Extracto
Antecedentes
La existencia de células TC17 se demostró recientemente en varios tipos de enfermedades infecciosas y autoinmunes, pero su distribución y funciones en el cáncer de cuello uterino (UCC) no han sido totalmente dilucidado.
Métodos
La frecuencia de células TC17 en muestras de sangre periférica obtenidas de pacientes UCC, neoplasia intraepitelial cervical (NIC) pacientes y controles sanos se determinó mediante citometría de flujo. Además, la prevalencia de las células TC17 y sus relaciones con las células Th17 y células T que expresan Foxp3, así como microvasos en muestras de tejido de los pacientes fueron evaluados por tinción inmunohistoquímica.
Resultados
En comparación con controles, los pacientes con UCC o CIN tenían una mayor proporción de células TC17 tanto en sangre periférica y tejidos del cuello uterino, pero el nivel de las células TC17 en los tejidos UCC fue significativamente más alta que en los tejidos CIN. Además, el aumento del nivel de TC17 en pacientes UCC se asoció con el estado de metástasis de ganglios linfáticos pélvicos y el aumento de la densidad de microvasos. Por último, se observaron correlaciones significativas entre las células de la infiltración TC17 y células Th17 o células T Foxp3 expresan en tejidos UCC y CIN.
Conclusiones
Este estudio indica que la infiltración de células TC17 en los cánceres de cuello uterino es asociado con la progresión del cáncer acompañado por un aumento de las infiltraciones de células Th17 y células T reguladoras, así como la vasculogénesis de tumores promovido
Visto:. Zhang y, Hou M, Liu X, Ma D, Zhang y, Kong B, et al . (2014) Las células TC17 en pacientes con cáncer uterino cervical. PLoS ONE 9 (2): e86812. doi: 10.1371 /journal.pone.0086812
Editor: Jian-Xin Gao, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, China
Recibido: 27 Marzo, 2013; Aceptado: 19 de diciembre de 2013; Publicado: 11 Febrero 2014
Derechos de Autor © 2014 Zhang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue apoyado por becas de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Nos. 81172486, 81170515, 81072122 y) y el Proyecto de Desarrollo Tecnológico de Shandong (núm 2006BS03060). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
uterino cáncer de cuello uterino (UCC), el segundo tumor maligno más frecuente en las mujeres en todo el mundo [1], se considera ser un tumor inmunógeno importante, ya que el virus del papiloma humano (VPH) de alto riesgo subtipos causa de carcinogénesis de múltiples cervical intraepitelial neoplasia (CIN) a través de carcinoma in situ a cáncer invasivo y cáncer metastásico. Mientras tanto, las respuestas de los sistemas inmunes del huésped, especialmente la respuesta inmune celular, juegan un papel importante en el control de ambas infecciones por VPH y la formación neoplásica asociado al VPH [2], [3]. Aunque la inmunidad adaptativa celular es un componente importante en la vigilancia inmune del tumor, los mecanismos que subyacen a la inmunidad tumoral no se entiende completamente [4].
Las células primarias responsables de la respuesta inmune celular son un conjunto de subconjuntos T, incluyendo las células T helper (Th), células T citotóxicas (Tc), y células T supresoras (Ts). Un describió recientemente a Th subconjunto, CD4
+ células T con IL-17 (células Th17), se ha demostrado que desempeñan un papel importante en las condiciones de inflamación, autoinmunidad y reacciones alérgicas [5] - [7]. En un estudio reciente, se observó que las células Th17 fueron altamente enriquecido en sangre periférica de pacientes UCC humanos, y sus niveles se correlacionaron positivamente con el estado de metástasis en los ganglios linfáticos y vasoinvasion [8]. Sin embargo, los subconjuntos de IL-17
+ CD8
+ células T (células TC17), encontrado recientemente en varias condiciones de infección y enfermedades autoinmunes [9] - [12], no han sido suficientemente estudiados y sus aspectos biológicos funciones que aún no existan.
CD8
+ células T citotóxicas (células Tc) juegan un papel crucial en la respuesta inmune del huésped frente a patógenos intracelulares y cáncer. Debido a la expresión redundante de Eomes factor de la caja en T de transcripción y T-bet, células Tc están destinados a convertirse en células efectoras citolíticas que producen IFN-γ y expresar granzima B y perforina para matar las células diana [13], [14] . Sin embargo, los estudios de los efectos de las células TC17 en respuestas inmunes son escasos. En contraste con
células CD8 + Tc clásicos, las células TC17 son negativos para la granzima B, así como la perforina y que carece de actividad citolítica
in vitro
[9], [12], [15], y la ausencia de Eomes en linfocitos infiltrantes de tumor se correlaciona con una mejora de metástasis en los ganglios linfáticos en el cáncer de colon [16]. Sin embargo, es interesante que después de la transferencia adoptiva de altamente purificada, Ag-específico, IL-17 secretoras de CD8
+ células T a hosts Ag-expresan, las células TC17 transferidos podrían convertir a IFN-γ productoras de células efectoras que carecen la expresión de IL-17, lo que podría ser acumulado notablemente y causa significativa alteraciones pulmonares patológicos [12] o la regresión de grandes tumores establecidos [15], [17]. Estos resultados pueden explicarse por la existencia de la plasticidad de las células TC17. células TC17 Sin embargo, los efectos exactos de forma natural existían
in vivo
tal como en el pulmón, en la mucosa digestiva [18], y en los ratones portadores de tumores [19] son todavía en gran parte desconocida. células TC17 se detectaron recientemente en el carcinoma hepatocelular humano [20], pero los datos relativos a su función biológica, así como los mecanismos de regulación que aún no existan. En este caso, el objetivo fue investigar los niveles, así como las posibles funciones biológicas de las células TC17 en la UCC, que se sabe que es un tipo de cáncer altamente inmunogénica iniciada por la infección persistente de VPH de alto riesgo.
este estudio, hemos tratado de determinar la distribución de células TC17 en la sangre y en los tejidos del cuello uterino bothperipheral de controles sanos y pacientes, CIN UCC. Por otra parte, para determinar la posible función de las células TC17, se investigó la relación entre las células TC17 y características clínicas de la UCC, así como la densidad de microvasos en los tejidos del cuello del útero. Por otra parte, en combinación con nuestra previamente, aportaron [8], [25], se determinó también las correlaciones de los niveles de células TC17 con células Th17 o células T que expresan Foxp3.
Diseño y Métodos
Ética declaración
La inscripción se llevó a cabo entre mayo de 2009 y abril de 2012 en el hospital Qilu, la Universidad de Shandong. Nuestra investigación fue aprobado por el Comité Ético del Hospital Médico Qilu, la Universidad de Shandong. Un documento de consentimiento informado por escrito se obtuvo de cada participante. El consentimiento informado declaró que restos de sangre periférica del paciente y tejidos cervicales extirpados durante la cirugía se utilizan para el examen de subconjuntos T. Se utilizaron estas muestras para identificar las células TC17 en la UCC y CIN, y la sangre periférica también se obtuvo de voluntarios sanos para esta investigación.
Las muestras de pacientes y control
tumorales o de sangre periférica se obtuvieron de muestras 88 pacientes no tratados UCC (rango de edad 34-70 años, mediana de 44 años) y 53 pacientes no tratados (CIN 28-60 años, mediana de 42 años) con enfermedad activa patológicamente confirmado en el hospital Qilu, la Universidad de Shandong. Las muestras de 46 pacientes que se sometieron a UCC resección curativa, y 28 pacientes que se sometieron a CIN conización cervical fueron utilizados para inmunohistoquímica. Se utilizaron muestras de sangre de 49 pacientes y 25 pacientes UCC CIN para el análisis de citometría de flujo. Se excluyeron los individuos con enfermedad concurrente autoinmune, infección activa o crónica, enfermedades cardiovasculares, enfermedades del tejido conectivo o una historia de tumores malignos. Ninguno de los pacientes recibió previamente inmunosupresor, la radioterapia o la quimioterapia. Las características de la población estudiada se presentan en las tablas 1 y 2. Las muestras de sangre (n = 28; 26-67 años, mediana de 42 años) y las muestras histológicas de los cuellos uterinos (n = 18; 31-60 años, mediana de 46 años) de mujeres sanas que se sometieron a histerectomía por enfermedades benignas del útero sin anomalías cervicales se recogieron. Estas muestras histológicas se obtuvieron como bloques incluidas en parafina del Departamento de Anatomía Patológica del Hospital Qilu, la Universidad de Shandong.
Flujo de análisis de citometría de células TC17
Para analizar la prevalencia de las células TC17, IL-17 de producción de CD8 (+) linfocitos fueron evaluados por citometría de flujo. En breve, heparinizado sangre entera periférica (200 l) con un volumen igual de medio RPMI-1640 se incubó durante 4 horas a 37 ° C en 5% de CO
2 en presencia de 25 ng /ml de acetato de forbol miristato ( PMA), 1 mg /ml de ionomicina, y 1,7 mg /ml monensina (todos de Alexis Biochemicals, San Diego, CA). A continuación, las células se incubaron con PE-Cy5 conjugado con anti-CD3 humana y conjugado con FITC de anticuerpos monoclonales anti-CD8 humanos (eBioscience, San Diego, CA) a temperatura ambiente en la oscuridad durante 15 min a manchar la superficie. Después de la fijación y permeabilización, de acuerdo con las instrucciones del fabricante, las células se tiñeron con un anticuerpo monoclonal anti-IL-17 conjugado con PE para 15 min. controles de isotipo se utilizaron para permitir la compensación correcta y confirmar la especificidad del anticuerpo. Las células teñidas se analizaron mediante análisis de citometría de flujo utilizando un citómetro FACScan equipado con software CellQuest (BD Bioscience PharMingen).
Detección inmunohistoquímica de las células TC17 y densidad de los microvasos (MVD)
secciones de tejido
embebidos en parafina- se deparaffinized y rehidratada, seguido de la recuperación de antígenos microondas en EDTA (pH 9,1). Para la doble tinción inmunohistoquímica de células TC17, las secciones fueron procesados con el sistema Doublestain (kit-9999), y se utilizaron los siguientes anticuerpos: Conejo IL-17 anticuerpo anti-humana (1:700 v /v; Abcam, EE.UU.) y anticuerpo CD8 anti-humano de ratón (1:30 v /v; Abcam, EE.UU.). Para el análisis inmunohistoquímico de densidad de los microvasos, las secciones fueron bloqueadas con solución de bloqueo (albúmina de suero) diluido en tampón fosfato salino (PBS) 3 veces durante 5 min. A continuación, las secciones se incubaron con el anticuerpo primario en una cámara húmeda a 4 ° C durante la noche. El anticuerpo monoclonal CD34 (Abcam, EE.UU.) se utilizó en este estudio. Después de lavar 3 veces con PBS durante 5 min, se añadió una peroxidasa de rábano picante (HRP) polímero ligado anticuerpo secundario y se incubó durante 15 min a 37 ° C. Las secciones fueron visualizadas con diaminobenzadina (DAB) y de contraste con hematoxilina. tinción control negativo se realizó con un control de isotipo y PBS en lugar del anticuerpo primario.
El análisis estadístico
Los valores se expresaron como la media ± desviación estándar. Los datos fueron evaluados por un ANOVA. Las comparaciones entre los dos grupos fueron evaluados por
t de Student
. Las correlaciones entre las variables se determinaron mediante análisis de regresión lineal. Todas las pruebas se realizaron con el sistema SPSS 13.0.
P
. & Lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo
Resultados
elevada células TC17 en la UCC y sin tratar CIN pacientes
circulantes
Se analizó la expresión de IL -17 de CD8
+ células T (células TC17) en sangre periférica mediante citometría de flujo. La expresión de células típicas TC17 en pacientes y controles representativos se muestra en la Fig. 1. Además, el porcentaje de células TC17 fue significativamente mayor en los pacientes UCC (0,49 ± 0,37%,
P = 0,0076
) y los pacientes CIN (0,51 ± 0,39%,
P = 0,0149
) , en comparación a la de los controles sanos (0,27 ± 0,27%) (Fig. 2a). No se encontró diferencia significativa entre el nivel de células TC17 en CIN y que en los pacientes UCC (
P Hotel & gt; 0,05). Para investigar el posible papel del aumento de las células TC17, el próximo tratado de determinar si este sesgo TC17 se asocia a signos clínicos de la enfermedad. En particular, se observó un aumento significativo en la frecuencia de células TC17 en pacientes UCC con metástasis en los ganglios linfáticos (0,77 ± 0,43%;
P = 0,0026
), cuando se compara con la de los pacientes sin metástasis en los ganglios linfáticos (0,36 ± 0,26%) (Fig. 2b). No se encontró asociación entre los niveles de células TC17 y otras características clínicas tales como el estadio clínico, la profundidad de la infiltración, vasoinvasion, el tipo histológico del tumor, o el tamaño del tumor primario en pacientes UCC (
P Hotel & gt; 0,05).
cuadrantes superiores de la derecha son los dominios de TC17 (CD8
+ IL-17
+) se demostró que las células y los porcentajes de ellas en cada panel.
(a) TC17 frecuencias en los tres grupos. No se encontraron significativamente el aumento de las células TC17 en pacientes no tratados (UCC
P = 0,0076
, n = 49) y pacientes (CIN
P = 0,0149
, n = 25) en comparación con los controles sanos (n = 28). (B) la frecuencia TC17 en las metástasis de ganglios linfáticos positivos o negativos en los pacientes UCC. En comparación con los pacientes sin metástasis en los ganglios linfáticos (n = 15), aumentó significativamente la frecuencia TC17 (
P = 0,0026
) se encontró en los ganglios linfáticos metástasis pacientes (n = 35). Se utilizó la prueba t de Student y las barras representan SD, *
P Hotel & lt; 0,05, **
P
. & lt; 0,01
Distribución de células TC17 y el la densidad microvascular (MVD) en muestras de tejido de la UCC y CIN pacientes
previamente encontró que la IL-17
+ células fueron enriquecidos en UCC humana, y la mayoría de la circulantes de IL-17
+ células eran CD4
+ población de células (células Th17) [8]. Sin embargo, en los tejidos tumorales, una mayor abundancia de las células eran CD8
+ T (células TC17). Para estudiar la distribución de las células TC17 a escala local, se analizó la prevalencia de las células TC17 en los tejidos tumorales de 46 pacientes UCC y tejidos del cuello uterino de 28 pacientes CIN mediante doble tinción inmunohistoquímica (Fig. 3). Como se muestra en la Fig. 4a, el nivel de células TC17 se incrementó significativamente en los tejidos de los pacientes UCC (142.50 ± 28.24 células /HPF) y pacientes CIN (23.42 ± 7.65 células /HPF), en comparación con los que en los tejidos de los controles sanos (5.52 ± 2.25 células /HPF ;
P
UCC = 0,0007,
P
CIN = 0,026). También se encontró una diferencia significativa entre los pacientes CIN y UCC (
P = 0.0086)
. Una vez más, el nivel de células TC17 en los tejidos de los pacientes UCC se correlacionó positivamente con el estado de metástasis en los ganglios linfáticos, ya que se observó significativamente más alto nivel de las células TC17 en los tejidos de los pacientes UCC con metástasis en los ganglios linfáticos (178,20 ± 35,47 células /HPF) en comparación al de los pacientes UCC sin metástasis ganglionares (116.59 ± 25.57 células /HPF,
P = 0,035
) (Fig. 4b). No se encontró correlación entre el nivel de células TC17 con las otras características clínicas tales como el estadio clínico, la profundidad de la infiltración, vasoinvasion, el tamaño del tumor y el tipo histológico del tumor de los pacientes UCC (
P Hotel & gt; 0,05).
(a) inmunohistoquímica doble tinción para las células TC17 en el grupo control (a y D), grupo CIN (B y e) y el grupo UCC (C y F). Se muestran los sitios representativos con baja (200 ×, paneles superiores) y alta (400 ×, paneles inferiores) magnificación. (B) las células IL-17 productoras se tiñeron de color rojo (en el citoplasma) y CD8
+ células se tiñeron de negro (en la membrana). La co-expresión de CD8 y IL-17 confirmó que una proporción de células TC17.
(a) En comparación con los controles sanos (n = 30), se encontraron un aumento significativo del número de células TC17 en tanto tejidos de pacientes UCC (
P
= 0,0007, n = 46) y pacientes CIN (
P
= 0,026, n = 28). También se encontró una diferencia significativa entre CIN y tejidos UCC (
P = 0.0086)
. (B) En la región del tumor, los pacientes UCC con metástasis en los ganglios linfáticos (n = 30) fueron detectados significativamente estadística más alta frecuencia de células TC17 que aquellos pacientes sin metástasis en los ganglios linfáticos (
P = 0,035
, n = 16). *
P Hotel & lt; 0,05, **
P Hotel & lt; 0,01, ****
P
. & Lt; 0,001
Siguiente , la densidad de microvasos en los tejidos del cuello del útero se determinó por tinción inmunohistoquímica con anticuerpo contra CD34 por marcadores angiogénicos. Como se muestra en la Fig. 5b, MVD se observó con mayor frecuencia en la UCC (38,37 ± 7,04 /HPF,
P Hotel & lt; 0,0001) y los tejidos CIN (23.36 ± 5.34 /HPF,
P Hotel & lt; 0,0001) que el en los tejidos de control (11,81 ± 2,47 /HPF). Además, significativamente más alto nivel de MVD fue encontrado en el grupo de UCC, en comparación con el grupo CIN (
P Hotel & lt; 0,0001). Dado que la IL-17 es conocido por ser capaz de promover la progresión del tumor a través de la promoción de la angiogénesis [21], [22], hemos analizado la relación entre el nivel de células TC17 y la cantidad de microvasos. Como se muestra en la Fig. 5a, se encontró que los niveles de células TC17 se correlaciona positivamente con la densidad de microvasos en CIN cervical y tejidos UCC (r = 0,923,
P Hotel & lt; 0,001 en CIN, y r = 0,938,
P
& lt; 0,0001 en la UCC, respectivamente)
a) análisis (regresión lineal entre los niveles de células TC17 y MVD (total:. r = 0,987,
P Hotel & lt; 0,0001, n = 65; el control: r = 0,814,
P Hotel & lt; 0,001, n = 18, CIN: r = 0,923,
P Hotel & lt; 0,001, n = 17; UCC: r = 0,938 ,
P Hotel & lt; 0,0001, n = 30). MVD de cada muestra se representó frente a las células TC17 nivel de la misma persona. (B) tinción inmunohistoquímica Representante de MVD en los tejidos del cuello del útero de tres grupos. Se muestran los sitios representativos con baja (100 ×, paneles superiores) y alta (400 ×, paneles inferiores) magnificación.
Las correlaciones entre los niveles de células TC17 y células Th17, así como la expresión de Foxp3-T células
Dado que las células TC17 son similares a las células Th17 en el respeto de la vía de desarrollo y los posibles efectos [23], [24], es razonable para investigar la relación entre ellos. Los datos primarios y los métodos para la detección de células Th17 en los mismos tres grupos (UCC, CIN y los grupos de control) se muestran en nuestros dos artículos publicados anteriores [8], [25]. Los resultados demostraron que los niveles de las células Th17 y células TC17 se correlacionaron positivamente en el CIN y grupos UCC, tanto en sangre periférica (r
CIN = 0,435,
P = 0,042
; r
UCC = 0,403,
P = 0,016
) (figura 6 a y B) y los tejidos del cuello del útero (r
CIN = 0,441,
P = 0,039
;. r
UCC = 0,693,
P = 0,026
) (Fig. 6 C y D).
(a, b) análisis de regresión lineal entre las frecuencias de células TC17 y células Th17 en la sangre (r
CIN = 0,435,
P = 0,042
, n = 22; r
UCC = 0,403,
P = 0,016
, n = 36). (C, d) Análisis de regresión lineal entre los niveles de células TC17 y células Th17 en los tejidos del cuello uterino (r
CIN = 0,441,
P = 0,039
, n = 17; r
UCC = 0,693,
P
= 0,026, n = 30).
Además, ya que las células T que expresan Foxp3-son bien conocidos por ser inmunosupresor para las respuestas de células T [25] , [26], también se analizó la relación entre los niveles de TC17 y Foxp3-expresión de las células T en los tejidos del cuello del útero de la paciente (CIN y UCC). Los datos primarios y los métodos de detección de las células T que expresan Foxp3-estaban en la referencia 38. Como se muestra en la Fig. 7, los niveles de células TC17 y las células T que expresan Foxp3 en los tejidos del cuello del útero de la paciente se correlacionaron positivamente (r = 0,841,
P Hotel & lt; 0,001).
(r = 0,713,
P Hotel & lt; 0,001, n = 47) guía empresas
Discusión
El sistema inmunológico juega un papel complejo en la tumorigénesis.. Anteriormente se creía que los CD8
+ T comprenden principalmente
+ células CD8 citotóxicas T, células Tc, que desempeñan papel crucial en respuestas inmunes del huésped frente a patógenos intracelulares y la formación de tumores por medio de la expresión de IFN-γ, granzima B y perforina [13], [14]. Sin embargo, un subconjunto de CD8
+ células T con propiedades inmunosupresoras se han descrito [27], [28]. Roberts et al. [29] encontraron que las células CD8
+ T también podrían promover la carcinogénesis cutánea utilizando un protocolo de inicio de química de dos etapas /promoción (DMBA y TPA). Un régimen cancerígeno DMBA /TPA podría hasta de regular la expresión de TGF-β y IL-6, lo que resulta en células TC17 sesgar [30], [31]. Además, también se encontró que un subconjunto de tumores de promoción de la IL-17
+ CD8
+ población celular podría existir en este modelo.
células TC17 se ha definido recientemente como un IL-17 productoras CD8
+ T subconjunto que es distinta de las células TC1 y TC2. A pesar de algunos avances se han hecho en la comprensión de la diferenciación y función de las células TC17 en algunos tipos de enfermedades humanas y en la normativa homeostáticos [9], [10], [32], poco se sabe acerca de la función biológica y el mecanismo que subyace la regulación de las células TC17 en tumores humanos. Nuestro estudio demostró que los niveles de células TC17 y células Th17 aumentaron un lugar destacado tanto en sangre y los tejidos tumorales periférica de pacientes UCC. Además, se encontró que la frecuencia de células TC17 se correlacionó positivamente con la de las células Th17, tanto en sangre periférica y tejidos del cuello uterino en pacientes de CIN y UCC. Otro estudio también ha mostrado una abundancia de células TC17 en ratones portadores de tumores, similar a la de la condición inflamatoria [18]. También, Kuang et al. [20] encontró que la IL-17
+ células (incluyendo células Th17 y células TC17) acumulados en carcinomas humanos hepatocelular (CHC) y las células TC17 fueron enriquecidos en el borde invasor de los HCC. Así, las células TC17 enriquecidos en pacientes UCC pueden desempeñar un papel importante en el desarrollo de este tipo de cáncer.
Se informó de que las células TC17 y células Th17 comparten las vías de desarrollo similares en relación con el proceso de diferenciación [10 ]. Por ejemplo, TGF-β, IL-6 y IL-21 podría estimular la diferenciación de ambas células TC17 y Th17 [10], [19], [24]. Además, los estudios han demostrado que las células TC17 pueden mostrar suprimido la función citotóxica de manera similar a la función de las células Th17 en las enfermedades autoinmunes [23], [33], la infección [9], [23] y antitumoral inmunidad [15]. Además, la IL-17 es una citoquina pro-inflamatoria, que es producida tanto por las células Th17 y células TC17. IL-17 células T productoras son los efectores implicados en la inducción de la inflamación y lesión del tejido autoinmune [34]. Por lo tanto, se especula que la producción de IL-17 puede mediar la posible función de las células TC17 en la progresión del cáncer. Sin embargo, la sobreexpresión ectópica forzada de IL-17 en las células tumorales demostró efectos contradictorios sobre el crecimiento del tumor: inhibidor de tumores [35], [36] frente a la promoción del tumor [21], [37]. Notablemente, Nam et al. [31] informó de que la IL-17 suprime la apoptosis en varias líneas celulares de tumores
in vitro
, y la caída del receptor de IL-17 en células de cáncer de mama de ratón 4T1 apoptosis mejoradas y la disminución del crecimiento tumoral
in vivo
. Asimismo, observamos los niveles elevados de TGF-β, IL-6, IL-17 e IL-21 en los cánceres de cuello uterino (observaciones no publicadas). Estas observaciones sugieren que la UCC puede secretar activamente grandes cantidades de TGF-βwhich puede inducir la diferenciación de-17 IL células
+ T, y éste podrá a su vez promueven el desarrollo y la supervivencia de los cánceres de manera IL-17 dependiente [31], aunque todavía se necesitan más estudios.
Recientemente, se ha demostrado que las células Th17 tanto TC17 y están presentes en los microambientes tumorales de varios tipos de tumores humanos y de ratón [19], lo que sugiere que este puede ser un fenómeno relativamente común en la tumorigénesis. Además, hemos informado anteriormente que las células Th17 pueden causar la progresión maligna y pobre supervivencia en pacientes UCC [8]. En este estudio, también se observó que la correlación positiva entre las células TC17 y células Th17 aumenta gradualmente con la progresión de CIN a UCC. Por otra parte, la prevalencia de las células TC17 también se correlaciona con metástasis en los ganglios linfáticos de la UCC. Por lo tanto, es posible que el enriquecimiento de células TC17 promueve la progresión de la UCC en concierto con las células Th17.
A pesar del hecho de que las células TC17 son células efectoras, no podían matar células diana en la forma en que CD8 clásica células
+ T hacen [24]. Los estudios epidemiológicos han establecido que la inflamación se asocia con la progresión del tumor [38]. La inflamación conduce a la producción de factores de crecimiento, factores angiogénicos, y proteasas que degradan la matriz por los leucocitos, que desempeñan un papel importante en la promoción y progresión del tumor [4], [38]. Kuang et al. [20] encontraron que las células TC17 se enriquecieron predominantemente en el borde invasor de carcinoma hepatocelular humano (HCC). Estas células TC17 infiltrantes expresan altos niveles de citoquinas proinflamatorias, que promueven la extensión del tumor a través de la reacción inflamatoria. La neovascularización es otra característica importante de la progresión del cáncer. Las citoquinas proinflamatorias como la IL-17 también podrían promover el crecimiento del tumor mediante el fomento de la angiogénesis [21], [22]. En nuestro estudio, también se encontró una correlación positiva entre la frecuencia de células TC17 y la densidad de los microvasos, el apoyo a la propiedad de las células proinflamatorias IL-17 productoras. Por otra parte, también se observó la correlación de las células TC17 con las células T Foxp3 que expresan en tejidos de cáncer de cuello uterino, las células T que expresan Foxp3 median una fuerte actividad inmunosupresora sobre respuestas de células T [39], [40]. Estos resultados indican que las células TC17 pueden promover la progresión del tumor, pero la función exacta de las células TC17 en la UCC necesita de mayor investigación.
En resumen, hemos demostrado por primera vez que la frecuencia de las células TC17 se incrementó en CIN y, obviamente, pacientes UCC, y el aumento de la prevalencia de las células TC17 se asoció con metástasis en los ganglios linfáticos y la densidad microvascular, lo que indica un papel importante para las células TC17 en la iniciación y progresión de la UCC. Una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes de la IL-17 de regulación de las respuestas inmunes antitumorales puede conducir al desarrollo de la nueva estrategia terapéutica para los pacientes UCC.