Extracto
Antecedentes y Objetivo
Se han realizado varios estudios para examinar la las asociaciones entre la osteopontina (OPN) gen promotor de
SPP1
polimorfismos con cánceres humanos en población china, pero los resultados siguen siendo incompatibles. El objetivo de este metanálisis es aclarar las asociaciones entre
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polimorfismos y la susceptibilidad al cáncer.
Métodos
Todos los estudios de casos y controles elegibles publicados hasta marzo el año 2015 eran identificados mediante la búsqueda en PubMed, web of Science, Embase y Cochrane Library y sin restricciones de idioma. odds ratio (OR) y el intervalo de confianza del 95% (IC del 95%) se calcularon utilizando fijo o modelo de efectos aleatorios.
Resultados
Se incluyeron un total de 11 estudios de casos y controles ; de esos, hubo once estudios (3130 casos y 3828 controles) para -443T & gt; C polimorfismo, diez estudios (3019 casos y 3615 controles) para -156G & gt; GG polimorfismo, ocho estudios (2258 casos y 2846 controles) para -66T & gt; polimorfismo G. En general, no hay evidencia indica que el -443 T & gt; C polimorfismo se asoció con el riesgo de cáncer (OR = 0,93; IC del 95%: 0,62 a 1,38 para el modelo dominante, OR = 1,06; IC del 95%: 0,73 a 1,55 para el modelo recesivo, OR = 0,88 , IC 95% 0,62 a 1,26 para la TC vs modelo TT, OR = 1,03, IC del 95%: 0,61 a 1,73 para CC vs modelo TT). Mientras, se encontró un aumento significativo del riesgo de -156 G & gt; GG polimorfismo (OR = 1,22 IC del 95%: 1,10 a 1,35 para el modelo dominante, OR = 1,25, IC del 95%: 1,10 a 1,41 para el modelo recesivo, OR = 1,18, 95% CI 1,06-1,32 para GGG vs modelo GG, OR = 1,35, IC del 95%: 1,09 a 1,68 por GGGG vs modelo GG). Para -66T & gt; G polimorfismo, nos encontramos con una disminución del riesgo de cáncer (OR = 0,84, IC del 95%: 0,71 a 0,98 para el modelo dominante), pero este resultado cambiamos (OR = 0,93, IC del 95%: 0,77 a 1,12 para el modelo dominante) cuando se excluyó un estudio
Conclusión
Este meta-análisis sugiere que en la población china -156G & gt;. GG polimorfismo de
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podría ser un factor de riesgo para los cánceres humanos, mientras -443T & gt; C mutación no está asociado con el riesgo de cáncer. Para -66T & gt; G polimorfismo, puede ser un factor de protección para los cánceres humanos
Visto: Liu Y, H Lei, Zhang J, Wang J, K Li, Dong W (2015) Las asociaciones entre los polimorfismos genéticos. La osteopontina del Promotor y la susceptibilidad al cáncer en la población china: Un meta-análisis. PLoS ONE 10 (8): e0135318. doi: 10.1371 /journal.pone.0135318
Editor: Jian-Xin Gao, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, CHINA
Recibido: 14 de abril de 2015; Aceptado: July 20, 2015; Publicado: 12 Agosto 2015
Derechos de Autor © 2015 Liu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
financiación:.. los autores no tienen ningún soporte o financiación reportar
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
cánceres aportan una mayor cantidad de muerte en el mundo [1], como resultado de las interacciones entre la acumulación de mutaciones genéticas y factores de riesgo medio ambiente. La variación genética juega un papel importante en la tumorigénesis con el efecto sobre la estructura del gen y la expresión de proteínas [2]. Varios polimorfismos que tienen relación con el cáncer en la osteopontina (OPN) humana gen que codifica
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han sido objeto de búsqueda.
OPN es una glycophosphoprotein secretada que puede servir fisiológicamente como una citoquina y una molécula de matriz extracelular . Se expresa y se secreta por diversas células, y juega un papel en la remodelación ósea, la reconfiguración de la integridad del tejido durante los procesos inflamatorios, la reestenosis coronaria, y cáncer metastásico [3-6]. Se ha demostrado que la OPN está asociado con más de 30 tipos de cáncer hasta ahora y un marcador de cáncer de mama, cervical, colorectal, de cabeza y cuello, hígado, pulmón, cánceres de ovario y de próstata, así como para el sarcoma [7,8]. La estrecha correlación con la progresión metastásica del tumor y se informó inicialmente en 1979 [9] y que había sido aprobada por muchos estudios, sin embargo, la asociación entre OPN y la carcinogénesis sólo ha sido investigado recientemente [10,11]. La expresión de OPN fue significativamente influenciado por sus polimorfismos genéticos del promotor [12],
SPP1 gratis (localizado en el cromosoma 4q24-q25), que es predominantemente un gen transcripcionalmente regulada con el promotor altamente conservadas [13]. Varios polimorfismos en el
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gen afectan a OPN expresión y el nivel de su secreción en la leche bovina [14]. polimorfismos comunes de nucleótido único (SNPs) como -443C & gt; T (rs11730582), -156G & gt; GG (rs17524488) y -66T & gt; G (rs28357094) pueden dar lugar a una mayor expresión de
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de genes y el riesgo de tumores. Los resultados no son concluyentes y un análisis completo es necesario. Por lo tanto, hemos implementado un meta-análisis que integra todos los estudios para
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polimorfismos y el riesgo para todos los tipos de cáncer humano con el fin de obtener una evaluación precisa.
Materiales y Métodos
estrategia de búsqueda
Una investigación de la literatura se llevó a cabo mediante PubMed, web of Science, Embase y Cochrane Library hasta marzo de 2015 sin restricciones de idioma. Los estudios pertinentes se realizaron búsquedas utilizando los términos [osteopontina o OPN o
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] y [-443C & gt; T o rs11730582 o -156G & gt; GG o rs17524488 o -66T & gt; G o rs28357094] y [variante o polimorfismo genético o polimorfismo o mutación]. Estudios adicionales fueron identificados mediante el cribado de las referencias de los artículos recuperados y que precede a una revisión sobre el tema
Los criterios de inclusión y criterios de exclusión
Los estudios se incluyeron si cumplían los siguientes criterios:. (1) caso- estudio de control; (2) sobre las asociaciones entre el
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polimorfismos (-443T & gt; C o -156G & gt; GG o -66T & gt; G) y el cáncer de riesgos; y (3) tenían el genotipo frecuencias disponibles de casos y controles o podría ser calculado a partir del papel. En consecuencia, los criterios de exclusión fueron: (1) duplicar los datos, (2) sólo para las muestras de cáncer, (3) solamente para la enfermedad benigna en comparación con los controles, y (4) el número de los casos de menos de 30.
Datos extracción y evaluación de la calidad
Dos de los autores selecciona independientemente del artículo y se extrajeron los datos con el consenso de todos los términos. Si los datos no eran idénticos, los dos investigadores se comprueban los datos de nuevo para llegar a un acuerdo. Si no podían llegar a un acuerdo, un experto (Weiguo Dong) participaría en la discusión. artículos siguientes se obtuvieron de los artículos elegibles:. país de origen, la etnia, el tipo de cáncer, el número de casos y controles, la edad, el género, los niveles de OPN y genotipos distribuciones de casos y controles primer autor del nombre, año de publicación, España
La calidad de los estudios fue evaluada de forma independiente en función de la escala Newcastle-Ottawa (NOS) [15]. Los estudios con seis o más estrellas se consideraron como de alta calidad.
El análisis estadístico
El metanálisis se realizó a través de la Colaboración Cochrane RevMan 5.3 (Copenhague, 2014) y la versión del paquete de estadísticas 9.2 (Stata Corporation , College Station, Texas). El riesgo de cáncer asociado con tres polimorfismos, respectivamente, de
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gen fue estimada para cada estudio elegible por el odds ratio (OR) y el intervalo de confianza del 95% (IC del 95%). Se utilizó χ
2 basada en texto estadístico Q [16] y
I
2
índice [17] para evaluar la heterogeneidad entre los estudios. Cuando la heterogeneidad entre los estudios (prueba Q P £ 0,05 o
I
2 Hotel & gt; 50%) se mostró, se utilizó el modelo de efectos aleatorios [18], de lo contrario, el fijo se utilizó un modelo -efectos [19]. Hardy-Weinberg (HWE) en personas de control fue juzgado por χ
2 texto. Se evaluaron las asociaciones de tres polimorfismos con el riesgo de cáncer en virtud dominante, recesivo, codominante, y modelos de heterocigotos, respectivamente. A continuación, se analizó la sensibilidad para evaluar la estabilidad de los resultados después de quitar los estudios que se desvían de HWE. El sesgo de publicación se le diagnosticó gráfico en embudo de Begg [20] y la regresión lineal de Egger [21]. P & lt; 0,05 fue considerado como un estado de desequilibrio
Resultados
Características del estudio
La estrategia de búsqueda recuperó 40 estudios pertinentes potenciales y se identificó un estudio a través de referencias.. De acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión, 11 estudios [10,12,22-30] con texto completo fueron elegibles para este meta-análisis y se excluyeron 30 estudios. El diagrama de flujo de selección de los estudios se resume en la figura 1. Todos los estudios realizados en China y todos los participantes provenía de la población china. Había once estudios de casos y controles con 3130 casos de cáncer y 3828 controles relativos -443T & gt; C polimorfismo, diez estudios de casos y controles con 3019 casos y 3615 controles relativos a -156 G & gt; GG, y ocho estudios de casos y controles con 2258 casos y 2846 controles relativos -66T & gt; G. Los tipos de cáncer incluyen glioma, el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), el carcinoma oral de células escamosas (COCE), cáncer gástrico (CG), el cáncer papilar de tiroides (PTC), el carcinoma nasofaríngeo (NPC), el cáncer de cuello uterino, leucemia mieloide aguda ( LMA), y colangiocarcinoma intrahepático (CPI). Se utilizaron muestras de sangre para determinar los polimorfismos genéticos de la totalidad de los estudios incluidos. La distribución de genotipos en los controles fue consistente con HWE para todos los estudios seleccionados a excepción de dos estudios [23,29]. Las cualidades de todos los estudios incluidos se clasificaron como de alta calidad. La Tabla 1 muestra las características y la calidad de los estudios NOS matriculados
datos cuantitativos de síntesis
Para -443T & gt;. Polimorfismo, once estudios de casos y controles C [10,12 , se identificaron 22-30] con 3130 casos y 3828 controles. En general, no existe una diferencia significativa en -443T & gt; C genotipo de distribución entre el cáncer y el control [modelo dominante (OR = 0,93, IC del 95%: 0,62 a 1,38,
P Hotel & lt; 0,0001); modelo recesivo (OR = 1,06, IC del 95%: 0,73 a 1,55,
P Hotel & lt; 0,0001); CT vs modelo TT (OR = 0,88, IC del 95%: 0,62 a 1,26,
P Hotel & lt; 0,0001); CC vs modelo TT (OR = 1,03; IC del 95%: 0,61 a 1,73,
P Hotel & lt; 0,0001)] (Tabla 2) guía empresas
Para -156G & gt;. GG polimorfismo, diez se identificaron estudios de casos y controles [12,22-30] con 3019 casos y 3615 controles. En general, se encontró un aumento significativo del riesgo en los cuatro modelos [modelo dominante (OR = 1,22, IC del 95%: 1,10 a 1,35,
P
= 0,09); modelo recesivo (OR = 1,25, IC del 95%: 1,10 a 1,41,
P
= 0,07); GGG vs modelo GG (OR = 1,18, IC del 95%: 1,06 a 1,32,
P
= 0,15); GGGG vs modelo GG (OR = 1,35, IC del 95%: 1,09 a 1,68,
P
= 0,03)] (Tabla 2). Se evaluó la influencia de estos estudios sobre el OR agrupado mediante la supresión de los estudios que no estaban en HWE del meta-análisis. El odds ratio agrupado estimado todavía no ha cambiado en absoluto (Tabla 2)
Para -66T & gt;. G polimorfismo, se identificaron ocho estudios de casos y controles [23-30] con 2258 casos y 2846 controles. En general, se encontró que una significativa disminución del riesgo bajo el modelo dominante (OR = 0,84; IC del 95%: 0,71 hasta 0,98,
P
= 0,15), pero no hay asociación significativa se encontró en virtud de otros tres modelos (Tabla 2).
La heterogeneidad y análisis de sensibilidad
para -443T & gt; C polimorfismo, hubo una heterogeneidad significativa para las comparaciones globales en los cuatro modelos (
P Hotel & lt; 0,0001). Para -156G & gt; polimorfismo GG, se observó una heterogeneidad significativa entre los estudios en las comparaciones globales bajo GG /GG en comparación con el modelo GG (
I
2 = 52%,
P
= 0,03). Y para -66T & gt; G polimorfismo, la heterogeneidad significativa entre los estudios se encontró en las comparaciones globales en el marco modelo recesivo y TG en comparación con el modelo TT (
I
2
= 57%,
P = 0,07
;
I
2
= 0,006,
P
= 70%, respectivamente). (Figura 2). A continuación, se realizó un análisis de sensibilidad para evaluar la estabilidad de los resultados mediante la eliminación de uno un estudio por uno. Para -156G & gt; polimorfismo GG, la heterogeneidad disminuyó cuando excluye el estudio de Mu GY, por lo que sugiere que Mu GY puede ser la fuente de heterogeneidad. Para -66 T & gt; G polimorfismo, la heterogeneidad se redujo a cero cuando se excluyó el estudio de Xu Q, por lo que el estudio en particular puede ser la fuente de heterogeneidad
(a) -443 T & gt;. C. (B) -156G & gt; GG. (C) -156G & gt; GG con HWE. (D) -66T & gt;.
G
El sesgo de publicación
gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se llevaron a cabo para hacer frente a un potencial sesgo de publicación en la literatura disponible. La forma de gráficos de embudo no indicó ninguna evidencia de asimetría del gráfico en embudo (Figura 3). prueba de Egger también revelan que no hubo significación estadística para la evaluación del sesgo de publicación bajo el modelo dominante (-443T & gt; C:
P = 0,818
, -156G & gt; GG:
P = 0,418
, - 66T & gt; G:.
P = 0,842
)
(a) -443T & gt; G. (B) -156G & gt; GG. (C) -66T & gt; G
Discusión
La osteopontina es un miembro de la unión del ligando pequeños intrgrin-glicoproteínas N-ligados (hermanos) de la familia. Hay muchas piezas de evidencias que indican que la osteopontina regular profundamente en el desarrollo y la progresión de diversos tumores. Además, la expresión de OPN fue significativamente mayor en los cánceres humanos tejidos que en los tejidos normales emparejados y se asoció significativamente con la metástasis ganglionar y el estadio clínico más avanzado. Por lo tanto, numerosas publicaciones han probado OPN como un biomarcador para la invasividad del cáncer [31-34]. Sin embargo, las asociaciones con la tumorigénesis no se han demostrado también. Los polimorfismos en el gen de OPN,
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, potencialmente pueden alterar la expresión de OPN y luego modular el riesgo de cáncer. En los últimos años, SNPs se han identificado como una poderosa herramienta para la predicción de algunas enfermedades complejas. Sin embargo, anteriores estudios epidemiológicos genéticos acerca de la asociación entre polimorfismos del gen de OPN y el riesgo de cáncer en seres humanos son limitados, y los resultados no fueron concluyentes. Para nuestro conocimiento, este es el primer meta-análisis que investigó las posibles correlaciones de rs11730582 (-443 T & gt; C), rs17524488 (-156G & gt; GG), y rs28357094 (-66T & gt; G) polimorfismos en el
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gen con susceptibilidad al cáncer
Nuestros resultados revelaron que -443T & gt; C polimorfismo podrían no tener relación con la patogénesis del cáncer. Y hemos encontrado que diferentes estudios tuvieron resultados contradictorios en relación con este polimorfismo incluso para el mismo tipo de cáncer. Por ejemplo, Chen JX [22] dijo que en un modelo genético recesivo genotipos CC TC + disminuir significativamente el riesgo de glioma en comparación con TT, pero Shen ZP [26] considerado que los pacientes de glioma tenían marcadamente alta frecuencia de genotipo de -443CC controles. Otros dos estudios [29,30] mostraron que no hubo diferencias significativas en la distribución de -443 entre los pacientes con cáncer y controles. Lo que es más, una gran heterogeneidad fue encontrado en cuatro modelos de genes (P & lt; 0,0001). Metanálisis anterior sobre el riesgo de cáncer en humanos encontró que el tipo de cáncer podría contribuir más a la fuente de heterogeneidad [35,36]. En este estudio, el análisis de subgrupos en función de los tipos de cáncer no se calculó debido al número limitado de estudios. Por lo que este resultado debe interpretarse con precaución
Para -156G & gt;. GG, nuestro estudio encontró que el alelo GG estaba en alto riesgo importante para el cáncer en los cuatro modelos genéticos, y este resultado ha sido confirmado en estudios en HWE. Cuando se excluye el estudio de Mu GY [25] que puede ser fuente de heterogeneidad, los resultados siguen siendo los mismos. Eso significa que el SNP de -156G & gt; GG puede actuar considerablemente de un candidato potencial biomarcador de riesgo de cáncer de
El meta-análisis de -66T & gt;. G incluyen ocho estudios, sin embargo, dos estudios [24,29] que no fue estimable en el metanálisis (figura 2). Los resultados de polimorfismo en un modelo dominante mostraron que los genotipos GG TG + disminuyeron significativamente el riesgo de cáncer en comparación con TT. Digno de mención, la asociación fue desaparecen cuando excluir el estudio de Xu Q [27] que pueden ser el origen de la heterogeneidad. Por lo tanto, el resultado es inestable y que sean necesarias para aclarar la asociación más estudios.
La expresión de alto OPN en los tumores primarios se asocia con el riesgo de cáncer, metástasis y los pobres resultados clínicos [37-39]. El estudio anterior mostró que -443 región promotora ejerce influencia en la expresión del gen de OPN en células de melanoma [40]. En nuestros estudios incluidos, cuatro estudios [10,25,26,28] observaron la asociación de los niveles de OPN y
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polimorfismos. Mu GY [25] y Zhang R [28] observaron que la expresión de alto OPN fue más frecuente en muestras de -443 portadores de CC que los portadores de TT, sin embargo, Shen ZP [26] encontró que ninguno de los polimorfismos afectó a los niveles de OPN suero, Wang JL [10] cree que los portadores del genotipo CC y CT de -443 presentan bajos niveles de osteopontina sérica que los de genotipo TT. Entre los cuatro estudios sólo dos dieron los datos precisos, por lo que no puede ofrecer más estadísticas. El resultado puede ser causada por las siguientes razones: (1) el
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polimorfismos afectados el nivel de expresión de OPN tumor, pero no el nivel de OPN suero; (2) la asociación de hecho está relacionado y solo son necesarios más estudios; (3)
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polimorfismos no hacen ninguna diferencia en el nivel de OPN.
Algunos ventaja podría destacar en este meta-análisis. Por un lado, esta investigación arrojar luces sobre la relación de los polimorfismos genéticos en
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gen y el aumento de la susceptibilidad a los cánceres humanos de la población china sistemáticamente. Uno por otro lado, los criterios de inclusión exhaustivos y artículos sobre la amplia gama de tipos de cáncer aumentó el poder y la persuasión de nuestra conclusión. Además, todas las literaturas incluidos tenían puntuaciones de calidad aceptables (anotado al menos 6). Mientras tanto, también éramos conscientes de varias limitaciones de nuestro estudio. En primer lugar, todos los estudios elegibles provienen de China y los pacientes son población china. En segundo lugar, el número de los estudios, especialmente para -66T & gt; G polimorfismo, no era lo suficientemente grande, tercer lugar, para -443T & gt;. C polimorfismo, la heterogeneidad era grande, el análisis exhaustivo debe explicar con precaución
conclusiones
Este meta-análisis indicó que en la población china -156G & gt; GG polimorfismo de
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pueden aumentar la susceptibilidad de los cánceres humanos, mientras que -443T & gt; C mutación no está asociada con el riesgo de cáncer . Para -66T & gt; G polimorfismo, puede ser un factor de protección para los cánceres humanos. En consecuencia, se necesitan estudios grandes y bien diseñados para validar nuestros resultados. Las poblaciones en este estudio sólo provenían de China. Por lo tanto, las poblaciones de otras etnias deben participar en futuros estudios.
Apoyo a la Información
S1 Lista de verificación. El metanálisis de estudios de asociación genética lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0135318.s001 gratis (DOCX)
S1 Lista de verificación. Lista de verificación de PRISMA
doi:. 10.1371 /journal.pone.0135318.s002 gratis (DOC)