asociación de cáncer se presentan en la Tabla 1. Si hubo una tendencia a que los hombres con sobrepeso para no informar de su índice de masa corporal, entonces esto sesgo nuestros resultados de observación, pero no fueron excluidos (como muy pocos hombres disponibles a partir del análisis de genotipo) nuestros resultados del genotipo hacia la nula.
es importante tener en cuenta que a diferencia de otros estudios que encontraron que el alto grado o etapa avanzada cáncer fueron más frecuentes entre los hombres con un IMC superior, encontramos IMC que se asocia con el grado del cáncer de próstata entre los casos, pero no se encontraron diferencias en las distribuciones de genotipo (y por lo tanto IMC) entre los cánceres de alto grado y controles. Además, aunque hemos medido el cáncer de próstata más agresivo utilizando tanto el grado de Gleason y la estadificación TNM, se encontró que los efectos más fuertes de nuestro estudio, utilizando una clasificación de grado de Gleason. Hemos observado efectos similares en un análisis anterior de la vitamina D y la progresión del cáncer de próstata [reportamos y discutimos esto en detalle en la referencia 36]. En un estudio que compara la capacidad predictiva de los dos sistemas de clasificación de cáncer de próstata, la puntuación de Gleason se ha informado que tienen mayor exactitud predictiva de recidiva bioquímica en comparación con la estadificación TNM [37]. Curiosamente, en el meta-análisis de IMC y el cáncer de próstata en un MacInnes e Inglés [4], el estudio que mostró el mayor efecto del IMC sobre el aumento del riesgo de cáncer más agresivo fue el que utilizó Gleason; todos los otros estudios utilizaron estadificación TNM y sus resultados eran compatibles con un aumento del riesgo. Como alternativa, el hecho de que nosotros y otros se encontraron pruebas de un aumento del riesgo para la fase avanzada entre los hombres con cáncer de próstata podría ser simplemente debido a la baja potencia para detectar un efecto. En este estudio sólo había 196 hombres en el grupo etapa avanzada, en comparación con 449 en el grupo de alto grado. Los intervalos de confianza para las estimaciones del efecto de etapa tanto de alta calidad y avanzada se superponían y compatible con la existencia de un mayor riesgo para la etapa avanzada, así como cáncer de alto grado. Tuvimos alrededor de 57% de potencia para detectar un aumento del 10% o disminución del riesgo de cáncer de próstata por FTO alelo, pero el poder sólo alrededor del 14% para detectar un efecto similar con cáncer en etapa avanzada. Los estudios futuros deberían ser del orden de los 2700 casos (o casos avanzados, dependiendo de la pregunta) a 80% de potencia para detectar un efecto de esta orden con FTO genotipo.
Nuestro estudio tiene varias ventajas sobre estudios epidemiológicos tradicionales. Los estudios genéticos de riesgo de la enfermedad son menos susceptibles a la confusión y la causalidad inversa, por lo que podemos estar razonablemente seguros de que el efecto protector del genotipo rs9939609 no es debido a estos factores. En este estudio realizado por ajuste si los hombres reportaron tener diabetes o no hecho ninguna diferencia con nuestros resultados, lo que sugiere que la diabetes no es un factor de confusión en la asociación entre el genotipo y el FTO riesgo de cáncer de próstata. Esto está en línea con Gong et al [5] que encontró en su estudio observacional de que la asociación entre la obesidad y el cáncer de próstata de riesgo era independiente de la diabetes. Además, aunque no podemos descartar la posibilidad de que nuestros resultados se deben al sesgo de detección, la falta de un efecto de rs9939609 en la concentración de PSA (Tabla 4) sugiere que los niveles de PSA no jugaron un papel importante en nuestros resultados. Si ignoramos los valores de p y aplicar un factor de corrección basado en la diferencia media en los niveles de PSA de registro entre los controles con el AA y aquellos con el genotipo TT, nos encontramos con que, en virtud de detección debido a un nivel de PSA menor entre los individuos AA no puede explicar nuestros resultados. La diferencia media en el registro de los niveles de PSA entre genotipos AA y TT fue -0.06 unidades; esto equivale a una diferencia media geométrica de 0,94, es decir, una diferencia de 6% en una escala logarítmica. Si nos vamos a bajar la PSA de corte en un 6% entre los individuos AA habríamos biopsia otras 3 personas. Dado que la probabilidad de detectar el cáncer de próstata entre los individuos biopsiados en nuestro estudio fue del 25%, esperaríamos 0,75 casos se han perdido debido a los menores niveles de PSA entre los individuos AA. Esto no afectaría a los resultados de nuestro análisis de genotipo y el riesgo de cáncer. Además, debido a que nuestros casos de cáncer de próstata provienen de un estudio de cohorte de base poblacional nuestros resultados son poco probable que hayan surgido por sesgo de supervivencia. Sin embargo, mientras que es poco probable para explicar los resultados de sesgo de detección PSA, es posible que el sesgo de detección debido a la biopsia puede haber ocurrido. Se ha sugerido que las biopsias entre los hombres obesos tienen más probabilidades de dar lugar a falsos negativos debido al tejido ampliada [9]. En futuros estudios será importante para aclarar el grado en que el sesgo de detección se hace responsable de las asociaciones entre el IMC y el cáncer de próstata y si hay otro mecanismo causal que es responsable de la asociación observada. Estas cuestiones podrían abordarse con una mayor examen minucioso y un mayor número de biopsias entre los hombres obesos y también investigar la medida en que otras vías tales como las vías hormonales podrían explicar la asociación.
aleatorización mendeliana ofrece evidencia de que es gratuito a la proporcionada por la epidemiología observacional convencional, y puede evitar la confusión por factores de estilo de vida y el sesgo debido a la causalidad inversa [21]. Sin embargo, es importante tener en cuenta que existen limitaciones a este enfoque. Las consecuencias biológicas de la variación en el locus FTO y el mecanismo de la asociación observada de esta con la masa grasa aún no están claros. Existen varios estudios que apuntan a un papel de este locus en la regulación de la energía y los patrones de apetito hypothalamically regulados [27] - [28], [38] - [42]. Sin embargo, la posibilidad de pleiotrophy en la asociación entre el genotipo y el FTO riesgo de cáncer de próstata no se puede descartar por completo. En este caso, la utilización de múltiples instrumentos, es decir, varias variantes genéticas independientes que están asociados con el IMC podría ayudar a fortalecer la inferencia causal, ya que es improbable para influir en los efectos de cada instrumento de la misma manera [22] efectos pleiotrópicos. Además es posible generar múltiples combinaciones de variantes genéticas que son independientes uno de otro para generar muchas estimaciones de variables independientes como se describe en [43]. Los estudios futuros utilizando múltiples instrumentos genéticos también podrían usar combinaciones de alelos, como las puntuaciones de los alelos, para aumentar la potencia y fortalecer la estimación IV [44].
En conclusión, nuestros datos proporciona algunas pruebas (aunque débil) que la Un alelo de rs9939609 puede proteger contra el riesgo de cáncer de próstata o reducir la probabilidad de esta enfermedad ser detectado (en particular el cáncer de grado bajo), pero puede aumentar la probabilidad de que los casos que tienen alto grado en comparación con el cáncer de próstata de bajo grado en el diagnóstico. Estas observaciones apoyan los hallazgos de los estudios epidemiológicos que la obesidad protege contra el cáncer de próstata localizado, pero aumenta el riesgo de cáncer avanzado. Se requieren estudios adicionales de este SNP y las investigaciones de otros polimorfismos asociados con la obesidad para proporcionar claridad en esta área.
Reconocimientos
Agradecemos a la enorme contribución de todos los miembros del grupo de investigación de estudios de proteger y especialmente las siguientes personas que participaron en esta investigación: Prasad Bollina, Sue Bonnington, Debbie Cooper, Andrew Doble, Alan Doherty, Emma Elliott, David Gillatt, Pippa Herbert, Peter Holding, Joanne Howson, Liz hacia abajo, Mandy Jones, Roger Kockelbergh, Howard kynaston, Teresa Lennon, Norma Lyons, Hilary Moody, Philip Powell, Stephen Prescott, Liz Salter, y Pauline Thompson.