Extracto
El cáncer gástrico es la segunda causa principal de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo. La correlación de
Helicobacter pylori
y la etiología del cáncer gástrico fue sustancialmente seguro. microdominios ricos en colesterol (también llamados balsas lipídicas), que proporcionan plataformas para la señalización, se asocian con
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patogénesis inducida conduce al cáncer gástrico. Los pacientes que han sido prescritos estatinas, inhibidores de la 3-hidroxi-3-metil glutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, han mostrado una reducción en el riesgo de varios tipos de cáncer. Sin embargo, no hay estudios han abordado el efecto de las estatinas sobre
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-asociado cáncer gástrico desde la perspectiva antineoplásico. En este estudio, hemos demostrado que el tratamiento de las células epiteliales gástricas con simvastatina redujo el nivel de colesterol celular y dio lugar a la atenuación de la translocación y la fosforilación de
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asociado a la citotoxina gen A (CagA), que es reconocido como un importante factor determinante del desarrollo del cáncer gástrico. Además, se realizó un estudio de casos y controles en todo el país sobre la base de datos de la base de datos de Taiwán Nacional de Investigación de Seguros de Salud (NHIRD). Un estudio de casos y controles de base poblacional reveló que los pacientes que utilizaron simvastatina mostraron una reducción significativa del riesgo de cáncer gástrico (odds ratio (OR) = 0,76, 95% intervalo de confianza (IC) = 0,70 hasta 0,83). En los pacientes que presentan
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que se les prescribió simvastatina, la OR ajustada para el cáncer gástrico fue de 0,25 (IC del 95% = 0,12-0,50). Nuestros resultados combinados de un
in vitro
estudio con un análisis de la población a nivel nacional revelan que el uso de estatinas podría ser un enfoque viable para evitar
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-asociado cáncer gástrico
Visto:. Lin C-J, Liao W-C, Lin H-J, Hsu Y-M, Lin C-L, Chen Y-A, et al. (2016) Las estatinas atenúan
Helicobacter pylori CagA
La translocación y reducir la incidencia de cáncer gástrico:
in vitro Opiniones y estudios de casos y controles de base poblacional. PLoS ONE 11 (1): e0146432. doi: 10.1371 /journal.pone.0146432
Editor: Saeid Ghavami, Universidad de Manitoba, Canada |
Recibido: 8 Agosto, 2015; Aceptado: 15 de diciembre de 2015; Publicado: 5 Enero 2016
Derechos de Autor © 2016 Lin et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del papel
Financiación:. Este estudio fue apoyado por becas (DMR-103-018, DMR-103-020, CMU102-BC-2, y CMU102-S-28) proporcionados por la Universidad médica de china y el hospital, Taiwán Ministerio de Salud y bienestar de Ensayos clínicos y el Centro de Investigación de Excelencia (MOHW104-TDU-B-212-113002), salud y el bienestar de pago de los productos del tabaco, Centro de Investigación del cáncer del hospital de la Universidad médica de china de Excelencia (MOHW103-TD- B-111-03), el Ministerio de Ciencia y Tecnología (103-2633-B-182-001 y 104-2320-B-182-040), Chang Gung Memorial hospital (CMRPD1F0011-3), y la Fundación de Medicina Mañana. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Helicobacter pylori
, una bacteria espiral microaerophilic Gram-negativa, coloniza el estómago humano e infecta más de 50% de la población en todo el mundo [1,2]. Persistente
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infección está asociada con varias enfermedades gastrointestinales incluyendo gastritis, úlcera péptica, y adenocarcinoma gástrico [3].
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puede penetrar la capa de la mucosa y sobrevivir intracelularmente en las células epiteliales gástricas, escapando por tanto la respuesta inmune del huésped o la terapia antimicrobiana [4,5].
Hay varios factores de virulencia caracterizan el
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patogénesis inducida [6]. Asociado a la citotoxina gen A (CagA) es uno de los factores de virulencia más críticos de
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[7,8]. Translocación de CagA por el
cag
-pathogenicity isla (
cag
-PAI) tipo codificados en sistema de secreción IV resultados (TFSS) en la fosforilación de la Glu-Pro-Ile-Tyr-Ala ( EPIYA) los motivos y la inducción de la patogénesis de la célula huésped, tales como la elongación celular (fenotipo colibrí) [9], la inducción de factor nuclear (NF) -κB activación, la interleucina (IL) -8 secreción de [10], y la carcinogénesis [11].
se ha informado de que
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explota microdominios ricos en colesterol (también llamados balsas lipídicas) para la internalización de las células [12,13], como lo hacen muchos patógenos [14-16]. Los componentes principales de las balsas de lípidos incluyen colesterol, fosfolípidos, y esfingolípidos, que interactúan y crean microdominios rígidos en la membrana citoplasma [17]. Varios agentes balsa-usurpadores o perturbar tales como simvastatina, metil-β-ciclodextrina (MβCD), y filipin se han empleado ampliamente en la investigación de las funciones biológicas y las composiciones de las balsas de lípidos [18]. El tratamiento de las células con agentes reductores de usurpar puede disociar las proteínas y los lípidos balsa asociada y hacer que la estructura no funcional [19]. El agotamiento de colesterol se ha demostrado para atenuar patogénesis CagA inducida, lo que sugiere que la entrega de CagA en las células epiteliales es el colesterol dependiente de [20,21]. Además, el CagA translocado se une a la cara interna de la membrana plasmática a través de la unión directa de la fosfatidilserina [13]. Esto indica que
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puede manipular con delicadeza colesterol de la membrana que contribuye a la patogénesis y funciones CagA.
Según el Informe Mundial sobre el Cáncer en 2014, el cáncer gástrico es el quinto cáncer más común y la tercera causa de muertes relacionadas con el cáncer, en todo el mundo [22]. microdominios ricos en colesterol, que proporcionan plataformas para la señalización, se cree que están asociados con el desarrollo de diversos tipos de cáncer [23]. Además, balsas ricas en colesterol juegan un papel crucial en la
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patogénesis inducida y su progresión a cáncer gástrico [24,25]. Un estudio de casos y controles de base poblacional reciente demostró que los pacientes tratados con estatinas que inhiben glutaril coenzima A reductasa 3-hidroxi-3-metil (HMG-CoA), la enzima limitante de la velocidad en la biosíntesis del colesterol, exhibieron riesgo de cáncer gástrico [reducidos ,,,0],26]. Sin embargo, el mecanismo molecular subyacente estatinas uso de atenuar el riesgo de
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cáncer gástrico -asociado no se ha dilucidado. En este estudio, hemos examinado el efecto de las estatinas sobre el riesgo de cáncer gástrico en este estudio de casos y controles de base poblacional en todo el país y se investigó la interacción de las estatinas para reducir el colesterol y
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pylori CagA
patogénesis inducida.
Materiales y Métodos
A. Estudio experimental
Reactivos y anticuerpos.
CagA anticuerpo y el anticuerpo fosfotirosina (4G10) fueron adquiridos de Santa Cruz de Biotecnología (Santa Cruz, CA, EE.UU.). Lipofectamine 2000 fue adquirido de Invitrogen (Carlsbad, CA, EE.UU.). sustrato de luciferasa y vector de expresión de β-galactosidasa se adquirieron de Promega (Madison, MA, EE.UU.). Simvastatina, lovastatina, un inhibidor de RhoA (Y27632) y todos los demás productos químicos eran de la más alta calidad disponible en el mercado y adquiridos de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, EE.UU.).
celular y cultivo bacteriano.
células epiteliales gástricas humanas (células AGS, ATCC CRL 1739) se cultivaron en F12 (Gibco BRL, NY, EE.UU.). células MKN45 (JCRB0254, RIKEN Cell Bank, Japón) se cultivaron en medio esencial mínimo de Dulbecco (Hyclone, Logan, UT, EE.UU.). TSGH9201 células se cultivaron en medio RPMI 1640 (Gibco Laboratories, Grand Island, NY, EE.UU.). Se añadió el diez por ciento de-complementado suero bovino fetal (Hyclone) a todas las culturas. La penicilina y estreptomicina (Gibco BRL) se utilizaron en caso necesario. Los antibióticos no se añadieron al medio de cultivo celular en el
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infectado con el ensayo.
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26695 (ATCC 700392) fueron rutinariamente cultivadas en placas de agar sangre Brucella (Becton Dickinson, Franklin Lakes, Nueva Jersey, EE.UU.), que contiene 10% de sangre de carnero al 5% de CO
2 y el 10% de O
2 condiciones a 37 ° C durante 2-3 días.
Análisis de la viabilidad celular y el colesterol celular.
células epiteliales gástricas fueron tratadas con o sin varias concentraciones de simvastatina (0, 10, 20, y 50 mM) durante 1 h. Tinción con azul tripán se utilizó para medir los efectos de las estatinas sobre la viabilidad celular [20]. Después del tratamiento con simvastatina, las células se lavaron con solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se rompieron mediante tratamiento con ultrasonidos (tres de 10 s ráfagas a temperatura ambiente). El colesterol celular se midió usando un kit de ensayo de colesterol Amplex Red (Molecular Probes) según las instrucciones del fabricante [21].
Análisis de CagA translocado y fosforila CagA.
inmunoprecipitados para el análisis de
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pylori CagA
translocación y la fosforilación se prepararon utilizando las técnicas pertinentes [20]. Los inmunoprecipitados se sometieron a un 6,5% de SDS-PAGE y transferidos a una membrana de difluoruro de polivinilideno (Pall, East Hills, Nueva York, EE.UU.) para el análisis de inmunoblot. CagA se probaron utilizando anticuerpos de ratón anti-CagA (Santa Cruz Biotechnology) y CagA tirosina fosforilada se sondeó utilizando anticuerpos antifosfotirosina (4G10) del ratón (Upstate Biotechnology, Billerica, MA, EE.UU.). Para garantizar la igualdad de carga de cada muestra preparada, β-actina a partir de lisados de células enteras se tiñó usando anticuerpos de cabra antiactin (Santa Cruz Biotechnology). Las proteínas relevantes se visualizaron utilizando reactivos quimioluminiscencia (GE Healthcare, Buckinghamshire, Reino Unido) y se detectaron mediante exposición a una película de rayos X (Kodak, Boca Raton, FL, EE.UU.).
transfección transitoria de NF-kB gen reportero y ensayo de actividad de luciferasa.
células AGS se cultivaron en placas de 12 pocillos durante 20 horas y se transfectaron con un plásmido reportero NF-kB-luc utilizando Lipofectamine 2000 (Invitrogen, Carlsbad, CA, EE.UU.) [21 ]. Después de una incubación de 24 horas para la transfección, las células se cocultivaron en presencia de 25 mM simvastatina y después infectados con
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a una multiplicidad de infección (MOI) de 100 durante 6 h. Las células se rasparon de platos y un volumen igual de sustrato de luciferasa (Promega) se añadió a las muestras. La luminiscencia se midió usando un luminómetro de microplacas (Biotek, Winooski, VT, EE.UU.). La actividad de luciferasa se normalizó a la eficacia de transfección, que se determinó usando la actividad de β-galactosidasa de un vector de expresión cotransfected β-galactosidasa (Promega).
Medición de las células AGS de IL-8.
eran tratados con simvastatina 25 mM y posteriormente infectados con
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a una MOI de 100 y se incubaron durante 16 h. Los sobrenadantes de cultivos de células fueron recogidos y los niveles de IL-8 se determinaron utilizando un sándwich de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) kit (R & amp; D Systems, Minneapolis, MN, EE.UU.). De acuerdo con las instrucciones del fabricante [27]
Análisis de
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inducida fenotipo colibrí de las células epiteliales gástricas humanas.
células AGS (1 × 10
6 células) se cultivaron en placas de 12 pocillos a 37 ° C durante 20 h. Después de un lavado con PBS, las células fueron tratadas con simvastatina (25 mM), a continuación, infectado con
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26695 a una MOI de 100 durante 6 h. células alargadas se definieron como células que normalmente se alargaron y tenían finas como agujas salientes & gt; 20 m de largo. Todas las muestras se cultivaron por triplicado en 3 experimentos independientes. Se determinó la proporción de células alargadas y se contaron las células con el fenotipo colibrí [20].
B. Basados en la población estudio de casos y controles
Fuente de datos.
El programa de Seguro Nacional de Salud (SNS) fue implementado en 1995 y cubre aproximadamente el 99% de la población de Taiwán, y tiene contratos con 97% de todos los proveedores de servicios médicos [28]. Los detalles del programa SNS se han descrito ampliamente en informes anteriores [29,30]. La base de datos proporciona los códigos de diagnóstico en el formato de la Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión, Modificación Clínica (CIE-9-MC). La base de datos encripta la información personal de los pacientes para la protección de la privacidad y proporciona a los investigadores con los números de identificación anónimos asociados con la información pertinente reclamación, que incluye el sexo del paciente, fecha de nacimiento, registro de servicios médicos y recetas de medicamentos. El consentimiento del paciente no es necesaria para acceder a la base de datos. Este estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Medicina China (CMU-REC-101-012). Nuestro IRB renuncia específicamente el requisito del consentimiento.
participantes en la muestra.
En este estudio de casos y controles de base poblacional, los pacientes de edad como mínimo 20 años, con cáncer gástrico diagnosticado recientemente (ICD-9 -CM código 151), fueron seleccionados de las enfermedades catastróficas Base de Datos del paciente (CIPD) como el grupo de casos durante el período 2005-2010. El SNS ofrece un programa de enfermedad catastrófica que exime a los pacientes de co-pago de los servicios médicos correspondientes, y la CIPD incluye a los pacientes con cáncer. El índice de la fecha para cada caso fue la fecha de diagnóstico de cáncer gástrico. Control de los sujetos fueron identificados a partir de la Base de Datos Longitudinal de Seguros de Salud de 2000 (LHID 2000), una base de datos que contiene los datos de las reclamaciones, de 1996 a 2011 para 1 millón de personas elegidas al azar entre 2000 y registro de beneficiarios del programa de Taiwán SNS. Para cada caso, un paciente de control, frecuencia-igualada por sexo, edad (en las bandas 5-Y), y el año del diagnóstico de cáncer gástrico, fue seleccionado como el grupo de control. Se excluyeron los pacientes con cualquier otro cáncer (códigos ICD-9-CM 140-208) diagnosticados antes de la fecha índice. Para explorar la relación entre las estatinas y el riesgo individuales gástricos cáncer, la historia de la medicación de dos estatinas disponibles en el mercado antes de la fecha índice, simvastatina y lovastatina, se analizó.
Variables de interés.
Co -morbidities se identificaron por lo menos tres veces a partir de diagnósticos principales /secundarias en las consultas ambulatorias y /u hospitalizaciones. Para cada paciente, se obtuvieron registros de comorbilidades presentes desde la fecha índice. Covariables fueron el sexo, la edad y las comorbilidades incluyendo
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: infección (041,86 código ICD-9-CM), gastritis (códigos ICD-9-CM 535,0, 535,1, 535,3, 535,4, 535,5), las enfermedades gástricas (códigos ICD-9-CM 531-533 ), pólipo gástrico (código ICD-9-CM 211.1), enfermedad por reflujo gastroesofágico (códigos ICD-9-CM 530.81 y 530.11), y la cirrosis (código ICD-9-CM 571). Estas variables fueron factores de confusión potenciales asociados con el cáncer gástrico.
Análisis estadístico.
Las diferencias de sexo, edad (20-39 y, 40-64 y, 65-74 y, y ≥ 75 y), el historial de medicamentos de simvastatina y lovastatina y comorbilidades fueron comparados entre los casos de cáncer de estómago y los controles mediante el uso de una prueba de chi-cuadrado. Se utilizó un
t
prueba para las variables continuas. modelo de regresión logística incondicional univariante y multivariante se utilizó para calcular los odds ratios (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC). Las RUP y IC del 95% se midieron para explorar el riesgo de cáncer gástrico asociado con el uso de medicamentos y comorbilidades. Se realizó el análisis multivariado para posibles factores de confusión (incluyendo co-morbilidad de
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, las enfermedades gástricas, enfermedad de reflujo gastroesofágico, pólipos gástricos, cirrosis y gastritis). La dosis diaria definida (DDD), recomendado por la Organización Mundial de la Salud (OMS), se supone que la dosis de mantenimiento promedio por día de un fármaco. El DDD media anual se calculó por medio de buceo del total de DDD acumulada por el número de días en un año. Los pacientes se clasificaron en 3 grupos de acuerdo con el primer cuartil y el segundo cuartil de la distribución de dosis. Todos los análisis se realizaron utilizando el software estadístico SAS (versión 9.3 para Windows, SAS Institute, Inc., Cary, NC, EE.UU.). Todas las pruebas estadísticas se realizaron en el nivel de significación de 2 colas de 0,05.
Resultados
estatinas reduce el colesterol celular
Para analizar si las estatinas afectan al colesterol celular, las células fueron premeditados AGS con simvastatina (0-50 mM) y se infectaron con el tipo salvaje
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26695; A continuación se determinaron los niveles de colesterol celular. Como se indica en la figura 1A, las células tratados con simvastatina mostraron un nivel significativamente reducido de colesterol celular de una manera dependiente de la concentración. La viabilidad de
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y las células apenas ha sido afectado por el tratamiento con simvastatina (Figura 1B).
células AGS fueron tratados con diferentes concentraciones de simvastatina (0-50 mM) y se infectaron con
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a una MOI de 100 durante 6 h. (A) lisados de células enteras se prepararon entonces para el análisis de los niveles de colesterol (barra libre). (B) La suspensión bacteriana se sembró en placas de agar sangre Brucella y se incubaron durante 3-4 días, después de lo cual las UFC se contaron para la evaluación de la viabilidad bacteriana (círculo abierto). viabilidad (B) Cell no fue influenciada por el tratamiento con simvastatina, como se determina por el ensayo de exclusión de azul de tripano. Los datos se presentan como media ± desviación estándar de tres experimentos independientes. La significación estadística se evaluó utilizando de Student
t-test
(*,
P Hotel & lt; 0,05).
estatinas Disminuciones
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pylori CagA
translocación y la fosforilación
La influencia de un menor nivel de colesterol celular en la translocación y la fosforilación de CagA en
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se examinaron las células epiteliales gástricas infectados. Como se indica en la figura 2, los niveles de CagA translocado y tirosina fosforilada se redujeron significativamente en células AGS tratados con 25 mM simvastatina. Esta tendencia también se observó en las otras líneas celulares de cáncer gástrico, MKN45 y TSGH9201 células. Estos resultados indican que los niveles reducidos de colesterol celular alcanzados por la simvastatina atenuadas translocación de CagA y la fosforilación en
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células infectadas.
Tres líneas de células epiteliales gástricas (AGS, MKN45, y TSGH9201) fueron pretratados con 25 mM simvastatina, y después se infectaron con
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a una MOI de 100 durante 6 h. (A) de lisados de células enteras se sometieron a inmunotransferencia para el análisis de CagA translocación /fosforilación, respectivamente. β-actina se determinó como un control interno para la igualdad de carga. Los resultados cuantitativos de (B) trasladadas CagA y (C) fosforilados CagA se determinaron mediante análisis densitométrico y se presenta como media ± desviación estándar de tres experimentos independientes. El análisis estadístico se realizó utilizando de Student
t-test
. *,
P Hotel & lt; 0,05 en comparación con
H
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células infectadas sin tratamiento previo simvastatina.
estatinas mitiga el
H
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inducida Patogénesis
El /CagA fosforilada trasladadas en las células epiteliales gástricas se asocia con la activación de NF-kappa B y la producción de IL-8, seguido de la inducción de la formación colibrí fenotipo [10] . Para investigar el mecanismo responsable de la inhibición mediada por estatinas de
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pylori CagA
funciones, se analizaron la actividad de luciferasa NF-kB y la producción de IL-8. Los resultados revelaron que el tratamiento de células con 25 mM simvastatina y la infección posterior con
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reduce los niveles de actividad del promotor de NF-kappa B y la secreción de IL-8 (Figura 3). A continuación, examinó si simvastatina, además de inhibir la translocación y la fosforilación de CagA, también atenúa específicamente respuestas inducidas-CagA mediante la evaluación del fenotipo de las células colibrí. células AGS fueron pretratadas con o sin simvastatina (25 mM) y posteriormente infectados con
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. Aproximadamente el 60% de las células representó el fenotipo colibrí en comparación con las células no infectadas (Fig 4). En las células pretratadas con 25 mM simvastatina, la proporción de
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elongación celular inducida se redujo sustancialmente. Debido a
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pylori CagA
puede estimular la activación de RhoA dependiente de NF-kB [31,32], se determinó aún más el papel del inhibidor de RhoA en nuestros hallazgos. Como se muestra en la figura S1,
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inducida por la actividad del promotor de NF-kappa B se redujo notablemente en las células tratadas con simvastatina o RhoA inhibidor en comparación con el que en el grupo no tratado. En paralelo, el tratamiento con simvastatina y el inhibidor de RhoA también atenuó significativamente
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. inducida por CagA
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fenotipo colibrí (S2 figura). Estos resultados están de acuerdo con los de los informes anteriores, donde RhoA se muestra para mediar en el efecto inhibidor de estatina [33,34], lo que indica que las estatinas no sólo redujo el colesterol celular, sino también inhibió la vía de colesterol intermedios metabolitos. Tomados en conjunto, nuestros resultados indican que la simvastatina redujo el colesterol celular e inhibió los productos intermedios de la ruta del colesterol que mitigan la activación de RhoA dependiente geranylgeranylated de NF-kB, lo que lleva a la atenuación de la translocación niveles CagA /fosforilación y la reducción en el fenotipo colibrí de
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células infectadas.
(A) células AGS se transfectaron con kappa B-Luc vector y se incubaron durante 24 h. Las células se trataron a continuación con 25 mM simvastatina, y se infectaron con
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a una MOI de 100 durante 6 h. Después las células se prepararon para los ensayos de actividad de luciferasa. (B) las células AGS fueron pretratados con simvastatina (25 M) antes de la infección con el
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a una MOI de 100 durante 16 h. La concentración de IL-8 en el sobrenadante del cultivo se analizó mediante el método de ELISA. Los resultados se expresan como media ± desviación estándar. *,
P Hotel & lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo.
(A) células AGS fueron pretratados con simvastatina (25 mM) y se infectaron con
H
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a una MOI de 100 durante 6 h. (B) La proporción de células con el fenotipo alargado (colibrí) se evaluó como se describe en la sección de materiales y métodos. Los resultados cuantitativos representan las medias y las desviaciones estándar de tres experimentos independientes. *,
P Hotel & lt; 0,05, en comparación con
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células infectadas sin tratamiento previo simvastatina. Barra de escala, 10 micras.
Los análisis demográficos
Un total de 19728 pacientes con cáncer gástrico diagnosticado recientemente fueron identificados entre 2005 y 2010 y 19727 pacientes formaron el grupo de control. Entre los pacientes que participaron, el 63,0% eran hombres y el 61,0% tenía 65 años o más (Tabla 1). La edad media (± DE) fue de 67,7 ± 14,2 años para los pacientes con diagnóstico de cáncer gástrico y de 67,3 ± 14,4 años para los pacientes del grupo control. La proporción de pacientes con historia de medicación de simvastatina y lovastatina fue menor en el grupo gástrico-cáncer que en el grupo control. Los pacientes diagnosticados con cáncer gástrico mostraron una mayor prevalencia de comorbilidades que hizo los controles, incluidas
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infección (3,41% frente a 0,38%), las enfermedades gástricas (75,3% frente a 40,4%), enfermedad de reflujo gastroesofágico (14,6% frente a 5,00%), pólipo gástrico (2,65% frente a 0,37%), la cirrosis (31,9 % frente a 26,6%), y la gastritis (54,1% vs 40,6%).
uso de estatinas reduce el riesgo de cáncer gástrico
los pacientes que utilizaron simvastatina mostraron una considerable reducción del riesgo de cáncer gástrico cáncer (OR ajustada = 0,76, 95% CI = 0,70-0,83) (Tabla 2). También se observó una reducción en el riesgo de cáncer gástrico en pacientes prescritos lovastatina, en comparación con aquellos que no usaron lovastatina, (OR ajustada = 0,79; IC del 95% = 0,72 hasta 0,87). En el análisis multivariado,
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pylori gratis (OR ajustada = 5,09, 95% CI = 3,98-6,51), las enfermedades gástricas (OR ajustada = 4,00, IC del 95% = 3,82-4,19), la enfermedad por reflujo gastroesofágico (OR ajustada = 2,13, 95 % CI = 1,97-2,31), pólipo gástrico (OR ajustada = 5,14; IC del 95% = 3,98-6,62), y la gastritis (OR ajustada = 1,15, 95% IC = 1.10 a 1.20) se asociaron con mayores probabilidades de cáncer gástrico. Se realizó un análisis de la respuesta relacionada con la dosis, utilizando no usuarios de estatinas como el grupo de referencia (Tabla 3). En comparación con las no usuarias de las estatinas, los pacientes que reciben tratamiento simvastatina mostraron una reducción significativa en el riesgo de cáncer gástrico en todos los grupos de dosis (OR ajustada = 0,70, IC del 95% = 0,59 a 0,83 para & lt; 5 DDD; OR ajustada = 0,76, 95% IC = 5-25 0,65-,88 de DDD, y OR ajustada = 0,79; IC del 95% = 0,70-0,88 durante ≥ 25 DDD). Lovastatina también se asoció con una reducción significativa en el riesgo de cáncer gástrico en todos los grupos de dosis (OR ajustada = 0,84; IC del 95% = 0,72 a 0,98 para & lt; 5 DDD; OR ajustada = 0,78; IC del 95% = 0,67 a 0,91 por 5-15 DDD; y OR ajustada = 0,80, IC del 95% = 0,71-0,90 durante ≥ 25 DDD). Esto nos permitió determinar si la asociación entre el uso de estatinas y el riesgo de cáncer gástrico es diferente en pacientes con diagnóstico de
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pylori gratis (Tabla 4). Los resultados indicaron que en los pacientes diagnosticados con
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, la OR ajustada para el cáncer gástrico en pacientes simvastatina prescrita fue de 0,25 (IC del 95% = 0,12-0,50), en comparación con los simvastatina no prescrito. La misma tendencia se observó también en los pacientes tratados con lovastatina, pero la reducción del riesgo no fue significativa. Además, se analizó si el uso de estatinas se asoció con la aparición de diferentes tipos de cánceres gástricos. Como se muestra en la Tabla 5, los pacientes que utilizaron simvastatina mostraron una reducción significativa del riesgo de tipo proximal, distal tipo, y otros tipos de cáncer gástrico. Además, los pacientes que se les recetó lovastatina mostraron un menor riesgo de otros tipos de cáncer gástrico en comparación con aquellos que no usaron lovastatina.
Discusión
Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, comúnmente conocidos como estatinas, son ampliamente prescritos para reducir el colesterol sérico. Las estatinas están asociados con múltiples funciones de protección, incluyendo la reducción del riesgo de carcinoma hepatocelular [35], la mejora de la quimiosensibilidad en cáncer colorrectal [36], y reducir el riesgo de muerte en pacientes con cáncer de próstata [37]. Los resultados de este estudio indican consistentemente que el uso de estatinas puede reducir el riesgo de cáncer gástrico. Los resultados de estudios previos que implican una asociación inversa entre el uso de estatinas y el riesgo de cáncer gástrico han sido no significativo [38,39]. Además, estos informes se basaron en tamaños de muestra pequeños y no ajustaron los factores de confusión potenciales. Por el contrario, la totalidad de la evidencia epidemiológica sintetizado en el reciente meta-análisis sobre este tema el apoyo de una asociación inversa estadísticamente significativa entre el uso de estatinas y el riesgo de cáncer gástrico [40,41]. Se utilizó una base de datos nacional y amplió el período de 2005 a 2010 para su posterior análisis. Un total de 19728 pacientes con cáncer gástrico y 19727 pacientes sin cáncer gástrico se inscribieron en este estudio. Además, el análisis multivariante se ajustó por varios factores de confusión posibles, incluyendo la co-morbilidad de
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, las enfermedades gástricas, enfermedad de reflujo gastroesofágico, y gastritis. Por lo tanto, los resultados del presente estudio fueron altamente fiable y consistente con los hallazgos de Chiu
et al
, que informaron de la asociación del uso de estatinas con un menor riesgo de cáncer gástrico mediante la realización de un estudio de casos y controles de base poblacional [ ,,,0],26].
los mecanismos subyacentes a los efectos inmunorreguladores de las estatinas han sido estudiados por otros investigadores. La exposición de los macrófagos murinos a las estatinas lipopolisacárido atenuada (LPS) inducida por la producción de citoquinas proinflamatorias [42]. Por otra parte, el LPS-desafío niveles séricos de IL-1β y TNF-α, y los monocitos de activación Toll-like receptor 2 (TLR2) y TLR4 se redujeron en los seres humanos tratados con estatinas [43]. Tratamiento de
Staphylococcus aureus
con altas concentraciones de estatinas resultó en una actividad antimicrobiana considerable [44]. Sin embargo, en este estudio, la viabilidad bacteriana no influyó en el tratamiento de
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con 0-50 M estatinas (figura 1A). CagA es el principal factor determinante para la activación de NF-kappa B seguido de la secreción de IL-8, y es fundamental para
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inducida por la inflamación gástrica [10]. Estudios previos han indicado que el agotamiento de colesterol por lípidos balsa disruptores /agentes usurpando atenúa significativamente la patogénesis mediada por CagA consistentemente [20,21]. Por lo tanto, es posible que el anti-
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acción inducida por la inflamación de las estatinas fue mediado por un agotamiento de colesterol que podría inhibir CagA-funciones en las células huésped en lugar de
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crecimiento pylori
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Las estatinas son conocidos por reducir el riesgo de infecciones bacterianas graves, incluyendo
Chlamydia pneumonia
[45],
Clostridium difficile
[46 ],
Streptococcus pneumoniae
[47], y
Staphylococcus aureus
[48]. Las propiedades inmunomoduladoras de las estatinas sólo explican en parte el mecanismo potencial antiinfecciosa. Este documento indica que las estatinas reducen la actividad de NF-kB promotor y la producción de IL-8 (Figura 3). Estos resultados son compatibles con estudios previos que indican que las estatinas pueden influir en los factores de transcripción, AP-1 y NF-kappa B, reduciendo así la secreción de citocinas proinflamatorias [49]. Además, se observó una estatina-tratamiento para inhibir
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inducida por la gastritis en ratones [50]. el tratamiento con estatinas a largo plazo reduce la gravedad de la gastritis crónica, incluso en presencia de
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la infección [51]. Las estatinas se pueden usar como adyuvantes para mejorar la
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tasas de erradicación de antibióticos estándar [52]. Aunque estos estudios han explicado las funciones ejercidas por pleiotrópicos estatinas, el mecanismo molecular exacto (s) de la erradicación de
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y la reducción de
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enfermedades asociadas necesarias más investigaciones.
La tasa de incidencia y mortalidad del cáncer gástrico siguen siendo altos en todo el mundo. La asociación de estatinas con un menor riesgo de cáncer gástrico ha sido reportado por los estudios meta-análisis epidemiológicos [26,41,53]. Hay varios mecanismos de acción antineoplásica de las estatinas, incluyendo la regulación positiva de p21 y p27 [54], y la inhibición de la fosforilación de MYC /activación [55], lo que podría atenuar la mitosis y conducir a la apoptosis. Aunque la correlación de
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etiología y se conoce el cáncer gástrico, el mecanismo exacto de la influencia de las estatinas en
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cáncer gástrico -asociado sigue sin estar clara.
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pylori CagA
es una oncoproteína bacteriana que puede contribuir al desarrollo de
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neoplasias -asociado en los mamíferos [11].
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