Extracto
variaciones genéticas funcionales juegan un papel importante en la conformación de las diferencias fenotípicas entre individuos a través de afectar la expresión de genes, y por lo tanto, es muy probable que influyen en la susceptibilidad a enfermedades, tales como la susceptibilidad al cáncer. Una cuestión clave en esta era de la post-genoma estudios de asociación de todo (GWAS) es la forma de evaluar la importancia funcional de las variaciones genéticas identificadas a partir de los GWAS. En el estudio actual, con líneas de células linfoblásticas (LCLs) de 74 mujeres que no están relacionados con el cáncer de ovario familiar y 47 controles no emparentados de género y raza, exploramos las asociaciones entre siete variantes de riesgo de cáncer de ovario identificados a partir de los GWAS (
rs3814113
en 9p22.2,
rs2072590
en 2q31,
rs2665390
en 3q25,
rs10088218
,
rs1516982
,
rs10098821
en 8q24.21, y
rs2363956
en 19p13) y todo el genoma perfiles de expresión de ARNm. Observamos 95 importantes asociaciones trans a nivel permutación de 0.001. En comparación con las otras variantes de riesgo,
rs10088218
,
rs1516982
, y
rs10098821
en 8q24.21 tenido el mayor número de asociaciones significativas (25, 16, y 38, respectivamente). Se observaron dos posibles asociaciones entre cis-
rs10098821
y
c-Myc
, y
rs2072590
y
HS.565379 gratis (permutado P = 0,0198 y 0,0399, respectivamente). análisis de la vía de enriquecimiento mostró que varias vías biológicas clave, como el ciclo celular (P = 2,59 × 10
-06), etc, fueron excesivamente significativa. Además de la caracterización de las asociaciones significativas entre los ARNm y alelos de riesgo pudieran facilitar la comprensión de las funciones de los GWAS descubrió alelos de riesgo en la etiología genética de cáncer de ovario
Visto:. Zhao H, J Shen, Wang D, Gregory S, L Medico , Hu Q, et al. (2012) Las asociaciones entre las variaciones de la Expresión Génica y Cáncer ovárico Los alelos de riesgo identificados de Genome Wide Association Studies. PLoS ONE 7 (11): e47962. doi: 10.1371 /journal.pone.0047962
Editor: Yi Xing, Universidad de Iowa, Estados Unidos de América
Recibido: 1 de mayo de 2012; Aceptado: 19 de septiembre de 2012; Publicado: 2 de noviembre 2012
Derechos de Autor © 2012 Zhao et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyada por los Institutos nacionales de Salud (5R01CA136483 de HZ y CA016056 P30 a Roswell Park Cancer Institute); Fundación Ralph Wilson Médica (HZ); Programa Departamento de Defensa de cáncer de ovario (OC073116 a HZ), y la Fundación de Roswell Park Alliance (HZ). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Recientemente, los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) de ancho han identificado con éxito una serie de variaciones genéticas que confieren riesgo para el cáncer humano [1] - [3]. Sin embargo, la mayoría de las variantes de riesgo identificados a partir de GWAS residen en intergénica, intrónica, y otras regiones no codificantes del genoma [4]. Por lo tanto, las asociaciones observadas todavía no se han traducido en una comprensión completa de los genes y elementos genéticos que median la susceptibilidad a la enfermedad. Cómo estudiar la importancia funcional de estos GWAS golpea plantea un gran desafío en esta era post-GWAS. Una de las opciones podría ser la investigación de la genética de la expresión génica. Varios estudios de referencia han demostrado de manera inequívoca que muchas transcripciones en el genoma humano están influenciados por la variación heredada [5] - [9]. variación genética funcional, lo que conduce a cambios de expresión génica, puede jugar un papel crítico en la determinación de diferencias fenotípicas entre los individuos, y por lo tanto, es muy probable que influir en la susceptibilidad a enfermedades. Como tal, el estudio de la asociación entre la variación genética y la expresión de genes podría ayudar a priorizar los esfuerzos multa de cartografía y proporcionar un acceso directo a la biología de la enfermedad.
El carcinoma epitelial del ovario es uno de los tumores malignos ginecológicos más comunes en las mujeres [ ,,,0],10]. La historia familiar es el factor de riesgo más importante para el cáncer de ovario. En comparación con un riesgo de por vida 1,6% de desarrollar cáncer de ovario en la población general, las mujeres con un pariente de primer grado con cáncer de ovario tienen un riesgo 5%. agrupación familiar con un patrón autosómico dominante de herencia (cáncer de ovario hereditario) resulta de mutaciones en la línea germinal en los genes supresores de tumor putativo (ETG), tales como el
BRCA1 /2 Opiniones y
MLH1 /MSH2
genes [11] - [14]. Sin embargo, las mutaciones conocidas en
BRCA1 /2 Opiniones y reparación de genes (
MMR)
genes pueden explicar solamente una pequeña parte de la agregación familiar de cáncer de ovario (5-13%). Esto sugiere que otros eventos genéticos pueden contribuir al cáncer de ovario familiares. Varios GWAS se han hecho en el cáncer de ovario y varias variantes de riesgo han sido identificados, incluyendo
rs3814113
en 9p22,
rs2072590
en 2q31,
rs2665390
en 3q25,
rs10088218
,
rs1516982
,
rs10098821
en 8q24, y
rs2363956
en 19p13 [1] - [3]. Sin embargo, el significado funcional de estas variantes de riesgo es en gran parte desconocida. Por lo tanto, el estudio de la asociación entre la expresión de genes y alelos de riesgo de cáncer de ovario identificados a partir de los GWAS podría ayudar a conectar variantes de riesgo a sus genes diana putativos /transcripciones y las vías biológicas.
Para estudiar la asociación entre la expresión de genes y alelos de riesgo de cáncer de ovario , se obtuvo el conjunto de perfiles de expresión de ARNm genoma en 121 líneas celulares linfoblastoides no redundantes (LCLs) derivadas de 74 pacientes con cáncer de ovario familiares no relacionados que son los no portadores del conocido
BRCA1 /2 Opiniones y
MMR
mutaciones de genes, así como los controles de otras familias no relacionadas 47 no cancerosas. Estamos genotipo siete variantes de riesgo de cáncer de ovario descubiertos de GWAS en estas líneas celulares 121 y estudiamos sus asociaciones con las variaciones de la expresión génica. Para nuestro conocimiento, este es el primer estudio de todo el genoma para evaluar las asociaciones entre variaciones de expresión de ARNm en LCL de los casos de cáncer de ovario familiares y GWAS descubrió ováricos alelos de riesgo de cáncer [1] -. [3]