Extracto
Se analizaron los datos de microarrays de expresión génica de 54 pares de cáncer gástrico y los tejidos no cancerosos gástricos adyacentes, con el objetivo de establecer firmas de genes para los grados de cáncer (bien, moderada-, poorly- o desconocida diferenciadas) y las etapas (I, II, III y IV), que han sido determinados por los patólogos. Nuestro análisis estadístico condujo a la identificación de un número de combinaciones de genes cuyos patrones de expresión servir así como las firmas de diferentes grados y las diferentes etapas de cáncer gástrico. Se encontró que una firma de 19 genes que tienen poder de discernir entre los cánceres gástricos de alta y de baja calidad, en general, con la precisión de la clasificación general en el 79,6%. Un panel 198-gen ampliado permite la estratificación de los cánceres en cuatro grados y control, dando lugar a un acuerdo clasificación general de 74,2% entre cada grado designado por los patólogos y nuestra predicción. Dos firmas para la estadificación del cáncer, que consta de 10 genes y 9 genes, respectivamente, proporcionan una precisión alta clasificación en el 90,0% y el 84,0%, entre, el cáncer en estadio avanzado temprana y control. Funcional y vía de análisis sobre estas firma genes revelan la importancia significativa de las firmas derivados a grados y progresión del cáncer. A lo mejor de nuestro conocimiento, este es el primer estudio sobre la identificación de genes cuyos patrones de expresión pueden servir como marcadores para el cáncer grados y etapas
Visto:. Cui J, Li F, G Wang, Fang X, Puett JD, Xu y (2011) Las firmas de expresión genética pueden distinguir los grados y etapas de cáncer gástrico. PLoS ONE 6 (3): e17819. doi: 10.1371 /journal.pone.0017819
Editor: Amanda Toland, Ohio State University Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: 24 Noviembre 2010; Aceptado: 9 Febrero 2011; Publicado: 18 Marzo 2011
Derechos de Autor © 2011 Cui et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue apoyado en parte por la National Science Foundation (DEB-0830024, DBI-0542119), los Institutos nacionales de Salud (1R01GM075331), una subvención "Académico Distinguido" de la Coalición de cáncer de Georgia, y un fondo semilla conjuntamente de Venture Fondo del presidente y la Oficina del Vicepresidente de Investigación de la Universidad de Georgia. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
clasificación el cáncer es una medida de la malignidad y la agresividad de un cáncer. Un sistema de clasificación populares utiliza cuatro niveles de malignidad (G1-G4), que refleja el nivel combinado de anormalidad celular aspecto, la desviación de la tasa de crecimiento de las células normales y el grado de invasividad y la difusión. Se han encontrado estas medidas patológicos que estar en concordancia general con el nivel de diferenciación celular (Comisión Conjunto sobre el Cáncer) [1]. Por lo tanto {G1, G2, G3, G4} se refirió también a también-, moderada-, poorly- y nu diferenciado, respectivamente. A partir de ahora, no ha habido un sistema de clasificación universal para todos los tipos de cáncer. En lugar de ello, se han propuesto diferentes sistemas de clasificación para los diferentes tipos de cáncer. Por ejemplo, el sistema de Gleason [2] es probablemente el más conocido de clasificación de células de adenocarcinoma en el cáncer de próstata, mientras que el sistema Bloom-Richardson [3] se utiliza para el cáncer de mama, y el sistema Fuhrman [4] se utiliza para el cáncer de riñón .
el cáncer gástrico, la segunda causa principal de muerte por cáncer en todo el mundo, es particularmente frecuente en los países asiáticos, entre ellos china, Corea y Japón [5]. En los EE.UU., esta enfermedad asintomática tenía ~21,500 nuevos casos en 2008, junto con 10.800 muertes [6]. A diferencia de otros tipos de cáncer, el cáncer gástrico no tiene todavía un sistema de clasificación generalmente aceptada. La clasificación se ha hecho en su mayoría sobre la base de las directrices generales en lugar de cáncer de clasificación de organizaciones como la Comisión Conjunto sobre el Cáncer. Hay algunos sistemas de clasificación de los cánceres gástricos en subtipos histológicos, incluidas las de la Lauren [7], la Organización Mundial de la Salud (OMS) [8] y Goseki, et al. [9], [10], que definir subtipos de acuerdo con las características estructurales del cáncer, las apariencias histopatológicos de las células, y el nivel de moco, respectivamente. Sin embargo, es en gran medida controversial respecto a si cualquiera de estos sistemas es realmente relevante para el grado de malignidad y capacidad de supervivencia, por tanto, no habiendo sido ampliamente utilizados para la clasificación de cáncer gástrico [11]. El que carece de un sistema de clasificación bien establecida para el cáncer gástrico sigue siendo un obstáculo importante que dificulta el progreso en este campo.
Se presenta un estudio computacional en el presente documento, con el objetivo de identificar un conjunto de genes cuyos patrones de expresión también puede distinguir entre los cánceres gástricos de diferentes grados, como Oncotype DX, un panel de 21 genes para la identificación de cáncer de mama de bajo riesgo [12]. Estos genes, cuyos patrones de expresión distinguir los cánceres gástricos de diferentes grados, proporcionan información útil para desarrollar un sistema de clasificación basado en la expresión de genes para el cáncer gástrico. Además, también presentamos nuestras conclusiones sobre los patrones de expresión de genes comunes a los cánceres en diferentes etapas de desarrollo, lo que podría servir como firmas moleculares para la estadificación del cáncer gástrico.
Resultados
A. La identificación de los genes con los cambios de expresión se correlacionaba con los grados de cáncer
17.800 genes humanos se perfila en este estudio, el uso de Affymatrix Exon Arrays. De las 54 muestras de cáncer, 8 son bien diferenciados (WD), 9 moderadamente diferenciado (MD), 35 pobremente diferenciado (PD) y 2 indiferenciado (UD). Se encontró un total de 452 genes diferencialmente expresados como se determina utilizando los siguientes criterios: los niveles de expresión en el cáncer y el espectáculo de tejido de control correspondiente cambio de al menos 2 veces, y la significación estadística,
P-valor
, de tener este nivel de cambio de expresión es & lt; 0,05 (ver material y Métodos; los nombres de genes se enumeran en la Tabla S1). Entre los 452 genes, 97 de forma única en la UD, en la EP 62, 8 y 16 en MD única en WD representan un
Básica Red de genes expresados diferencialmente, que se identifican sistemáticamente mediante la aplicación de diferentes estrategias de clasificación mediante el paired- información de la muestra o no. Este conjunto incluye genes que muestran el cambio de expresión más consistente (más de 2 veces) en el cáncer de
frente
control de los tejidos, los cuales tendrían la consideración de los genes expresados diferencialmente con una alta fiabilidad, derivados a través de múltiples pruebas estadísticas. Por el contrario, todo el conjunto de 452 genes representan un conjunto extendido. Hemos observado que hay una tendencia general que el número de los genes expresados diferencialmente aumenta como cáncer gástrico, con relación al tejido normal, es más pobremente diferenciado, como se muestra en la Figura 1. Esta observación está de acuerdo con nuestro conocimiento general de que menos- cánceres diferenciados tienden a tener más genes expresados diferencialmente y son más agresivos; la excepción de WD, como se muestra en la Figura 1, podría reflejar los pequeños tamaños de la WD y los grupos MD.
La trama verde muestra que la identificación solapada entre estas dos estrategias.
entonces nos registramos si algunos genes pueden tener sus cambios de expresión se correlacionan con los grados de cáncer. Para ello, se ha calculado el coeficiente de correlación de Spearman (CC) entre el medio de expresión de cada gen en todas las muestras de cada grado y los cuatro grados de cáncer. Se encontró que los cambios de expresión de los genes 99 se correlacionan perfectamente con los grados WD-MD-PD-UD (