Extracto
anticuerpo de agotamiento de las células T se asocia con un mayor riesgo de cáncer después del trasplante renal, pero una relación dosis-dependiente no se ha establecido. Este estudio tuvo como objetivo determinar la asociación entre la dosis acumuladas de anticuerpo de agotamiento de las células T y el riesgo de cáncer después del trasplante renal. Utilizando los datos del Registro de Australia y Nueva Zelanda Diálisis y Trasplantes entre 1997-2012, se evaluó el riesgo de cáncer incidente y dosis acumuladas de las células T de anticuerpos ozono mediante modelos de regresión de Cox ajustado. De los receptores de trasplante 503 de riñón con 2835 años-persona de seguimiento, 276 (55%), 209 (41%) y 18 (4%) pacientes recibieron células T agotamiento del anticuerpo para la inducción, el rechazo o la inducción y el rechazo, respectivamente. La incidencia general de cáncer era de 1.118 tipos de cáncer por cada 100.000 pacientes-año, con 975, 1093 y 1377 de cáncer por cada 100.000 pacientes-año entre los que habían recibido dosis 1-5, 6-10 dosis y & gt; 10 dosis, respectivamente. No hubo asociación entre la dosis acumuladas de células T que agotan el anticuerpo y el riesgo de cáncer incidente (1-5: referente, 6-10: cociente de riesgos instantáneos ajustado (HR) CI 1,19, 95% 0,48 a 2,95, & gt; 10: HR 1,42, 95% CI 0,50 a 4,02, p = 0,801). Esta falta de asociación es contradictorio con nuestra hipótesis y es probable que atribuye a las bajas tasas de eventos que produzcan la potencia suficiente para detectar diferencias significativas
Visto:. Chen JHC, Wong G, Chapman JR, Lim WH (2015) acumulativa Las dosis de células T que agotan el anticuerpo y el riesgo de cáncer después del trasplante renal. PLoS ONE 10 (11): e0139479. doi: 10.1371 /journal.pone.0139479
Editor: Olga Y. Gorlova, Escuela Geisel de Medicina de la Universidad de Dartmouth, Estados Unidos |
Recibido: 29 Junio, 2015; Aceptado: September 14, 2015; Publicado: 10 de noviembre 2015
Derechos de Autor © 2015 Chen et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Los autores confirman que todos los datos que se basan los resultados son totalmente disponible sin restricciones. El conjunto de datos primario para este manuscrito se ha generado y puesto a disposición de los autores de la Trasplantes (ANZDATA) Registro de Australia y Nueva Zelanda Diálisis y, Adelaide, Australia. El Acuerdo ANZDATA de datos entre el Registro Uso ANZDATA y los autores no permite a los autores para que los datos a disposición del público. Los autores confirman que todos los datos que se basan las conclusiones se pueden obtener sin restricciones del Registro ANZDATA. Se aconseja a los investigadores interesados ponerse en contacto con el Registro ANZDATA independiente (dirección de correo electrónico
[email protected])
Financiación:. Los autores no tienen ningún soporte o financiación reportar
Conflicto de intereses.: los autores han declarado que no existen intereses en competencia.
Introducción
monoclonal y policlonal de células T ozono anticuerpos se utilizan clínicamente como terapia de inducción para prevenir el rechazo agudo o como terapia de rescate para tratar aguda resistente a los esteroides rechazo en el trasplante de riñón [1]. Sin embargo, los anticuerpos de células T ozono son costosos y pueden estar asociados con múltiples complicaciones, incluyendo infecciones y cánceres [2, 3].
pruebas basadas en ensayos había mostrado un aumento del riesgo de malignidad por lo menos 2 veces con de células T ozono anticuerpos en comparación con el anticuerpo del receptor de la interleucina-2 (IL-2RAb) como terapia de inducción [1-3]. Más recientemente, varios estudios han demostrado gran registro de una asociación significativa entre las células T y anticuerpos que agotan el aumento del riesgo de cáncer, en particular después del trasplante trastorno linfoproliferativo (PTLD) en receptores de trasplante renal. Exploratorio analiza utilizando el Collaborative Transplant Study (CTS) y la Australia y Nueva Zelanda Diálisis y Trasplante (ANZDATA) Registro reportó el uso de células monoclonales y policlonales T ozono anticuerpos como inducción o como tratamiento para el rechazo agudo se asocia con más de un 2 y un 1,4 -fold mayor riesgo de cáncer incidente después del trasplante, respectivamente, lo que sugiere la reducción de células T puede contribuir al desarrollo del cáncer en receptores de trasplante renal [3, 4].
el establecimiento de un gradiente biológico entre la exposición y el resultado es un criterio importante para la causalidad en la investigación epidemiológica. La mayor exposición puede conducir a una mayor incidencia de los efectos. Hasta la fecha, se desconoce la relación entre estrategias de dosificación y las complicaciones clínicas, tales como infecciones y el cáncer después del trasplante renal. En nuestro estudio, que tuvo como objetivo determinar la relación entre las dosis acumuladas de células T ozono anticuerpos utilizados para la inducción o el rechazo y el riesgo de cáncer después del trasplante renal.
Materiales y Métodos
Estudio de población
Usando el Registro ANZDATA, se incluyeron todos los receptores de trasplante primarios vivos y fallecidos de riñón de donantes en Australia y Nueva Zelanda entre 1997 y 2012. Se excluyeron los receptores recibir múltiples injertos de órganos, receptores cuyos fines enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) primaria fue causado por el mieloma múltiple o cáncer de células renales, y los que tienen antecedentes de cáncer antes del inicio de la terapia de reemplazo renal o mientras está en diálisis de mantenimiento antes de la El trasplante (a excepción de los cánceres de piel no melanocíticos). Los beneficiarios que recibieron un riñón de donantes con antecedentes de cáncer fueron excluidos.
células T ozono grupos de anticuerpos
células T ozono dosis de anticuerpos fueron estratificados en terciles, de todas las personas que habían recibido células T 10 dosis; agentes como terapia de inducción y /o el tratamiento de agudos rechazo- 1-5 dosis, 6-10 dosis y & gt ozono. Los beneficiarios que habían recibido células T ozono anticuerpos, pero no tenía registros de la frecuencia de las dosis fueron excluidos (n = 889). Se incluyeron células monoclonales y policlonales T ozono anticuerpos en nuestros análisis. Sólo la frecuencia de la dosis de T anticuerpo de agotamiento celular es recogida por el registro, sin embargo, la exposición acumulativa de células T anticuerpo ozono (es decir, dosis real [expresada en mg /dosis total o /kg /dosis mg]) o el intervalo de dosificación no es recogida por el registro
la recolección de datos
datos de referencia registrados incluyeron la edad del donante, tipo (donante vivo o fallecido) y el género.; características de los receptores, como la edad, el género, la causa de la enfermedad renal terminal (categorizados como nefropatía diabética, glomerulonefritis, enfermedad quística, enfermedad vascular /hipertensiva u otros), los trasplantes de suscripción preferente, el panel máxima de anticuerpos reactivos (PRA), el tiempo de espera antes del trasplante, la diabetes , enfermedad de la arteria coronaria (CAD) y la historia de tabaquismo (clasificados como fumadores actuales, ex fumadores o no fumadores); y las características relacionadas con el trasplante, incluyendo el antígeno leucocitario humano (HLA) -mismatches, tiempo de isquemia, trasplantes con incompatibilidad ABO, el uso de otra terapia con anticuerpos de inducción, el número de episodios de rechazo y era del trasplante. época de trasplante se dividió en cuatro grupos para el análisis (es decir, 1997-2000, 2001-04, 2005-08, 2009-12).
Comprobación de los cánceres
El registro registra ANZDATA todos los cánceres incidentes de los receptores de trasplante de riñón, a excepción de los cánceres de células escamosas y basales de la piel. Los cánceres reportados al Registro ANZDATA se codifican para los sitios y el tipo de células adaptadas de la Clasificación Internacional de Enfermedades para Oncología, primera edición. Se ha demostrado que los registros de cáncer dentro del registro ANZDATA son sólidos y precisos, y los análisis previos mostraron una alta tasa de concordancia al comparar los registros de diagnósticos de cáncer incidente en pacientes en tratamiento renal sustitutivo a los reportados al Registro de Cáncer de Nueva Gales del Sur [5 ]. Se incluyeron todos los tipos de cáncer, excepto los cánceres de piel no melanocíticos, pre-malignas o lesiones in situ en nuestros análisis.
Los análisis estadísticos
Las comparaciones de las características basales entre los destinatarios que han recibido diferentes dosis de T celular ozono anticuerpos se examinaron mediante la prueba de chi-cuadrado y análisis de la varianza (ANOVA) para las variables categóricas y continuas, respectivamente. Para los análisis de supervivencia, se definió el periodo de seguimiento desde el momento del trasplante a la hora de la primera diagnósticos de cáncer después del trasplante. Aquellos que no desarrollaron cáncer fueron censurados en el momento de la muerte o pérdida del injerto. Las proporciones libres de cánceres incidentes se calcularon utilizando el método de Kaplan-Meier. Los resultados se expresaron como cociente de riesgo (HR) o como odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC). Las covariables que fueron asociados con el riesgo de cáncer y tenían valores de p de menos de 0,2 en los modelos no ajustados se incluyeron en los modelos ajustados. Todos los análisis se realizaron con el programa SPSS V10 programa de software estadístico (SPSS Inc., North Sydney, Australia) o el software estadístico SAS 9.4.
Resultados
Población de estudio
espectáculos
Tabla 1 las características basales de la población estudiada, distribuida por los terciles de células T que agotan la dosificación de anticuerpos, con 182 (36,2%) que recibieron dosis de 1-5, 234 (46,5%) que recibieron dosis de 6-10 y 87 (17,3%) que recibían & gt; 10 dosis. Un total de 503 receptores de trasplante renal entre 1997 y 2012 fueron seguidos durante una media de 4,4 años (IQR: 2,2 a 8,8 años) que resulta en 2.835 personas-años de seguimiento. Un total de 30 beneficiarios (6,0%) desarrollaron cánceres. La incidencia general de cáncer era de 1.118 tipos de cáncer por cada 100.000 pacientes-año, con 975 tipos de cáncer por cada 100.000 pacientes-año entre los que habían recibido 1-5 dosis de anticuerpos de las células T, que agotan 1.093 por cada 100.000 pacientes-año de los que habían recibido 6- 10 dosis de anticuerpos y de células T que agotan 1.377 por cada 100.000 pacientes-año para los que habían recibido & gt; 10 dosis de anticuerpos de las células T ozono. Los beneficiarios que habían recibido un mayor número de dosis de anticuerpos contra las células T ozono eran más jóvenes. De los que habían recibido células T ozono anticuerpos para el rechazo, el 30% había recibido anticuerpos de células T monoclonales ozono y el 70% había recibido anticuerpos de células T policlonales ozono (& gt; 95% recibió timoglobulina). De los que habían recibido células T ozono anticuerpos para la inducción, sólo el 3% había recibido anticuerpos de células T monoclonales ozono. Los receptores que habían experimentado episodios de rechazo vascular o glomerulares fueron más probabilidades de haber recibido & gt; 5 dosis de células T que agotan anticuerpos, pero el número medio de episodios de rechazo fue similar entre los grupos. La proporción de pacientes que tuvieron pérdida del injerto experimentado fue significativamente mayor en aquellos que han recibido & gt; 10 dosis de células T que agotan anticuerpos en comparación con aquellos que han recibido 1-5 y 6-10 dosis (46%, 28% y 31%, respectivamente , χ
2 9,03, p = 0,011). De los que no experimentaron pérdida del injerto, la incidencia de cáncer en los receptores que habían recibido dosis 1-5, 6-10 dosis y & gt; 10 dosis fue del 3,8%, 3,7% y 4,3%, respectivamente (χ
2 0,03, p = 0,986). De los que tuvieron una pérdida del injerto con experiencia, la incidencia de cáncer en los receptores que habían recibido dosis 1-5, 6-10 dosis y & gt; 10 dosis fue de 5,9%, 11,0% y 15,0%, respectivamente (χ
2 2,06, p = 0,358). Sólo 4 receptores desarrollaron cáncer incidente después de la pérdida del injerto. frecuencias de cáncer específicos del sitio estratificados por terciles de células T ozono dosis de anticuerpos se muestran en la Tabla 1.
El uso de células T ozono anticuerpos para la inducción y /o rechazo
Doscientos setenta y seis receptores de trasplante renal (54,9%) recibieron células T ozono anticuerpos para la inducción, 209 (41,5%) recibieron células T ozono anticuerpos como tratamiento para el rechazo y 18 (3,6%) recibieron células T ozono anticuerpos tanto como la inducción y el tratamiento de rechazo . La media y la mediana de dosis de células T ozono anticuerpos se muestran en la Tabla 2 con los receptores que han recibido células T ozono anticuerpos para la inducción y el rechazo ser dado hasta dos veces el número de dosis de células T que agotan anticuerpos en comparación con los que recibieron células T ozono anticuerpos para la inducción o para el rechazo. La proporción de pacientes que recibieron células T ozono anticuerpos para la inducción y el rechazo y habían desarrollado cáncer después del trasplante fue significativamente mayor en comparación con los que recibieron células T ozono anticuerpos para la inducción o para el rechazo a solas (22%, 7% y 3% respectivamente , χ
2 12.86, p = 0,002). frecuencias de cáncer específicos del sitio, incluyendo los cánceres genito-urinario y PTLD de acuerdo con el uso de células T ozono anticuerpos se muestran en la Tabla 2.
Asociación entre la dosis de células T y anticuerpos que agotan el riesgo de cáncer incidente
la figura 1 muestra la incidencia acumulada ajustada de cánceres estratificados por terciles de células T que agotan la dosis de anticuerpos (log-rank p-valor de 0,810). No hubo asociación entre las células T ozono dosis de anticuerpos y el riesgo de cáncer incidente (1-5 dosis: referente, 6-10 dosis: ajustado de recursos humanos 1,19; IC del 95%: 0,48, 2,95, & gt; 10 dosis: HR ajustado 1,42, 95 % IC: 0,50, 4,02, valor p para la tendencia 0.801). En un modelo separado que incluye células de inducción y /o rechazo T ozono uso de anticuerpos, no hubo asociación con el riesgo de cáncer incidente (inducción: referente, el rechazo: ajustado HR 0,65, IC del 95%: 0,23, 1,82, la inducción y el rechazo: se ha ajustado HR 2,38, IC del 95%:.. 0,77, 7,35, valor p para la tendencia 0,163)
(log-rank p = 0,810) guía empresas
Discusión
hemos demostrado que los receptores de trasplante renal que recibieron un mayor número de células T ozono dosis de anticuerpos, en particular los que recibieron anticuerpos contra las células T ozono para la inducción y el rechazo, tuvieron una mayor incidencia de cáncer después del trasplante. Sin embargo, no hemos podido demostrar una asociación significativa entre la dosis incremental de los anticuerpos de las células T que agotan y el riesgo de incidencia de cáncer después del trasplante renal. La falta observada de respuesta dependiente de la dosis puede reflejar un pequeño número de receptores incluidos en nuestro estudio y bajas tasas de eventos de cáncer en los receptores de trasplante de riñón
.
Dada la importancia de las células T en el inicio de rechazo agudo, la inducción y agentes inmunosupresores de mantenimiento dirigidas a la activación de células T y la función sigue siendo la piedra angular de un tratamiento inmunosupresor en el trasplante renal [6, 7]. Es bien establecido que las células T son una de las principales células efectoras anti-tumor y por lo tanto tienen un papel central en la vigilancia anti-tumor [8]. Estudios recientes sugieren que el equilibrio entre las células T reguladoras, T CD4 + helper (Th) 1 y las células CD8 + T citotóxicos puede determinar el desarrollo y pronóstico de cánceres en la población general y, posiblemente, en individuos inmunocomprometidos [9, 10]. lymphocytopaenia dependiente de la dosis en la sangre, el bazo y los ganglios linfáticos periféricos se ha demostrado después de la exposición a los anticuerpos que agotan policlonal de células T en el modelo de primate no humano a pesar de esto no se ha demostrado de forma concluyente en receptores de trasplante renal [11, 12]. Un gran número de estudios de registro han demostrado que los receptores de trasplante renal que han recibido la inducción de células T ozono anticuerpos tienen una mayor incidencia de cáncer después del trasplante. Análisis de la CTS mostró que las proporciones estandarizadas de incidencia (SIR) de linfoma en comparación con una población no similar de trasplante fue casi 4 veces más altos que con el uso de anticuerpos policlonales de inducción de células T ozono (SIR 21,6, 95% CI 14,3 a 31,2; p & lt; 0,001) en comparación con la IL-2RAb (SIR 7,8; IC del 95%: 4.4 a 12.9; p & lt; 0,001) o no inducción (SIR 9,4, IC 95%: 08.03 a 10.06 p & lt; 0,001) [3], un hallazgo que ha sido corroborado con el análisis del Registro Científico de Receptores de Trasplantes (SRTR) y las bases de datos de Estados Unidos renal Data System [13, 14]. Del mismo modo, un análisis ANZDATA reciente de 7153 receptores de trasplante renal mostró que en comparación con los receptores que no experimentaron rechazo agudo, a los que se les administró células T ozono anticuerpos para el tratamiento del rechazo agudo tenían un 1,4 veces mayor riesgo de cáncer, en particular genito-urinario cánceres del tracto [4] lo que sugiere que las células T ozono anticuerpos, ya se utilice como inducción o como tratamiento para el rechazo se asocia con un mayor riesgo de cáncer incidente después del trasplante. En una revisión sistemática de ensayos controlados aleatorios que compararon los riesgos y beneficios de la IL-2RAb y células T policlonal ozono anticuerpos como terapia de inducción, el uso de anticuerpos policlonales de células T anticuerpos que agotan se asoció con un aumento del 75% en el riesgo de cáncer después del trasplante [ ,,,0],2], en consonancia con los resultados de estudios de registro. Sin embargo, ninguno de estos estudios han informado de la dosis de anticuerpos de células T ozono utilizado y por lo tanto la relación dependiente de la dosis entre la célula T que agotan anticuerpos y riesgo de cáncer después del trasplante es desconocida. En este estudio, hemos demostrado una posible relación dosis-dependiente entre las células T ozono anticuerpos y el riesgo de cáncer después del trasplante, con una mayor incidencia de cáncer con dosis crecientes de células T ozono anticuerpos, especialmente aquellos que han recibido células T ozono anticuerpos para inducción y de rechazo.
monoclonal de células T ozono anticuerpos única agotar las células T CD3 + y ya no está disponible en el mercado, mientras que el policlonal de células T ozono anticuerpos no sólo se dirigen a una variedad de T y por células asesinas naturales (NK) antígenos derivados incluyendo CD2, CD3, CD4, CD8 y CD16, sino que también se dirigen a marcadores expresados por los leucocitos, células B y células plasmáticas [15-17]. A pesar de que las células T monoclonales y policlonales anticuerpos que agotan pueden afectar a las poblaciones diferentes de células inmunes, los estudios clínicos no mostraron diferencia en la eficacia entre los anticuerpos monoclonales y policlonales de células T ozono en la reversión de rechazo, la prevención de rechazo posterior o pérdida del injerto [1]. Además, el riesgo relativo de linfoma después de trasplante de riñón fue similar entre la inducción con anticuerpos monoclonales o policlonales de células T que agotan [3]. En este estudio, hemos podido delinear los efectos de las células T individuales agentes que agotan porque a menudo, las diferentes formulaciones de anticuerpos contra las células T ozono no fueron registrados en el registro ANZDATA.
Nuestro estudio tiene varias fortalezas y limitaciones. Para nuestro conocimiento, este es el primer estudio que ha explorado explícitamente la asociación entre la dosis de anticuerpos que agotan la capa de células T y el riesgo de cáncer en general después del trasplante renal primaria. La naturaleza prospectiva y la integridad del conjunto de datos en aquellos con dosis documentada de anticuerpos contra las células T ozono sugieren que la selección y determinación sesgos en la exposición y estudian factores se reducen al mínimo. Sin embargo, la falta observada de asociación entre la dosis y el riesgo de cáncer en general es probable que refleje el pequeño número de cánceres incidentes en nuestra cohorte, y por lo tanto no había poder suficiente para detectar diferencias significativas en el riesgo de cáncer en general (es decir, el potencial de error estadístico de tipo II ). Aunque múltiples factores de confusión se ajustaron para, puede haber factores de confusión residuales no medidos, tales como las dosis acumuladas reales de células T ozono anticuerpos, la intensidad de la inmunosupresión de mantenimiento concurrente y el grado de depleción de células T, todos los cuales pueden haber modificado la asociación entre la dosis de y el riesgo de cáncer. El sesgo de selección puede existir, porque puede haber diferencias sistemáticas en las prácticas de tratamiento de inducción y tratamiento del rechazo entre los centros aunque la decisión de utilizar las células T ozono anticuerpos para la inducción o el rechazo y los regímenes de dosificación para las células T que agotan anticuerpos son similares en el trasplante de centros dentro de Australia y Nueva Zelanda. Dado el pequeño número de cánceres en cada grupo, la evaluación de la asociación entre la dosis y los cánceres de sitio específico no era posible. Nosotros reconocemos que el número de dosis de células T que agotan el anticuerpo puede no reflejar las dosis acumuladas reales de este agente como la decisión de utilizar y prescribir /titular la dosis de T anticuerpo de agotamiento de células depende de múltiples factores (por ejemplo, la preferencia del médico de la dosis -Múltiples pequeñas dosis vs sola dosis grande, seguimiento subconjuntos de células T CD3 para determinar la dosificación, la presencia de leucopenia, la intensidad de la inmunosupresión otra, la respuesta a T anticuerpo de agotamiento celular), ninguno de los cuales son recogidos por el registro ANZDATA por lo que es posible que la Las dosis efectivas acumuladas son similares entre los destinatarios a quienes se prescribió diferentes dosis de células T que agotan el anticuerpo.
La incidencia del cáncer después del trasplante fue mayor en los receptores de trasplante renal que han recibido una dosis acumulada más alta de células T que agotan anticuerpos, con casi el 10% de los que habían recibido más de 10 dosis de células T que agotan anticuerpos ser diagnosticado con cáncer en comparación con el 4% de los que han recibido menor o igual a 5 dosis de anticuerpos de las células T que agotan. Aunque no hubo una asociación significativa entre las dosis crecientes de células T ozono anticuerpos y el riesgo de cáncer, hubo una tendencia hacia un mayor riesgo de cáncer en los que han recibido un mayor número de dosis de células T que agotan anticuerpos, en particular aquellos que han recibido anticuerpos para la inducción y el tratamiento de rechazo. Sin embargo, dada la mediana período más corto seguimiento de los destinatarios que han recibido dosis más altas de células T que agotan anticuerpos, a más largo plazo de seguimiento de estos receptores, además de continuar la recogida de datos de todos los beneficiarios que han recibido células T que agotan anticuerpos son esenciales para establecer la asociación entre la dosis de células T que agotan anticuerpos y el riesgo de cáncer. Sin embargo, los médicos deben ser conscientes de que las células T ozono anticuerpos están asociados con un mayor riesgo de cáncer después del trasplante y la continua necesidad de estar alerta y consciente del compromiso entre dosis crecientes de células T y anticuerpos que agotan evolución de los injertos.
Reconocimientos
los autores agradecen a los de Australia y Nueva Zelanda la comunidad de nefrología enteras (médicos, cirujanos, gestores de bases de datos, enfermeras, operadores renales y pacientes) que proporcionan información a, y mantienen, la base de datos del Registro de ANZDATA las contribuciones sustanciales. Los datos aquí presentados han sido suministrados por la Australia y Nueva Zelanda Diálisis y Registro de trasplante. La interpretación y presentación de esos datos son responsabilidad de los autores y de ninguna manera deben verse como una política oficial o la interpretación de la Australia y Nueva Zelanda Diálisis y Registro de trasplante.