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PLOS ONE: Las ganancias genómicas recurrentes en preinvasora lesiones como un biomarcador de riesgo de cáncer de pulmón


Extracto

pulmón carcinoma de desarrollo se acompaña de cambios en el campo que pueden tener importancia diagnóstica. Hemos demostrado anteriormente la importancia de aneusomy cromosómica en la progresión del cáncer de pulmón. Aquí, hemos probado si las ganancias genómicas en seis loci específicos,
TP63
en 3q28,
EGFR
en 7p12,
MYC
en 8q24, 5p15.2, y las regiones centroméricas de los cromosomas 3 (
CEP3
) y 6 (
CEP6
), puede proporcionar más valor en la predicción de cáncer de pulmón. muestras de biopsias bronquiales fueron obtenidas por broncoscopia vida a partir de 70 sujetos (27 con cáncer de pulmón prevalentes y 43 individuos sin cáncer de pulmón). Veintiséis biopsias fueron leídas como displasia moderada, 21 displasia tan grave y 23 como carcinoma
In situ gratis (CIS). secciones de parafina de cuatro micras fueron sometidos a un ensayo de 4-objetivo FISH (LAVysion, Abbott Molecular) y se volvió a sondear para
TP63 Opiniones y CEP 3 secuencias. conteos puntuales se obtuvieron en 30-50 núcleos por muestra para cada sonda. Aumento del número de copias del gen en 4 de las 6 sondas se asoció con un mayor riesgo de ser diagnosticado con cáncer de pulmón tanto en los análisis no ajustados (odds ratio = 11, p & lt; 0,05) y ajustado por grado histológico (odds ratio = 17, P & lt; 0,05) . Los más informativos 4 sondas fueron
TP63
,
MYC
, CEP3 y CEP6. La combinación de estos 4 sondas ofreció una sensibilidad del 82% para el cáncer de pulmón y una especificidad del 58%. Estos resultados indican que las alteraciones citogenéticas específicas presentes en las lesiones pulmonares preinvasoras están estrechamente asociados con el diagnóstico de cáncer de pulmón y, por tanto, pueden tener importancia para la evaluación del riesgo de cáncer de pulmón

Visto:. Massion PP, Zou Y, Uner H, Kiatsimkul P, Wolf HJ, Baron AE, et al. (2009) Recurrente Genómica ganancias en preinvasora lesiones como un biomarcador de riesgo de cáncer de pulmón. PLoS ONE 4 (6): e5611 China. doi: 10.1371 /journal.pone.0005611

Editor: Eric J. Bernhard, Instituto Nacional del Cáncer, Estados Unidos de América

Recibido: 21 Febrero, 2009; Aceptado: April 17, 2009; Publicado: 9 Junio ​​2009

Derechos de Autor © 2009 Massion et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Financiación:. Este trabajo con el apoyo de la NCI otorga R01 CA102353, U01-CA85070, CA46934, pulmón SPOREs CA90949, CA55769 y CA58187, y el Fondo de Ciencia hospital Landspitali-Universidad de Islandia. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito

Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia

Introducción

El diagnóstico precoz de cáncer de pulmón se cree que conducen a mejorar la supervivencia. Sin embargo, menos del 25% de los pacientes son diagnosticados en estadio clínico 1, donde la supervivencia esperada es de alrededor de 70% a los 5 años. Esta tasa de supervivencia es mucho más alta que la supervivencia global en la enfermedad avanzada, estimada en 15% a los 5 años. Enfoques para el diagnóstico precoz del cáncer de pulmón sigue siendo un reto importante. El inicio del proceso de la enfermedad es extremadamente lento (meses a años) y no hay medios para evaluar la tasa de progresión del proceso de la enfermedad están disponibles.

Una variedad de técnicas de detección del cáncer de pulmón han sido estudiados para determinar su utilidad en la etapa temprana de la enfermedad. Estos incluyen radiografía de tórax, la citología de esputo y los biomarcadores moleculares en diversas muestras biológicas. Ninguna de estas estrategias de detección precoz se ha encontrado que causa una reducción de la mortalidad relacionada con el cáncer. espiral de baja dosis de tomografía computarizada (TC) puede proporcionar una imagen precisa de la extensión anatómica del carcinoma de pulmón en estadio precoz [1]. Sin embargo, aunque atractivo como una estrategia de detección temprana, [2], [3], [4], [5], [6], no se conocen los resultados de estudios aleatorizados y controlados. Además, la mayoría de lesiones preinvasivas en las vías aéreas centrales permanecerán sin ser detectados por tomografía computarizada de tórax.

estrategias de detección molecular de las muestras de las vías respiratorias son un reto debido a la relativamente difícil acceso, la escasez de tejido y la falta de cambios moleculares predictivos del cáncer. Aunque la biología molecular del cáncer de pulmón se ha estudiado ampliamente, no existen correlaciones moleculares de diagnóstico fiables [7]. el desarrollo del cáncer de pulmón se caracteriza por la acumulación secuencial de aberraciones genéticas y epigenéticas en las células somáticas [8]. Estas aberraciones incluyen mutaciones en puntos individuales de nucleótidos, los cambios en el número de copias del cromosoma [9], [10], y amplificaciones o deleciones genómicas específicas que están implicadas en la patogénesis de desarrollo de tumores de pulmón y la progresión a través de la activación de oncogenes y la inactivación de genes supresores de tumores [11], [12], [13], [14], [15], [16].

Debido a que no todas las lesiones preinvasivas conviertan en tumores invasivos, es fundamental identificar los determinantes moleculares de conducir a una fenotipo invasivo [16]. Hibridación in situ fluorescente está emergiendo como una herramienta potencialmente útil clínica para la evaluación de diagnóstico, pronóstico y respuesta al tratamiento en el cáncer de pulmón [17], [18], [19], [20], [21], [22] . aneuploidía cromosómica se ha encontrado estrechamente asociado con el diagnóstico de cáncer de pulmón. Recientemente hemos probado el aumento en el número de copias de dos de los cuatro objetivos de ADN seleccionados, tomado como un reflejo de la inestabilidad genómica y un marcador de riesgo de desarrollo de cáncer de pulmón [10], [23]. En el presente estudio, la hipótesis de que un conjunto seleccionado de alteraciones citogenéticas en las lesiones preinvasivas puede ser un mejor predictor de cáncer de pulmón. Por lo tanto, determinamos si los resultados del análisis citogenético se asociaron con la progresión de la enfermedad en los individuos elegidos. Se seleccionaron seis dianas de ADN comúnmente amplificadas en el cáncer de pulmón [12], [14], [15], [24], [25] incluyendo dos sondas centroméricas (CEP3 y CEP6) y cuatro sondas a las zonas de amplificación genómica frecuente, es decir, 3q28 (
TP63
) [11], [13], 5p15.2 (D523 y marcadores D5S721) [26], 8q24 (
MYC
) [27], y 7p12 (
EGFR
) [28]. Con esas sondas FISH validados, se realizó una evaluación cuantitativa de la representación nuclear del locus genómico número de copias en las lesiones pre-invasores e su asociación con un diagnóstico de carcinoma pulmonar invasiva.

Materiales y Métodos

Población de pacientes características

la población incluyó a 70 sujetos reclutados en la Universidad de Colorado Cancer Center (UCCC), la Agencia del cáncer de Columbia británica (BCCA) y la Universidad de Islandia Hospitales (HEI). Esta población representa un subgrupo de pacientes investigados previamente [23] e incluye todos los sujetos de ese estudio con displasia moderada diagnosticada (4 con cáncer de pulmón, 22 controles), displasia severa (6 con cáncer de pulmón, 15 controles) o carcinoma
In situ gratis (17 con cáncer de pulmón, 6 controles), para los cuales se dispone de secciones bronquiales.

Los sujetos estudiados eran considerados como de alto riesgo de cáncer de pulmón basado en una historia de al menos 30 paquetes -años del hábito de fumar y la evidencia espirométrica de obstrucción del flujo aéreo documentado por un FEV1 /FVC ración de menos de 75% y una FEV1 de menos de 70% del predicho. Los ex fumadores fueron definidos como haber dejado de fumar al menos un año antes del momento de la inscripción. años-paquete se define como el número medio de paquetes fumados por día multiplicado por el número de años ahumados. broncoscopia flexible de fibra óptica se realizó tanto con autofluorescencia del examen y la luz blanca de la vía aérea utilizando un Xillix VIDA II o sistema OncoLIFE en los sitios UCCC y BCCA; examen luz blanca solo se realizó en la HEI. Los casos BCCA habían sido diagnosticados en un estudio prospectivo de cáncer de pulmón temprano mediante autofluorescencia y broncoscopia con luz blanca o los sujetos fueron reclutados como parte de dos ensayos de quimioprevención patrocinado Instituto Nacional del Cáncer. Estos incluyeron 27 pacientes con diagnóstico clínico de carcinoma invasivo (casos prevalentes) y 43 sujetos que permanecieron libres de tumor invasivo durante al menos un año de seguimiento (controles). datos de los cuestionarios detallados derivados de la entrevista personal estaban disponibles en todos los sujetos del estudio, incluyendo las características demográficas y antecedentes de tabaquismo. El estudio fue aprobado por las juntas locales de Revisión Institucional de la Universidad de Vanderbilt, la Universidad de Ciencias de la Salud Centro de Colorado, la Universidad de la Columbia Británica BCCA- Clínica Junta de Ética de la Investigación, el Comité Nacional de Bioética de Islandia y la Comisión de Procesamiento de Datos de Islandia.

Histología y Selección de las áreas de interés en
Todas las biopsias obtenidas en la broncoscopia fue evaluado de acuerdo a la más reciente clasificación de la OMS [29]. Las biopsias con diagnósticos que van desde la displasia moderada a carcinoma
In situ
fueron seleccionados para el análisis FISH. áreas de diagnóstico dentro biopsias individuales fueron revisados ​​y la imagen por un patólogo (WAF), que marcó las áreas de interés para ser examinado específicamente por FISH.

FISH para CEP3, TP63 (3q28), D523, D5S721 (5p15. 2), CEP6, EGFR (7p12), y MYC (8q24)

secciones de parafina de cuatro micras fueron sometidos inicialmente a un ensayo de FISH 4-objetivo (LAVysion, Abbott Molecular, Des Moines, IL) que incluyen secuencias que abarca los marcadores de ADN D523 y D5S721 en 5p15.2, centrómero 6, el
EGFR
gen 7p12 y en el
MYC
gen en 8q24, según el protocolo descrito en otra parte [23]. Todas las secciones analizadas por FISH fueron secuencial a la respectiva H & amp; E sección. núcleos individuales se evaluaron para el número de la señal fluorescente que corresponde a un número de copias del gen de interés. conteos puntuales individuales se denominan como señales separadas al menos por el tamaño de una señal fluorescente. Tras el análisis de estas 4 regiones genómicas, las mismas secciones fueron despojados de sus señales de fluorescencia en solución de formamida al 70% a 72 ° C durante 10 minutos y luego se volvieron a sondar con un ensayo FISH 2-diana que incluye
TP63
en 3q28 (BAC clones RP11-53D15 y RP11-373I6, marcado con digoxigenina, detectada por FITC) y Spectrum Orange-CEP 3 secuencias (Abbott Molecular, Des Moines, IL). procedimientos de detección inmunoquímica fueron como se describe anteriormente [30].

portaobjetos hibridados se examinaron en los microscopios de fluorescencia equipado con filtros de interferencia adecuados y, junto con una estación de trabajo genética CytoVision (Applied Imaging). Sobre las áreas de interés marcado por el patólogo, se obtuvieron los recuentos de punto durante 30-50 núcleos por muestra para cada sonda y las imágenes representativas registradas digitalmente. Teniendo en cuenta que las secciones bronquiales habían truncado núcleos, para cada objetivo de ADN de la muestra se definió como anormal cuando el número de copias por célula media fue mayor que dos.

Análisis estadístico.

centró primero en las distribuciones de los factores demográficos, como la edad, el sexo, el tabaquismo (actual o ex fumador) y grados histológicos. A continuación, se examinaron las diferencias en el número de copias media de cada marcador FISH basado en la histología. pruebas de comparación múltiple utilizando la técnica de arranque se realizaron para la significación. En tercer lugar, las asociaciones entre los marcadores de FISH y el estado del cáncer fueron evaluados de forma individual y en modelos multiplicidad después de controlar los parámetros clínicos y biológicos, tales como el consumo de tabaco y el grado histológico, mediante regresión logística múltiple. Las asociaciones se informaron como odds ratios con los correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC). Un número medio de ≤ 2 copias por núcleo se consideró como valor de referencia FISH. Por último, se utilizó el análisis ROC (c-estadística) para investigar las contribuciones de los grupos marcadores en los modelos combinados para diferenciar los casos y controles. Todos los análisis se llevaron a cabo en el software de análisis estadístico (versión 9.1, SAS Institute Inc., Cary NC). Las comparaciones de las áreas bajo las curvas ROC entre modelos fueron examinadas usando el "ROC Macro" herramienta de SAS [31], [32].

Resultados

la información clínica del paciente y las características patológicas de las lesiones se resumen en la Tabla 1. no hubo diferencias estadísticamente significativas para la edad, el género, el centro de estudios y el estado actual de fumar entre los casos y controles. Sin embargo, la intensidad media de tabaquismo fue mayor entre los casos (paquete por año (PKY) media = 80,1, SD = 46,1) en comparación con los controles (media = 56,6 PKY, SD = 24,3). Del mismo modo, la distribución de las lesiones preinvasoras fue sesgada hacia los grados más altos en los pacientes con cáncer.

El número de copias por célula media de biomarcadores genómicos candidatos seleccionados se informó por caso y control de estado para los diferentes grados de lesiones preinvasivas en la Tabla 2, que muestra una tendencia de aumento en el número de copias entre las muestras como los avances grado histología. Mientras que la asociación con el grado histológico fue significativa para
TP63
,
MYC
, CEP6, y CEP3 (p & lt; 0,01), no era de
EGFR Opiniones y 5p15.2 . Cuando estas relaciones se analizaron de acuerdo con la proporción de células que contenían más de dos copias de cada marcador individual, observamos asociaciones limita a estos mismos 4 marcadores. Curiosamente, se detectó la amplificación de secuencias en un total de 8 muestras, para cuatro de los objetivos probados:
TP63
, 5p15.2,
EGFR
y
MYC
. La amplificación se representa por pequeños para grupos de tamaño medio de las señales (EGFR) o en más de un 50% de células que llevan más de 5 copias de las señales (myc, 5p15.2 y TP63). Imágenes representativas se presentan en la Figura 1.

interfase núcleos teñidos de azul con DAPI Mostrar número incrementado copia de
TP63 Hoteles en CIS (A). imágenes segmentadas de ensayos de hibridación de 4 colores con la sonda LAVysion en las lesiones de displasia severa, mostrando alto número de copias de la región genómica 5p15.2 (manchas verdes) (B);
EGFR
amplificación de genes (agrupado manchas rojas) (C); y alto número de copias de
MYC gratis (manchas amarillas) (D). Todas las secciones analizadas por FISH fueron secuencial al H & amp; E sección presenta

El porcentaje de lesiones anormales para cada marcador FISH (según sea el caso o control de estado), con anormalidad define como. significa el número de copias por célula mayor que dos se presenta en la Tabla 3. la presencia de un tumor maligno en las vías respiratorias se asoció sólo moderadamente con la tasa de anomalías del número de copias excepto
MYC
, que se amplificó con más frecuencia en preinvasora lesiones de los pacientes con cáncer de pulmón.

Dado que el acceso al epitelio bronquial normal a partir de los mismos individuos no era posible, displasia moderada se utilizó como base de referencia para medir la asociación entre las anomalías de número de copias y el estado del cáncer de pulmón . Como se muestra en la Tabla 4, las probabilidades de tener cáncer de pulmón ya que tenía una lesión pre-invasiva de ganancia para las regiones genómicas aumentó de 4,23 (1,21 a 14,8; IC del 95%) cuando 1 o 2 marcadores de 4 (CEP3, T
TP63
, CEP6,
MYC
) fueron anormales a 11 (2,63 a 45,9; IC del 95%) cuando 3 o 4 marcadores mostraron números de copias elevados. Además del ajuste por edad, sexo, centro, tabaquismo actual y el grado histológico de la lesión aumenta las probabilidades de 17.

Cuando se evaluó como un biomarcador predictivo firma candidata del cáncer de pulmón, la sensibilidad de la presencia de anormalidad en los 4 marcadores fue del 82% y la especificidad fue del 58%. El receptor curvas características de funcionamiento (ROC) que se muestran en la Figura 2 demuestran el valor añadido de la histología y la información epidemiológica, en última instancia, la consecución de un área bajo la curva del 92,6%. La información demográfica representa el género, la edad, el paquete años de historia de tabaquismo y el consumo de tabaco. Las diferencias entre las curvas fueron significativas entre la demografía frente a la demografía y la citología (p = 0,02) o la demografía, en comparación con la citología y 4 marcadores biológicos de pescado (p = 0,002). Aunque mostrando una tendencia, la diferencia no fue significativa entre la demografía y la citología frente a la demografía, la histología y 4 marcadores biológicos de pescado (p = 0,11).

La información demográfica representa el género, la edad, el paquete años historia de tabaquismo y el tabaquismo de estado.

Discusión

Molecular enfoques para la detección precoz del cáncer de pulmón han estado atacando a la sangre, el esputo, el aliento exhalado y biopsias bronquiales [7], [33]. lesiones bronquiales preinvasora están bien establecidos marcadores de riesgo y sin embargo el grado histológico no predice necesariamente el resultado [16], [34], [35]. Nuestro objetivo fue determinar si las alteraciones genómicas específicas en las lesiones preinvasivas pueden ser predictivos de tener un cáncer de pulmón en personas de alto riesgo. Mientras que la inestabilidad genómica fue abordado previamente basa en un análisis cuantitativo [23], se espera que una firma molecular más refinado para un mejor asociado con el diagnóstico de cáncer de pulmón. Nuestros resultados indican que las alteraciones citogenéticas específicas presentes en las lesiones pulmonares preinvasoras tales como la amplificación o la sobre-representación de la
TP63
y
MYC
genes están altamente relacionados con el diagnóstico de cáncer de pulmón y, por tanto, sugieren una papel de estos marcadores en la evaluación del riesgo de cáncer de pulmón. A diferencia de p53,
TP63
rara vez se encuentra mutado en el cáncer de pulmón, pero una fracción significativa de las lesiones premalignas y tumores son amplificados por tanto
TP63 Opiniones y
MYC
genes.

Aunque alteraciones cromosómicas se han relacionado con la mayoría de los tumores sólidos y servir como un sello distintivo del cáncer humano [36], se están convirtiendo cada vez más complicada; es decir, los principales patrones se están diluyendo por muchas variantes [10], [37], [38]. alteraciones genómicas en el epitelio de las vías respiratorias producen tanto estocásticamente y más tarde de una manera clonal. Clonal (alteración idéntica en 2 o más células) y las alteraciones no clonales asociada a la historia de tabaquismo participan en el proceso de la iniciación del tumor. Algunas alteraciones pueden indicar un riesgo mejor que otros. Hasta ahora, la mayoría de estas alteraciones se han considerado las consecuencias en oposición a causas en el desarrollo del cáncer de pulmón. Algunas de estas aberraciones de bajo nivel han sido llamados ruido aleatorio, pero siempre son representativas de la medida del verdadero inestabilidad. alteraciones cromosómicas no clonales (NCCAs) como figuras mitóticas defectuosos, la fragmentación cromosómica, missegregation o alteraciones genómicas no recurrentes indican un proceso dinámico que conduce a la inestabilidad [39]. En este estudio, se encontró que la alta frecuencia de no codificante alteraciones centroméricas (CEP3 y CEP 6) se asoció independientemente con un diagnóstico de cáncer de pulmón (Tabla 2), y, por tanto, aunque no específicamente ligado a la tumorigénesis, es probable que sea parte de la inestabilidad genómica que viene junto con el proceso de la enfermedad.

en contraste, amplificaciones genómicas específicas o supresiones [12], [15], [40] han sido implicados en la patogénesis de desarrollo de tumores en parte a través de la activación de oncogenes [41] y la inactivación de genes supresores de tumores. Algunas firmas genómicas parecen persistir después del desarrollo del tumor, a través de su progresión [42] y su diferenciación histología. lesiones pre-invasores han demostrado alteraciones en el número de copias de varias regiones cromosómicas incluyendo 3q28, 5p15 y 8q24 [10], [13], [23], [43], [44] y también se encontró que estas alteraciones. desequilibrios genómicos han sido ampliamente investigados en NSCLC invasivos utilizando CGH o SNP metodología de matriz y numerosos loci fueron encontrados comúnmente amplificado o sobre-representados en uno o ambos escamosas y el adenocarcinoma de pulmón [14] [15], [24], [25, ], [45], [46], [47], [48], [49]. Si algunos de ellos se demuestran ser los primeros eventos, esto puede mejorar el rendimiento de la prueba en el contexto del diagnóstico de cáncer de pulmón.

La hipótesis de que las alteraciones genómicas en
TP63
, 5p15.2,
EGFR
,
MYC
, CEP 6 y CEP 3, puede proporcionar una medida de la evaluación de riesgos. Aumento del número de copia (sobrerrepresentación o amplificación) es técnicamente más fiable de detectar con un menor número de falsos positivos que la pérdida genómica, sobre todo cuando se utiliza el ensayo FISH en muestras de sección que presenta el truncamiento nuclear, por tanto, nos hemos centrado en loci que estuvieron involucrados en el aumento de genómica. El punto de corte para el aumento de número de copia "normal" se fijó en ≤ 2 copias por núcleo basado en el hecho de que las células normales disómicos tienen dos copias de cada diana genómico y estas células se seccionaron a 4 micras, lo que generó núcleos truncados. A pesar de que este valor no puede ser la óptima cortada de usar, que es conservadora y asegura que las muestras clasificadas como exhibir ganancia genómica son realmente anormal.


TP63
es un objetivo atractivo situado en la punta de uno de la región más prevalente de la amplificación en el cáncer de pulmón.
TP63
es un homólogo de p53, que desempeña un papel en el desarrollo y la oncogénesis por regulación de la proliferación y la diferenciación. El interés por
TP63
se deriva de este "dos genes en un" concepto con propiedades agonistas y antagonistas que pueden estar implicados en el desarrollo de tumores [50].
TP63
es un gen complejo que tiene múltiples isoformas de transcripción, algunos de los cuales son supresores tumorales (los
TP63
isoformas), mientras que los otros son oncogenes (Δ
TP63
; dN
TP63
) [11] .El TA
TP63
isoformas puede unirse al ADN a través de elementos de respuesta a p53 y por lo tanto "p53-like". El Delta N
TP63
ejerce efectos negativos dominantes sobre p53 y se propone como oncogénico. Hemos encontrado que hay una amplificación genómica temprano y frecuente de
TP63
en el desarrollo de carcinoma escamoso de pulmón y que los pacientes con CPNM que muestra la amplificación y sobreexpresión de
TP63
han prolongado la supervivencia [13 ]. El ΔΝ
TP63
variante de empalme α es la isoforma más comúnmente expresado en el epitelio escamoso [11], [13]. La actividad oncogénica de la
TP63
isoformas puede explicar por qué vemos la amplificación y sobreexpresión de esta proteína.
MYC
es también un oncogén importante en el cáncer de pulmón. Se expresa en un gran número de NSCLC [51]. La amplificación de genes en 8q24 y el consiguiente aumento de la expresión de
MYC
es una ocurrencia común en los carcinomas [48], [52], [53]. Esto conduce a una mayor formación de la
MYC
: Número máximo de factores de transcripción heterodímero que alteran la expresión génica en gran parte por el reclutamiento de enzimas modificadoras de histonas [47]

Nuestros datos sugieren que los cambios observados para. 5p15 y
EGF R
eran menos predictivo de cáncer, pero estos cambios parecen ocurrir más temprano en el proceso displásico, al menos en los fumadores. Entre 20 muestras bronquiales con histología normal de los fumadores nunca, ninguno ha elevado
EGFR
o 5p15 número de copias. número medio de copias de estos 20 especímenes fueron 1,77 (STD 0,53) para
EGFR
y 1,73 para 5p15 [10]. Estas observaciones también son consistentes con la observación de frecuentes
EGFR
mutaciones (24-43%) que se encuentra en el epitelio de las vías respiratorias en las proximidades de tumores [54], [55], y con los datos que muestran eventos tempranos frecuentes en 5p en la diferenciación escamosa de cáncer de pulmón [55], [56].

Nuestro diseño incluye controles que no presentaron con cáncer de pulmón durante al menos 12 meses después de la biopsia endobronquial. Dado que la inestabilidad genómica se produce no sólo entre los casos, sino también entre los controles, algunos de estos controles de alto riesgo pueden llegar a desarrollar cáncer de pulmón más tarde y el diseño de nuestro estudio transversal no aborda este riesgo. Otras limitaciones del estudio incluyen la naturaleza de los tejidos examinados, un tamaño relativamente pequeño de la muestra (aunque el estudio de 70 lesiones preinvasivas alto grado totalmente anotados requiere tres centros y es uno de los más grandes reportado hasta la fecha), y la imposibilidad de estudiar estos progresión muestras 'en el tiempo.

El uso de biopsias bronquiales para la evaluación del riesgo de cáncer de pulmón es poco probable que sea de uso clínico óptimo, aunque puede ser útil para predecir cáncer en el futuro en los sujetos que pasan a someterse a una muestra de biopsia preneoplasia bronquial alto grado. Este tipo de análisis molecular puede tener que moverse al tejido sustituto en las vías respiratorias incluyendo el epitelio histológicamente normal de las vías respiratorias. El pequeño tamaño de las lesiones preinvasivas y el potencial efecto terapéutico de biopsias hacen que la evaluación de la tasa de progresión de las aberraciones en estos tejidos bastante difícil. Los estudios transversales permiten la investigación de la asociación entre alteraciones y estado de la enfermedad. Sin embargo, para demostrar la utilidad clínica, los biomarcadores candidatos requerirán una validación adicional en estudios de cohorte prospectivos.

La exactitud de nuestra firma citogenética se puede mejorar de diferentes maneras. Genoma de ancho alteraciones del número de copias de las lesiones invasivas y preinvasoras pueden permitir la selección de las regiones más específicamente asociado con el diagnóstico de cáncer de pulmón. Aumentar el número de objetivos estudiados en pequeñas muestras de tejido es un reto, pero las nuevas tecnologías pueden ayudar a alcanzar este objetivo. En última instancia, el perfeccionamiento de una firma genómica observada en lesiones preinvasoras que predice que es propenso a desarrollar cáncer de pulmón sería muy informativo. En este contexto, la medición repetida de las alteraciones y la tasa de su acumulación puede ser particularmente valiosa en la predicción de la probabilidad de desarrollar cáncer de pulmón

En este estudio nos aprovechamos de los avances en genética molecular del cáncer de pulmón y demostramos. Que existe una fuerte asociación entre las alteraciones genómicas específicas en las lesiones bronquiales preinvasivas y el diagnóstico de cáncer de pulmón. Estas alteraciones se pueden evaluar de forma fiable mediante FISH, y pueden representar un método para medir el riesgo de desarrollar cáncer de pulmón. El valor predictivo de estas alteraciones se merece una evaluación adicional en el epitelio de las vías respiratorias de individuos de alto riesgo en estudios longitudinales.

Reconocimientos

Los autores agradecen a la UCCC Citogenética Core para la asistencia técnica.

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