Extracto
no esteroideos fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), especialmente la aspirina, se han asociado con el cáncer rebajado la incidencia y la mortalidad. Se examinó la mortalidad por cáncer en general y la mortalidad por cáncer de sitios específicos entre los 80,144 hombres en el finlandés prueba de detección del cáncer de próstata. La información sobre el uso de medicamentos recetados fue adquirido de la base de datos nacional de reembolso de su costo. Over-the-counter información de uso se obtuvo mediante un cuestionario. Las razones de riesgo (HR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) por prescripción y uso de AINE de venta libre para las muertes globales y específicos de cáncer se calcularon mediante regresión de Cox. Durante el tiempo de seguimiento medio de 15 años, 7.008 hombres murieron de cáncer. Los hombres con el uso de AINE con receta tenían elevada mortalidad por cáncer (HR 2,02 IC del 95%: 1,91 a 2,15) en comparación con los no usuarios. El riesgo de mortalidad se incrementó de pulmón, colorrectal y la mortalidad por cáncer de páncreas (HR 2,68, IC del 95%: 2,40 a 2,99, HR 1,91, IC del 95%: 1,57 a 2,32 y HR 1,93, IC del 95%: 1,58 a 2,37, respectivamente). El aumento del riesgo se mantuvo en competir riesgos de regresión (HR 1,11, IC del 95% 1.5 a 1.18). Cuando se excluyó el uso durante los últimos tres años de seguimiento, el efecto fue revertido (HR 0,69, IC del 95%: 0,65 a 0,73). La mortalidad por cáncer no se redujo para la prescripción o el uso de aspirina over-the-counter. Sin embargo, en la regresión de riesgo competentes análisis combinado prescripción y uso de aspirina over-the-counter se asoció con una disminución de la mortalidad general por cáncer (HR 0,76, IC del 95%: 0,70-0,82). La mortalidad por cáncer se aumentó para los usuarios de AINE. Sin embargo, el riesgo desapareció cuando se excluyeron los últimos 3 años
Visto:. Veitonmäki T, Murtola TJ, Talala K, K Taari, Tammela T, Auvinen A (2016) Las drogas no esteroides anti-inflamatorios y cáncer la muerte en el finlandés prueba de detección del cáncer de próstata. PLoS ONE 11 (4): e0153413. doi: 10.1371 /journal.pone.0153413
Editor: Zoran Culig, Universidad Médica de Innsbruck, Austria |
Recibido: 16 Septiembre, 2015; Aceptado: 29 Marzo de 2016; Publicado: 21 Abril 2016
Derechos de Autor © 2016 Veitonmäki et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. Los datos se procesados y utilizados solamente por personas designadas en el permiso de investigación que han dado su consentimiento acerca de la tramitación de la información confidencial. El permiso de investigación es asignado por el Instituto Nacional de Salud y Bienestar. Persona de contacto e información: Kirsi Talala, PhD, Investigador, Coordinador, finlandés Registro de Cáncer,
[email protected] Financiación:. Este estudio ha sido apoyado por subvenciones del Fondo Testamento Nieminen Seppo (T. Veitonmäki), finlandés Cancer Society, la Academia de Finlandia (subvención 132385 y 260 931) (A. Auvinen) y la financiación competitiva Estatal de Investigación del hospital Universitario de Tampere (subvención Nº 9P053) (T. Murtola) .Los donantes no participó en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses: T. Veitonmäki ha percibido una tasa de lectura de Abbvie y GlaxoSmithKline;. el apoyo de Ferring, Sanofi, Astellas, Olympus, Allure y Medtronic viajar; y subvenciones de Astellas, Amgen y Sanofi Oncología no restringida. T. Murtola se ha recibido tasa conferencia de Janssen-Cilag, ha participado en congresos científicos a expensas de Ferring Pharmaceuticals y Astellas y ha recibido el premio no restringido la investigación de Astellas. T. Tammela ha servido como miembro del consejo asesor para Astellas, Amgen, Janssen-Cilag y Pfizer y ha recibido honorarios de consultoría de Orion Pharma, y los honorarios por conferencias de Astellas y Amgen. K. Taari ha recibido honorarios por conferencias de GlaxoSmithKline; honorarios para la planificación de las reuniones nacionales de GlaxoSmithKline, Astellas y Abbvie; y el apoyo de Astellas, Janssen-Cilag y Orión viajar. Ha sido consultor /miembro pagado de la junta consultiva de Astellas, GlaxoSmithKline, Amgen, Sanofi y Janssen-Cilag, y tiene afiliación /empleo para Medivation. Las fuentes de financiación no han afectado a la adquisición, análisis e interpretación de los datos, o cualquier otro aspecto de la conducta científica. Esto no altera la adhesión de los autores a PLoS ONE políticas en los datos y materiales de uso compartido.
Introducción
Los estudios epidemiológicos han estimado que más del 20% de todos los cánceres humanos están asociados con la inflamación crónica [1]. La inflamación se ha pensado para promover el cáncer mediante el aumento de la proliferación de células tumorales y resistencia a la apoptosis. La inflamación también estimula la angiogénesis y la remodelación tisular, lo que contribuye a la invasión de células tumorales y la progresión [2-4].
La enzima ciclooxigenasa 2 (COX-2) es una enzima inducible que facilita la inflamación al catalizar la conversión de araquidónico ácido a las prostaglandinas. COX-2 es comúnmente sobreexpresado en varios tipos de cáncer, incluyendo cáncer esofágico, gástrico, de páncreas, colorrectal y de próstata [5-9].
no esteroideos fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que inhiben la COX-2 enzima se han asociado con la incidencia de cáncer rebajado, la progresión y la supervivencia prolongada [10-15]. Especialmente en el cáncer colorrectal, estudios observacionales y ensayos clínicos sugieren que los AINE, especialmente la aspirina podría prevenir el desarrollo y progresión del cáncer [10]. Del mismo modo, el uso de AINE se ha relacionado con un menor riesgo de varios otros tipos de cáncer [11-15]. Los estudios sobre los AINE sobre la mortalidad general por cáncer son escasos.
Hemos examinado específica para el cáncer y la mortalidad general por prescripción y el uso de AINE de venta libre entre la población estudiada del Screening Trial finlandesa cáncer de próstata.
Materiales y Métodos
cohorte del estudio
la prueba de detección del cáncer de próstata finlandés (FinRSPC) es el mayor componente del Estudio aleatorizado Europea de cáncer de próstata (ERSPC) ensayo [16]. Los detalles del protocolo se han descrito anteriormente [17]. En resumen, entre 1996-1999 hombres de entre 55-67 años de Tampere y Helsinki zonas residenciales se identificaron en el registro de población de Finlandia. 80,144 hombres fueron asignados al azar en el brazo screening (31.866 hombres) o en el brazo de control sin intervención (48,278 hombres). Tras la exclusión de los casos de cáncer de próstata prevalentes que no se excluyeron otros tipos de cáncer prevalentes.
Las causas oficiales de la muerte en 1996-2012 se obtuvieron de Estadística de Finlandia [18]. Durante 1996-2003 un comité de las causas de la muerte evaluó causas de muerte entre los hombres que habían sido previamente diagnosticados con cáncer de próstata siguiendo un protocolo estándar (un algoritmo de decisión predeterminada y un diagrama de flujo) en base a los registros médicos anónimos incluyendo resultados de laboratorio y gabinete [ ,,,0],19]. Una muerte fue asignado a cáncer de próstata si había evidencia de cáncer de próstata progresivo, indicado por la presencia de metástasis de cáncer de próstata. Los resultados mostraron las causas oficiales de la muerte, es muy precisa (kappa 0,95 en comparación con el comité de causas de muerte) [20]. En Finlandia, las circunstancias son buenas para la certificación adecuada de las causas de la muerte determinación y la muerte debido a las altas tasas de autopsia. Además, la determinación y certificación de la muerte prácticas sobre las causas de la muerte están dirigidas, supervisadas y en parte a cargo de los médicos forenses. Lahti et al concluyeron que la forma certificado de defunción de Finlandia, las prácticas de certificación de la muerte y la causa de la muerte sirve procedimiento de validación de la codificación de causas de muerte de las estadísticas de mortalidad de manera adecuada y forman un fondo de referencia correspondiente a la evaluación de los estudios epidemiológicos sobre la mortalidad [21, 22]. información de certificado de defunción incluye causas primarias, inmediatas y contributivos de la muerte. Se consideró que la causa principal de muerte registrada como Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-10) códigos de pulmón (C34), colorrectal (C18), páncreas (C25), gástrico (C16), el hígado (C22) excluyendo el cáncer de las vías biliares, renales ( C64), el linfoma no Hodgkin (C81), vejiga (C67) y el cáncer del sistema nervioso central (C71 y C72).
El registro de la hospitalización (Hilmo) mantenida por los Institutos nacionales de Salud y Bienestar de Finlandia cubre todo unidades de cuidados de la salud y las fechas de alta registros y diagnósticos registrados por los episodios de hospitalización como ICD-10 códigos. La información sobre la co-morbilidad se obtuvo de Hilmo.
La información sobre el estatus socioeconómico como el nivel de educación, ingresos, estado civil se obtuvo de las estadísticas Finlandia los datos del censo longitudinales. La información estaba disponible para 12.855 hombres en el ensayo de detección de cáncer de próstata finlandesa.
La información sobre el uso de medicamentos
El Instituto de la Seguridad Social (SII) de Finlandia es una agencia gubernamental que proporciona reembolsos por el costo de las compras de medicamentos prescritos por el médico en pacientes ambulatorios. El reembolso está disponible para todos los residentes finlandeses. Los registros de base de datos para cada compra de la fecha, así como el tipo, la cantidad y la dosis de la droga. Las compras de medicamentos con receta sin no se registran, tampoco lo son los medicamentos utilizados por los pacientes hospitalizados [23]. Los AINE disponibles /licencia en Finlandia durante el período de estudio se enumeran en la Tabla S1. Toda la cohorte del estudio estaba vinculado a la base de datos de compra de información a nivel individual en las compras de AINE prescritas por el médico durante 1995-2009 usando el número de identificación personal único asignado a cada residente en Finlandia. Los datos se obtuvieron 78,615 medicación para los hombres (98,1% de la población del ensayo de cribado).
Hombres invitados a la tercera ronda de selección (años 2004-2007) se enviaron por correo un cuestionario sobre over-the-counter AINE y aspirina utilizar desde 1990 con la invitación de cribado. El cuestionario incluyó preguntas sobre la frecuencia y la dosis. Información adicional tal como la altura y el peso para el cálculo del IMC fue adquirida. La tasa de respuesta entre los hombres revisados fue del 92,6% (11.052 participantes).
El protocolo de estudio fue revisado y aprobado por el Tampere y los comités de ética del hospital de la Universidad de Helsinki (números de seguimiento R09159 y R10167). El permiso para utilizar los datos del registro de cáncer se obtuvo del Centro de Investigación y Desarrollo para el Bienestar y la Salud (STAKES, actualmente parte del Instituto Nacional de Salud y Bienestar). El Ministerio de Asuntos Sociales y Salud dio el permiso para buscar la información de los casos de cáncer de próstata a partir de los registros médicos en 1999 y el Instituto Nacional de Salud y Bienestar continuó el permiso en el año 2010. En estos permisos, la información podría ser alcanzada de la no consintiendo hombres en el grupo de cribado y los hombres en el grupo de control del estudio. Los hombres que consienten en el grupo de cribado dieron su consentimiento informado por escrito. La información del paciente se ha anónima y aplica el anonimato antes del análisis.
El análisis estadístico
uso de la prescripción.
riesgos proporcionales de Cox de regresión se utilizó para estimar los coeficientes de riesgo (HR) y 95% de intervalo de confianza (IC) para la muerte de cáncer en general y por separado de las muertes por cáncer de pulmón, colorrectal, de páncreas, estómago, hígado, riñón, vías urinarias y los cánceres del sistema nervioso central y el linfoma no Hodgkin, por el uso de medicamentos. El riesgo se analizó por separado para todos los usuarios de AINE con receta y por separado para los usuarios de aspirina y coxib. No usuarios de los AINE o no usuarios del grupo de fármaco /fármaco que está siendo analizado se utilizaron como grupo de referencia. Para cada hombre en la población de estudio, desde el seguimiento iniciado en la fecha de la asignación al azar ensayo de cribado y terminó en la fecha de la muerte, la emigración o la fecha de cierre común (diciembre día 31 de 2012), lo que ocurriera primero.
modelo de regresión de Cox se ajustó para la edad y el uso simultáneo de otros medicamentos (fármacos usados para la diabetes, la hipercolesterolemia y la hipertensión). Un análisis adicional se llevó a cabo con el ajuste de estatus socioeconómico.
Uso de AINE después de la aleatorización se analizó como variable de tiempo-dependiente, con el estado de uso actualizado por separado para cada año después del inicio. Los hombres se clasificaron como no usuarios hasta el año de la compra AINE primero registrado. El estado cambió en usuario AINE, que se mantuvo durante cada año con las compras grabados. Los hombres que interrumpieron el uso de AINE durante el seguimiento fueron clasificados como usuarios anteriores.
Los AINE podrían ser utilizados para aliviar el dolor en la enfermedad metastásica. Como este sesgo protopático ocurre generalmente durante los últimos años de la vida Los análisis de un retraso de tiempo separado excluyendo el uso de AINE o aspirina durante el último año y tres años de seguimiento se realizaron. Incurable etapa, paliativo del cáncer puede durar de semanas a años y no existen criterios exactos para definir el mejor tiempo de espera para ser aplicados en el análisis de la mortalidad. En los estudios observacionales sobre el uso de AINE y el riesgo de cáncer, el tiempo de espera utilizado ha sido de 1-2 años [24]
.
La cantidad de uso entre los diferentes AINE se estandarizó dividiendo la cantidad de miligramos anual de medicamento que se usa con el dosis media diaria, denominada dosis diarias Definidas (DDD) enumerado por la Organización Mundial de la Salud (OMS base de datos de índice ATC /DDD) [25]. La duración del uso se calculó como años con las compras de AINE grabados. Intensidad, es decir, la dosis por año se calcula dividiendo el número total de las DDD adquiridos con los años de uso (número de DDD /año).
dependencia de la dosis se evaluó mediante la estratificación de los usuarios mediante la cantidad acumulada, la duración o la intensidad de uso. P-valores de tendencia se calcula sumando el total de uso y cuartiles como variables continuas en el modelo de regresión de Cox.
Se realizaron análisis estratificando los hombres de edad en el momento de la aleatorización, la malignidad inicio del estudio y el uso de fármacos de subgrupos (colesterol bajar, antidiabético y la medicación antihipertensiva). Un análisis adicional se realizó la estratificación por IMC y nivel socioeconómico.
modificación
Efecto por al menos una comorbilidad se evaluó utilizando la versión actualizada de Charlson co-morbilidad Nota [26] se describe en la Tabla S2. El índice se calculó sobre la base de la CIE-10 códigos de Hilmo. Nos ha faltado la información sobre la gravedad de la enfermedad hepática y no podía separar una enfermedad leve, moderada y grave. Por lo tanto, para cualquier enfermedad hepática se le dio una puntuación de los dos puntos mínimos.
Debido a que los usuarios de AINE pueden tener más co-morbilidad, un análisis de riesgo de Fine-gris que compiten se llevó a cabo el análisis de ajustar por la mortalidad por cáncer no como una riesgo competitivo.
Over-the-counter uso.
el análisis separado se realizaron para general over-the-counter AINE uso (ibuprofeno, ketoprofeno, dexibuprofeno combinado), el ibuprofeno y la aspirina sola, y combinado over-the-counter y el uso de prescripción. Los análisis de dosis y la frecuencia se hicieron por separado para el ibuprofeno y la aspirina (comprimidos por día, días al mes) guía.
Todos los análisis de regresión de Cox se realizaron utilizando el software estadístico IBM SPSS (versión 20, Chicago, Illinois, EE.UU.) . El análisis de riesgo de Fine-gris que compiten se llevó a cabo mediante el software STATA (Stata Corporation, College Station, Texas).
Resultados
Características de la población
La edad media en el momento de la aleatorización fue de 59 años tanto para usuarios de aspirina y AINE. La prevalencia del uso de AINE con receta fue del 77,8% de toda la población de estudio durante 1995-2009. La prevalencia del uso de la aspirina prescripción fue del 9,1%.
Durante la mediana de seguimiento de 15 años, 7.008 ocurrieron las muertes por cáncer, 5.527 entre los usuarios de la prescripción de AINE y 1.481 entre los no usuarios. La causa más común de muerte por cáncer fue el cáncer de pulmón (1.561 muertes entre los usuarios de AINE y 405 en los no usuarios). No se produjeron 664 muertes por cáncer colorrectal durante el seguimiento (518 muertes entre los usuarios de AINE, 146 entre los no usuarios y 51 entre los usuarios de aspirina con receta) (Tabla 1).
En comparación con el AINE no los usuarios, los usuarios de aspirina tenían más comorbilidad y fueron más a menudo los usuarios de los antidiabéticos, antihipertensivos y medicamentos para bajar el colesterol (Tabla 1).
Over-the-counter uso y la mortalidad por cáncer
la mortalidad global del cáncer no difieren en el uso de AINE de venta libre, pero la mortalidad por cáncer colorrectal fue mayor en los usuarios en comparación con los no usuarios (HR 3,19, IC del 95%: 01.25 a 08.12). Sin embargo, el riesgo de mortalidad por cáncer colorrectal no se asoció con el uso de los más comunes over-the-counter AINE, el ibuprofeno (HR 0,99, IC del 95% 0,36 a 2,77). Sin dependencia de la dosis clara se observó (Tabla 2).
Over-the-counter el uso de aspirina se asoció con la mortalidad por cáncer en general elevada (HR 1,60, IC del 95%: 1,04 a 2,45). Las estimaciones de riesgo fueron significativamente elevados no también para los de pulmón, colorrectal y de la muerte del cáncer pancreático (Tabla 2).
El uso de AINE con receta y la mortalidad por cáncer
La mortalidad general por cáncer fue elevado tanto para la intensidad y uso en el pasado de prescripción de AINE (HR 2,02, IC del 95%: 1,91 a 2,15 y HR 1.48,95% CI 1,37-1,57, respectivamente) (Tabla 3). La mortalidad fue elevado de manera similar para pulmón, colorrectal, de páncreas (S3 Tabla) y otros tipos de cáncer (S3 tabla). El riesgo de muerte por cáncer aumenta con la cantidad acumulativa e intensidad de uso (Tabla 3). Cuando la mortalidad por cáncer no se incluyó en el análisis como riesgo competitivo, el uso de AINE se mantuvo asociado con la mortalidad por cáncer (HR 1,11, IC del 95% 01/05 a 01/18).
La exclusión del uso de AINE durante el último año de seguimiento no eliminó la asociación con la mortalidad por cáncer en general elevada (HR 1,74, IC del 95%: 1,64 a 1,84), pero la exclusión del uso de medicamentos durante los tres últimos años de seguimiento invertido la asociación, con una mortalidad baja en usuarios de AINE (HR 0,85, IC del 95%: 0,80-0,90) (Tabla 3). En el análisis quedado excluidos los últimos tres años, la mortalidad general por cáncer disminuyó al aumentar la duración del uso de AINE, pero no se observó ninguna dependencia de la dosis clara por cantidad o intensidad de uso.
La mortalidad global del cáncer no era elevado en la prescripción usuarios de aspirina, cuando se incluye el uso durante todo el seguimiento (Tabla 3). Sin embargo, en el análisis lag, el uso de aspirina en curso se asoció con un mayor riesgo de muerte por cáncer (HR 1,31 IC del 95%: 1,12 a 1,52 en el análisis excluyendo el uso de aspirina a partir de los tres últimos años). Además, en el análisis para la duración del uso, el riesgo de mortalidad por cáncer parece disminuir con la duración del uso de la aspirina (Tabla 3). Cuando la mortalidad por cáncer no se incluyó en el análisis como riesgo competitivo, combinado con receta y de venta libre uso de la aspirina se asoció con una disminución de la mortalidad por cáncer en general (HR 0,76, IC 95% 0,70-0,82)
.
analizado por separado, el riesgo de muerte fue elevada entre los usuarios de AINE para la mayoría de tipos de cáncer, excepto los cánceres del SNC (S3 tabla). aumento del riesgo por el uso de la aspirina no fue significativa para cualquier tipo específico de cáncer, mientras que los usuarios de coxibs tenían un mayor riesgo de muerte sólo para el cáncer renal (HR 1,95, IC del 95% 1,13 a 3,37).
En el análisis quedado excluyendo la final tres años, pulmón, colorrectal y la mortalidad por cáncer de páncreas se redujeron entre los usuarios de AINE en comparación con los no usuarios (Tabla S4) guía
El análisis de subgrupos
La mortalidad por cáncer se mantuvo elevada entre los usuarios de AINE en casi todos los subgrupos ( Figura 1). En el análisis estratificado por índice de Charlson (ICC), los usuarios de AINE con menos comorbilidades (CCI 0 ó 1) había disminuido la mortalidad general por cáncer en comparación con las no usuarias (HR 0,81, IC del 95%: 0,68-0,96 y HR 0.62, 95 % CI 0,41 a 0,94, respectivamente). El riesgo general de mortalidad por cáncer fue significativamente mayor entre los usuarios de AINE con ICC & gt; 1 (HR 1,92, IC 95% 1,80-2,05) en relación con los no usuarios. el uso de la aspirina no se asoció significativamente con el riesgo de muerte por cáncer en cualquier subgrupo con la excepción de los hombres con más comorbilidad (índice de Charlson 2 o más), en los que se observó un menor riesgo en comparación con los no usuarios (S5 Tabla). los usuarios de AINE y aspirina con mayores ingresos también tenían un riesgo elevado de mortalidad por cáncer a pesar del tipo de cáncer, en comparación con los no usuarios. Se observaron resultados similares para los pensionistas (Figura 1 y Tabla S5).
Discusión
Se encontró elevada mortalidad por cáncer entre la prescripción de AINE y aspirina usuarios. Sin embargo, esto se explica principalmente por el uso de AINE durante los últimos años antes de la muerte, como la exclusión del uso de medicamentos durante los últimos tres años de seguimiento invierte la asociación a un nivel de protección. En el análisis de la incorporación de otras causas de muerte como causas de la competencia, el riesgo de mortalidad por cáncer se mantuvo elevado durante el uso de AINE. En el análisis principal, la mortalidad por cáncer no se redujo para la prescripción o el uso de aspirina over-the-counter. Sin embargo, en el uso de la aspirina de regresión riesgo competitivo se asoció con una disminución de la mortalidad global del cáncer. Nuestros resultados muestran la importancia crítica de la sincronización del uso de AINE en relación con la muerte por cáncer y son consistentes con un efecto protector de los AINE en general y la aspirina
estudios de observación anteriores e incluso los ensayos clínicos han sugerido que los AINE, especialmente la aspirina podría prevenir el desarrollo y progresión del cáncer, especialmente en el cáncer de colon. La mayoría de los estudios anteriores han demostrado la mortalidad por cáncer reducido para usuarios de aspirina y NSAID. La información sobre el uso de AINE en la mayoría de los estudios anteriores se obtuvo a partir de encuestas realizadas años antes de las muertes por cáncer, por lo general sin la información más actualizada sobre las exposiciones durante los últimos años de la vida. Por lo tanto, los resultados de nuestro análisis quedado son probablemente más comparable con estudios anteriores, y muestran resultados concordantes. Además, se observó disminución de la mortalidad por cáncer para los hombres con menos comorbilidad (índice de Charlson 0 ó 1). la mortalidad por cáncer elevada se observó en el subgrupo de hombres con CCI más de 1, lo que demuestra la confusión por comorbilidad. Sin embargo, cuando la mortalidad por cáncer no se ajustó como riesgo competitivo, el riesgo general de mortalidad por cáncer se mantuvo elevado durante el uso de AINE. Nuestro estudio confirma los resultados anteriores, mostrando que la disminución del riesgo de muerte por cáncer no sólo se refiere a algunos tipos de cáncer, pero también el riesgo general de muerte por cáncer se redujo entre los usuarios de AINE.
Nuestros resultados sobre la aspirina y la mortalidad por cáncer difieren de muchos estudios anteriores. Sin embargo, en los 3 años se quedan análisis de tiempo se observó una tendencia a la disminución de la mortalidad por cáncer de la duración del uso. Un análisis conjunto de los ensayos aleatorios de aspirina diariamente para la prevención de eventos vasculares encontró una reducción sustancial de la mortalidad general por cáncer durante el seguimiento a los 5 años de la aspirina [27]. En nuestro estudio, la mediana del tiempo de uso de la aspirina prescripción fue de sólo 2 años. Los efectos beneficiosos de la aspirina pueden requerir una exposición larga: en dos grandes ensayos aleatorios de aspirina necesaria para ser utilizado diariamente por más de 5 años con un período de latencia de 10 años antes de que el riesgo de cáncer colorrectal se redujo [28]. Además, en el uso de la aspirina análisis de riesgos en competencia se asoció con una disminución de la mortalidad global del cáncer. Por lo tanto, una posible asociación protectora para el uso de aspirina no se puede excluir. Algunos estudios han reportado resultados similares a nuestro estudio. En la Encuesta de Examen de Salud y Nutrición Nacional (NHANES I), se observaron asociaciones adversos entre el uso de aspirina y la vejiga (RR 12,31; IC del 95%: 2,98 a 50,80) y la mortalidad por cáncer cerebral (RR 3,13, IC del 95% 1,09 a 9,00), pero Sólo para las mujeres [29]. En un gran estudio de cohorte, el uso de aspirina no se asoció con la mortalidad por cáncer de páncreas [30].
En nuestro estudio, la aspirina prescripción fue reembolsables sólo para la prevención secundaria de los trastornos cerebrovasculares, que fue mostrado por un mayor índice de Charlson y más alto prevalencia de uso de otros grupos de medicamentos en usuarios de aspirina receta. Por lo tanto, los usuarios de aspirina con receta en nuestro estudio no fueron del todo comparables con estudios previos en donde la aspirina ha sido utilizado principalmente en la prevención primaria. se recogió Nuestra información sobre el uso de aspirina over-the-counter sólo durante la tercera ronda de cribado en 2004-2008 para un subconjunto de los sujetos. Por lo tanto, habíamos capacidad de evaluar a largo plazo el uso de over-the-counter limitado.
En un estudio reciente en pacientes con cáncer colorrectal, los usuarios de los AINE con receta y de prescripción de aspirina antes del diagnóstico tuvieron una disminución de la supervivencia en comparación con no usuarios [31]. En un estudio de cohortes de pacientes con cáncer colorrectal, la mortalidad global fue ligeramente inferior con aspirina utilizar hasta 5 años, mientras que después de 10 años hubo un aumento en la mortalidad (HR 1,94, 95% CI.26-2.99). El uso de AINE de alta dosis se asocia con una mayor mortalidad (HR 1,41, IC del 95%: 1,26 a 1,56) [32]. el uso de pre-diagnóstico de la aspirina o AINE sin aspirina no redujo la mortalidad por cáncer de pulmón y el alto uso de ibuprofeno se asoció con un mayor riesgo en las vitaminas y estudio de estilo de vida (VITAL) [33]. Sin embargo, estos estudios de supervivencia pueden no ser comparables con los estudios de mortalidad
.
Los resultados diferentes para la aspirina y los AINE sin aspirina y la mortalidad por cáncer en este estudio es más probable debido a varios factores. En primer lugar, la indicación de uso es diferente para los fármacos. Prescripción aspirina se utiliza en combinación a dosis pequeña (25 mg) con dipiridamol para la prevención secundaria de eventos vasculares. AINE con receta se utilizan principalmente para el alivio del dolor y los síntomas inflamatorios y toma cuando se necesita. En segundo lugar, el mecanismo de prevención del cáncer de la aspirina ha pensado para ser a través de la vía anti-plaquetas. plaquetas circulantes desempeñan un papel importante en la progresión del cáncer y la metástasis [34]. La aspirina inhibe la agregación plaquetaria y se ha sugerido que esto podría retrasar o incluso prevenir la progresión del cáncer y la metástasis. Tradicionalmente, se cree que los posibles mecanismos anticancerígenos AINE 'para trabajar a través de la vía de la COX-2 mediante la reducción de la inflamación. Recientemente, asimismo otras vías de la COX-2-independientes se han descubierto [35].
Los puntos fuertes de nuestro estudio incluyen una gran cohorte de base poblacional, datos completos y detallados a nivel individual en las compras de prescripción de AINE. No teníamos información acerca de sobre-el-contador de uso para toda la cohorte del estudio pero podríamos abordar el efecto de una población más pequeña de los hombres que asisten a la tercera ronda de cribado. Los estudios anteriores no se han separado sobre el uso de venta libre y recetados. También hemos sido capaces de evaluar el uso separado continua y discontinua, y se podía controlar el impacto de las comorbilidades y otros medicamentos.
Nuestro estudio tiene también algunas limitaciones. Nosotros no tenemos ninguna información sobre las características del cáncer, tales como la histología, estadio y grado que predicen el riesgo de muerte por cáncer. Además, no teníamos la información en el momento del diagnóstico ni posible recurrencia. Sin embargo, la información le faltaba a los usuarios de AINE y no usuarios por igual, por lo que es poco probable que cause sesgo diferencial
.
Se ha estimado que el 35% de todas las muertes por cáncer en 2001 fueron atribuibles a factores de riesgo potencialmente modificables como el tabaquismo, el consumo de alcohol, la obesidad, la inactividad física, el sexo inseguro, bajo consumo de frutas y hortalizas [36]. Nos ha faltado la información sobre estos factores de riesgo. Estos factores podrían haber diferido por el uso de AINE y pueden afectar a los resultados del cáncer y causar confusión. La información sobre la historia familiar de cáncer también era deficiente, con la excepción del cáncer de próstata. Tuvimos percepción de la información sobre el IMC sólo para una parte de la población de estudio. Por otro lado, el nivel socioeconómico es un indicador de referencia para muchos factores de estilo de vida. En el análisis de subgrupos por separado, la mortalidad por cáncer sigue siendo elevada entre los usuarios de AINE en comparación con las no usuarias después del ajuste de estatus socioeconómico. Puede, sin embargo, haber alguna confusión residual por factores que no fueron adecuadamente controlados por dicho indicador indirecto. La población consistía sólo en varones finlandeses predominantemente de raza blanca. Por lo tanto, nuestros resultados pueden no ser generalizables a las mujeres o para otros grupos étnicos
.
Por último, nuestros datos sobre el uso de AINE con receta se basan en las compras de medicamentos, sin información sobre el consumo real. Puede haber mala clasificación porque los medicamentos prescritos se pueden utilizar sólo en parte o nada en absoluto. Por el contrario, el uso de AINE real podría ser subestimada ya que aproximadamente el 28% de todas las compras de AINE en Finlandia son over-the-counter [37]. La aspirina es más probable que se utilicen habitualmente con fines preventivos.
Conclusión
Se observó una elevada tasa global de cáncer, de pulmón y cáncer de páncreas el riesgo de mortalidad para el uso de prescripción de AINE en comparación con el no uso. Esto se explica por el uso de AINE durante los últimos años de la vida, como la exclusión de los últimos tres años de uso disminuye el aumento del riesgo de un efecto protector. el uso de aspirina La prescripción no se asoció con una disminución de la mortalidad por cáncer. Sin embargo, en la regresión de riesgos en competencia disminuye el riesgo de mortalidad para la prescripción y el uso combinado over-the-counter. Nuestros resultados apoyan un efecto protector de los AINE contra muerte por cáncer. Una posible asociación preventiva para el uso de aspirina no se puede excluir.
Apoyo a la Información sobre Table S1. Los AINE utilizados entre la población estudiada durante 1996-2009
doi: 10.1371. /Journal.pone.0153413.s001 gratis (DOCX)
S2 tabla. Actualización de co-morbilidad asociada al sistema de puntuación de índice de Charlson
doi:. 10.1371 /journal.pone.0153413.s002 gratis (DOCX)
S3 Tabla. Las razones de riesgo para la mortalidad por cáncer de usuarios de drogas no esteroides anti-inflamatorios en comparación con los no usuarios, entre los 80 144 hombres que asistieron al ensayo de cribado del cáncer de próstata finlandesa
doi: 10.1371. /journal.pone.0153413.s003 gratis ( DOCX) sobre Table S4. De pulmón, colorrectal y de mortalidad de cáncer de páncreas y 3 años excluidos tiempo de retraso analiza por cantidad, la duración y la intensidad de los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos finlandesa prueba de detección del cáncer de próstata durante 1996-2012
doi:. 10.1371 /journal.pone.0153413 .s004 gratis (DOCX)
S5 tabla. En general, el cáncer, el cáncer de pulmón y la mortalidad por cáncer colorrectal por AINE uso corriente en función de la no utilización estratificados por características de los pacientes en el ensayo de detección del cáncer de próstata finlandesa
doi:. 10.1371 /journal.pone.0153413.s005 gratis (DOCX)
Reconocimientos
Los autores agradecen bioestadística, MSc. Mika Helminen de asistencia estadística con el software Stata.