Extracto
La hipótesis de las células madre de cáncer sugiere que los tumores contienen una pequeña población de células cancerosas que tienen la capacidad de someterse a las células auto-renovación simétrica división. En los tumores que siguen este modelo, las células madre cancerosas producen diversos tipos de precursores especificados que dividen a un número limitado de veces antes de la diferenciación terminal o apoptosis. A medida que las células dentro del tumor madura, se vuelven cada vez más restringidos en los tipos de células a las que pueden dar lugar. Sin embargo, en algunos tipos de tumores, la presencia de ciertas señales extra o intracelular puede inducir progenitores comprometidos de cáncer a volver a un estado de células madre multipotenciales cáncer. En este trabajo, se diseña un novedoso modelo matemático para investigar la dinámica de la progresión tumoral en este tipo de situaciones, y estudiar las implicaciones de un fenotipo de células madre del cáncer reversible para intervenciones terapéuticas. Encontramos que los niveles más altos de desdiferenciación reducir sustancialmente la eficacia de la terapia dirigida a las células madre del cáncer, llevando a mayores tasas de resistencia. Llegamos a la conclusión de que la plasticidad del fenotipo de células madre del cáncer es un importante determinante del pronóstico de los tumores. Este modelo representa la primera investigación matemática de este rasgo del tumor y contribuye a una comprensión cuantitativa de cáncer
Visto:. Leder K, Holanda CE, Michor F (2010) Las implicaciones terapéuticas de la plasticidad del fenotipo de células de vástago del cáncer . PLoS ONE 5 (12): e14366. doi: 10.1371 /journal.pone.0014366
Editor: Sui Huang, Universidad de Calgary, Canada |
Recibido: 23 Agosto, 2010; Aceptado: 24 Noviembre 2010; Publicado: 17 de diciembre 2010
Derechos de Autor © 2010 Leder et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el premio número U54CA143798 del Instituto Nacional del cáncer. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Tradicionalmente, se han considerado muchos tipos de células diferentes dentro de un tumor para tener un potencial tumorigénico y poseer la capacidad de causar cáncer en los receptores secundarios. Por el contrario, la hipótesis de las células madre de cáncer sugiere que sólo una pequeña subpoblación de células tumorales tiene que potencial [1]. Esta hipótesis se ha demostrado consistente con los datos de tan diversos tipos de cáncer como leucemias mieloides crónicas y agudas [2], [3], cáncer de mama [4], el cáncer colorrectal [5], las neoplasias mesenquimales [6], cabeza y cuello de células escamosas carcinoma [7], y cáncer de páncreas [8]. La investigación de las células madre de cáncer de melanoma, sin embargo, ha dado lugar a resultados controvertidos. Algunos estudios sugieren que las células de melanoma que son capaces de trasplante de la enfermedad son muy poco frecuentes [9], mientras que otros, utilizando más severamente inmunocomprometidos ratones, encontraron que las células con esas capacidades son muy comunes dentro del tumor [10]. Del mismo modo, la frecuencia de células tumorales positivas para los marcadores de células madre similares en el cáncer de mama varía de acuerdo con el linfoma y el tipo del tumor [11].
Estos hallazgos han llevado a discusiones acerca de la aplicabilidad de la madre de cáncer hipótesis de las células para todos los tipos de tumores, y también la capacidad de los ensayos de xenotrasplante para identificar de forma fiable las células madre del cáncer [12], [13]. La capacidad diferencial de los modelos de ratón para detectar las células madre de cáncer puede explicarse por un fenotipo dependiente del contexto de esas células, apoyada por la evidencia de los experimentos de co-inyección de estroma y células de cáncer [10]. En estos estudios, la eficacia del trasplante de células madre de cáncer putativo fue mayor cuando se co-inyectaron células del estroma en comparación con la inyección de células madre de cáncer solos. Estos datos sugieren que la capacidad de las células para iniciar el crecimiento neoplásico no sólo puede depender de la gravedad de la inmunodeficiencia de los ratones de ensayo, sino también en el contexto microambientales de estas células [14].
La plasticidad fenotípica de las células madre ha sido un tema que atrae gran interés. Estudios de células en el sistema nervioso central, por ejemplo, han demostrado que ciertas señales extracelulares pueden inducir a las células precursoras de oligodendrocitos a dedifferentiate en células madre neurales multipotenciales [15]. Estas señales extracelulares se proporcionan a través de la exposición a suero fetal de ternera y ciertas citoquinas, incluyendo algunas proteínas morfogénicas del hueso, así como el factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF), y causan muchos precursores de oligodendrocitos purificada para volver a un estado que se asemeja a la de madre neurales multipotenciales las células [15]. Del mismo modo, un estudio en el que maduran los astrocitos fueron expuestos a la transformación de α factor de crecimiento (TGF?) Demostraron que un solo factor extracelular es suficiente para inducir células diferenciadas del sistema nervioso central a la regresión a una etapa de células madre similares a [16]. Esta plasticidad observado de las células madre de tejidos normales tiene implicaciones para la organización del tejido en general, y la vista de las jerarquías rígidas de diferenciación de las células debe ser revisada a la luz de estos hallazgos.
Las observaciones paralelas a los que observan un potencial de desdiferenciación de la normalidad las células también se han hecho con respecto a las células cancerosas. Un estudio reciente identificó señalización dentro del nicho perivascular como una fuerza impulsora para que las células tumorales adquieren características de células madre. En este estudio, el óxido nítrico se demostró para activar la señalización de Notch a través de cGMP y PKG en un subconjunto de células de glioma que resulta en la adquisición del fenotipo población lado y el aumento de neurosphere y tumor formación [17]. Estas alteraciones ocurrido dentro de tan sólo dos horas de tratamiento, y tuvo efectos a largo plazo sobre el fenotipo generalmente asociados con el carácter de células madre. Esta plasticidad de las células madre tumorales también puede aplicarse a tumores líquidos, ya que se ha demostrado recientemente que las células leucémicas iniciadoras en pacientes con AML tienen mutaciones en nucleofosmin (NPM) pueden residir en las células CD34 +, así como CD34- fracción [18].
la capacidad de los progenitores comprometidos con cáncer dedifferentiate a un estado de tallo como tiene implicaciones importantes para la dinámica de la progresión del tumor y la respuesta al tratamiento. En este trabajo, se diseña un novedoso modelo matemático para cuantificar los efectos de la tasa de desdiferenciación de evolución de la enfermedad. Como todos los métodos de modelización matemática, nuestro marco representa una abstracción del sistema biológico, y como tal debe ser considerada como un modelo de juguete para investigar varias características del sistema. Este trabajo es parte de una creciente literatura que describe investigaciones matemáticas de las células madre del cáncer [19], [20], [21], [22], [23], [24].
Métodos
vwe diseñó un modelo matemático sencillo para investigar la dinámica de las diferentes poblaciones de células durante la progresión tumoral y el tratamiento. El modelo considera tres etapas de diferenciación, tanto para la salud y las jerarquías de diferenciación de las células cancerosas. Las células madre residen en la parte superior de la jerarquía y dan lugar a células progenitoras, que a su vez dan lugar a células diferenciadas (Fig. 1). Denotar las abundancias de madre sana, progenitoras y células diferenciadas por
x
0,
x
1 y
x
2, respectivamente, y la abundancia de los tipos de células de cáncer correspondiente por
y
0,
y
1 y
y
2. Las células madre sanas proliferan a una velocidad de
r
x
y mueren a una tasa
d
0, y dar lugar a progenitores sanos a una velocidad de
a
x
por día; la tasa de
a
x
también incluye la posibilidad de expansión limitada en el compartimiento de progenitor a través de divisiones celulares progenitoras auto-renovación simétricas. Progenitores mueren a una tasa
d
1 y dar lugar a células diferenciadas saludables a la tasa de
b
x
por día; las últimas células mueren a una tasa
D
2
. Del mismo modo, las células madre cancerosas proliferan a una velocidad de
r
y
y dan lugar a los progenitores a la tasa de cáncer
a
y
, que a su vez dan lugar a las células del cáncer de diferencial en el índice
b
y
por día. Una vez más, la tasa de
b
y
incluye la posibilidad de la replicación celular diferenciada. Las tasas de mortalidad por día de los tipos de células cancerosas se denotan por
c
0,
c
1 y
c
2. En la forma más simple de nuestro modelo, consideramos estos parámetros para ser constante a menos que factores externos - tales como la administración de tratamiento - se aplican al sistema. Sin embargo, el modelo puede ampliarse fácilmente para incluir escenarios más complejos, como la variabilidad en el microambiente, la participación del sistema inmunitario, y las interacciones entre las células cancerosas y del estroma. Tales situaciones pueden describirse considerando una distribución de los parámetros de la que se seleccionan los valores. A falta de estimaciones de los parámetros y sus distribuciones, sin embargo, optamos por analizar el modelo en su forma más simple de los valores de los parámetros constantes
El modelo matemático se consideran tres niveles de la jerarquía de diferenciación de las células:. Las células madre , progenitores y células diferenciadas. Estos tipos de células están presentes en el sistema como las células sanas (izquierda), las células sensibles a fármacos de cáncer (medio) y células de cáncer resistentes a los medicamentos (derecha). Las células madre dan lugar a progenitores que a su vez dan lugar a células diferenciadas. Además, progenitores de cáncer pueden tener la capacidad de dedifferentiate a las células madre. La tasa de desdiferenciación se denota por
γ
. células madre del cáncer sensible a los fármacos producen las células madre cancerosas resistentes a los fármacos en tasa
u
por división celular.
Además de su capacidad para producir células diferenciadas cáncer, cáncer progenitores pueden retroceder a un estado de tallo como vía genética, epigenética, u otros mecanismos [17]. La velocidad a la que los progenitores de cáncer desdiferencian por día se denota por
γ
. Esta tasa puede ser una función de las condiciones microambientales de estas células y también puede variar con el tiempo como los tumores se vuelven más agresivos. También puede haber una propensión similar de células progenitoras saludables para retroceder a una célula madre como el estado [15], [16]; una tasa de desdiferenciación de progenitores sanos se puede incluir en el modelo, pero se descuida para fines de claridad. Consideramos que la producción de células madre a estar limitada por la densidad de ambas células sanas y madre de cáncer; esta suposición modelado se hace porque los números de células madre están limitados por la disponibilidad de recursos extracelulares, así como restricciones espaciales dentro del tejido, y por lo tanto la producción de células madre se ve limitada por los recursos y las consideraciones espaciales, independientemente de si se producen por división simétrica o desdiferenciación. La dependencia de la densidad se consigue mediante las funciones y para estos dos tipos de células. Los términos
k
x
y
k
y
representan la capacidad de carga que las células madre sanas y cancerosas pueden expandirse a, y el término
ω
representa el aumento de la aglomeración que las células cancerosas pueden tolerar. Es por este efecto dependencia de la densidad que incluimos la jerarquía diferenciación saludable en nuestro sistema. Tenga en cuenta que los parámetros de
k
x
y
k
y
se puede escalar para describir situaciones con amplia competencia entre las células (en gran medida de la dependencia de la densidad), así como con las situaciones poca competencia.
a continuación, el modelo matemático básico está dado por (1)
en la taquigrafía vamos a escribir y en lugar de la ecuación (1). Con el fin de estudiar la dinámica de estas células en respuesta a la terapia, denotamos las tasas de producción de células de cáncer durante el tratamiento por,, y. También podemos investigar un efecto adicional o alternativo de la terapia en las tasas de muerte de las células cancerosas, lo que lleva a un aumento de las tasas durante el tratamiento:,, y. Tenga en cuenta que no permitimos que las células diferenciadas terminalmente a desdiferencian para dar lugar a los progenitores; este supuesto de modelado se hace ya que en la mayoría de los tipos de tumores, las células cancerosas son terminales diferenciadas post-mitótico y por lo tanto incapaz de dedifferentiating.
El modelo descrito anteriormente tiene en cuenta la dinámica de la respuesta al tratamiento sin posibilidad de resistencia adquirida. Incluso fármacos que provocan una respuesta inicial dramática a menudo no más tarde debido a la aparición de mutaciones de resistencia que hacen ineficaz la droga. Dos ejemplos prominentes son las mutaciones puntuales en BCR-ABL y EGFR que confieren resistencia contra la molécula pequeña inhibidores de imatinib /dasatinib y erlotinib /gefitinib [25], [26]. En el contexto de nuestro modelo, la primera célula que lleva una mutación de resistencia sólo se puede iniciar un clon de larga vida si se trata de una célula madre, o, alternativamente, un progenitor que dedifferentiates a un estado de tallo similares. Denotan la velocidad a la que se produce una mutación de resistencia por la división celular por
u
. La probabilidad de la resistencia depende del número total de divisiones de células madre y una fracción de las divisiones de células progenitoras, dada por
Tenga en cuenta que una célula resistente puede surgir durante una división de una célula madre de cáncer sensible o durante un evento de desdiferenciación de una célula progenitora cáncer sensible. A continuación, la probabilidad de que al menos una célula resistente que persistirá en la población ha surgido por el tiempo
t
está dada por.
Además, el modelo matemático básico como dado por la ecuación (1) puede ser gastados para incluir una jerarquía de diferenciación de las células cancerosas resistentes a los fármacos. Denotar la abundancia de tallo resistente, progenitoras y células cancerosas diferenciadas por
z
0,
z
1 y
z
2, respectivamente . A continuación, la dinámica del sistema, incluyendo las células resistentes viene dada por (2)
Aquí, el crecimiento, la muerte y los índices de diferenciación de las células cancerosas resistentes se designan con los parámetros
r
y
,
a
z, b
z, España y
c
0, c
1, España y
c
2
, respectivamente.
resultados
primero vamos a discutir los efectos de la desdiferenciación de parámetros de la dinámica de la respuesta al tratamiento. La figura 2a muestra el número de células de cáncer diferenciadas como una función del tiempo después de la iniciación de la terapia. Tenga en cuenta que el parámetro desdiferenciación
gamma
tiene un fuerte efecto sobre la respuesta del tumor al tratamiento; en particular, un mayor valor de
γ
corresponde a una peor respuesta al tratamiento. En la Figura 2b, investigamos el efecto de la tasa de desdiferenciación,
γ
, sobre la probabilidad de resistencia,
R gratis (
t
), encontrando que los valores más grandes de
γ
conducir a un riesgo considerablemente mayor de desarrollar resistencia.
En el panel a, se muestra la abundancia de células cancerosas diferenciadas con el tiempo desde la iniciación de la terapia. En el panel B, se traza la probabilidad de resistencia en función del tiempo. Las tasas de crecimiento y durante el tratamiento son, y las tasas de mortalidad son de
i = 0,1,2
. Otros parámetros son
r
x
= 0,005,
r
y
= 0,008,
D
0
= 0,004,
d
1 | = 0,008,
D
2
= 0,05,
a
x
= 100
D
1 |, b
x
= 100
D
2
,
a
y
= 2
a
x
,
b
y
= 2
b
x
,
k
x
= 1.2 × 10
6,
k
y
= 6 × 10
7,
u
= 5 × 10
-9, y ω = 0,1. La condición inicial para los paneles se encuentra por el sistema de simulación (1) utilizando los valores de los parámetros de tratamiento previo y la condición inicial
x
0 (0) = 10
6,
x
1 (0) = 10
8,
x
2 (0) = 10
10
y
0 (0) = 1, y
y
1 (0) =
y
2 (0) = 0. simulamos este sistema hasta el tiempo de detección de
T
, es decir, cuando
y
2 (
T
) ≥10
12, y luego simular la fase de tratamiento por el sistema en funcionamiento (1) con las condiciones iniciales
x
0 (
T
),
x
1 (
T
), ...,
y
2 (
T
) y los valores de los parámetros de tratamiento.
la dinámica de la respuesta al tratamiento sin mutaciones de resistencia
Veamos ahora ejemplos específicos de la respuesta al tratamiento de un tumor a un nivel fijo del parámetro de desdiferenciación,
γ
. En la siguiente investigamos los efectos de una variedad de drogas hipotéticas que se dirigen a diferentes células dentro de la jerarquía de la diferenciación. Tenga en cuenta que estos escenarios describen tratamientos idealizadas que ejercen los efectos especificados en las células cancerosas; estos escenarios sirven como ejemplos de la dinámica del sistema durante el tratamiento de drogas. La Tabla 1 presenta un resumen de las cuatro estrategias de tratamiento considerados.
En primer lugar, vamos a investigar un fármaco hipotético que reduce la tasa de producción de ambos progenitores y células diferenciadas.
Tratamiento 1
en la Figura 3 proporciona un ejemplo numérico para tal situación. Los paneles de la figura muestran la abundancia de células de cáncer diferenciados en el tiempo en respuesta al tratamiento (Fig. 3a), así como la probabilidad de aparición de resistencia durante el tratamiento (Fig. 3b). Tenga en cuenta que este tipo de tratamiento conduce a una reducción en el número de progenitores cancerosas y las células diferenciadas, pero es incapaz de ozono células madre de cáncer. Tales intervenciones podrían reducir los síntomas por un tiempo limitado por la reducción del volumen del tumor. Sin embargo, la persistencia de las células madre del cáncer en este escenario impide la erradicación del tumor y permite la evolución de la resistencia adquirida, lo que hace que la respuesta al tratamiento de corta duración.
La figura muestra la abundancia de células cancerosas diferenciadas,
y
2
, con el tiempo desde el inicio del tratamiento en el panel a y la probabilidad de resistencia,
P gratis (
t
), como una función del tiempo en el panel b . Le mostramos cuatro tipos diferentes de tratamiento que afectan a las poblaciones celulares de cáncer diferencialmente.
Tratamiento 1 | representa un fármaco que afecta sólo a la producción de células progenitoras cáncer y las células diferenciadas, y.
Tratamiento 2
es una droga que afecta a todos los tipos de células cancerosas sin inhibir las células madre del cáncer por una cantidad sustancial, mientras que, yy.
Tratamiento 3
representa un fármaco que afecta a todos los tipos de células de cáncer y tiene un efecto sustancial sobre las células madre, y.
Tratamiento 4
es un medicamento que disminuye sólo la tasa de crecimiento de las células madre del cáncer,. Los parámetros de pre-tratamiento son idénticos a los de la Figura 2, y en los dos paneles que establecemos para
i = 0,1,2
.
A diferencia de la situación anterior, un fármaco puede inhibir la producción de todos los tipos de células de cáncer pero todavía no poder erradicar completamente la población de células cancerosas. Para ilustrar este punto, considere un fármaco que inhibe los tres tipos de células de cáncer. Un medicamento que provoca esta respuesta se muestra como
Tratamiento 2
en la Figura 3. La realización de un fármaco con estas propiedades es una ligera mejora sobre el ejemplo considerado anteriormente; Sin embargo, la probabilidad de que la resistencia adquirida evolucionará sigue siendo considerable ya que el fármaco no puede agotar la población de células madre de cáncer. Este tipo de medicamento permite una población estable de células madre del cáncer de permanecer continuamente y repoblar el progenitor y células diferenciadas
.
Veamos ahora un fármaco que reduce la tasa de crecimiento de todos los tipos de células cancerosas en mayor medida. Un ejemplo de este tipo de terapia se muestra como
Tratamiento 3
en la Figura 3. Un fármaco que produjo estos efectos es capaz de erradicar la enfermedad. Además, la probabilidad de que la resistencia es pequeña, ya que la población de células madre de cáncer es conducido a la extinción y, por tanto, un menor número de posibilidades para la aparición de una mutación de resistencia a surgir. Una vez que el tratamiento ha erradicado las células madre del cáncer, el cáncer de células progenitoras y células diferenciadas igual de extinguirse ya que los tipos de células últimos no tienen suficientes) (habilidades auto-renovación.
Por último, consideremos un fármaco que inhibe las células madre del cáncer solamente. En esta configuración, la tasa de agotamiento de la población total de células de cáncer puede ser demasiado lento para ser considerados eficaces; Se muestra un ejemplo como
Tratamiento 4
en la Figura 3. La ventaja de tal fármaco es que la probabilidad de tumores resistentes a los fármacos disminuye puesto que hay tan pocas células madre. Sin embargo, la carga tumoral se mantiene en un nivel relativamente alto durante un período prolongado de tiempo porque las células cancerosas diferenciadas no se ven afectados por la droga
Estas cuatro estrategias de tratamiento representar terapias idealizados.; Sin embargo, su estudio conduce a observaciones sobre el tumor heterogéneo poblaciones de células responden a los tratamientos que afectan a determinados tipos de células, y sugiere la subpoblación más conveniente elegir.
La dinámica de la respuesta al tratamiento con la resistencia
en lugar de considerar la proporción de pacientes que desarrollan resistencia, sino que también es útil para investigar el número esperado de células resistentes presentes dentro de un paciente para un determinado tipo de mutación,
u
. En el contexto de nuestro modelo matemático, las células madre de cáncer resistentes a fármacos inician su propia jerarquía de la diferenciación celular (Fig. 1 y la ecuación (2)). Con esta ampliación del modelo matemático, se puede investigar un aspecto adicional de tratamiento: la propensión de un medicamento para retrasar la progresión debido a la resistencia, es decir, el inicio de un rebote resistencia guiado de la población de células cancerosas. La figura 4 muestra cómo los fármacos que se dirigen a diferentes parámetros de la jerarquía de la diferenciación de las células cancerosas pueden tener muy diferentes efectos en la duración del tratamiento con éxito antes de la aparición de la resistencia.
La figura muestra el tiempo hasta que la carga de morbilidad aumenta a pesar continua la terapia contra la tasa de natalidad (paneles a y B) y la tasa de mortalidad (paneles C y D) de las células madre del cáncer durante el tratamiento. Los parámetros de crecimiento pre-tratamiento son idénticos a los de la Figura 2, y también y, por último establecemos. En el panel A, que nos fijamos para
i
= 0,1,2, y
u
= 5 × 10
-9. El parámetro varía a lo largo del eje x, y consideramos tres valores diferentes de
γ
. En el panel B, que nos fijamos para
i
= 0,1,2, y
γ
= 10
-4. El parámetro varía a lo largo del eje x, y consideramos tres valores diferentes de
u
. En el panel c, nos fijamos para
i
= 1,2,
u
= 10
-7,, variar a lo largo del eje x y considerar tres valores diferentes de
γ
. En el panel d, nos fijamos para
i
= 1,2,
γ
= 10
-4,, variar a lo largo del eje x y considerar tres valores diferentes de
u
.
Cuando se comparan los fármacos que afectan las tasas de natalidad y mortalidad de las células madre del cáncer, fármacos que se dirigen a la producción de células madre del cáncer de conducir a un mayor tiempo durante el cual el tratamiento es eficaz y antes emerge la resistencia. Este efecto puede verse comparando los paneles A y B con los paneles c y d de la figura 4, y los resultados del hecho de que una reducción en el número de divisiones celulares madre de cáncer conduce a menos oportunidades por unidad de tiempo para células resistentes a surgir. La figura 4 también muestra que la desdiferenciación puede tener un efecto muy fuerte sobre el tiempo hasta la progresión de la enfermedad. En particular, un cambio en el orden de magnitud de la tasa de desdiferenciación tiene aproximadamente el doble del efecto en comparación con un cambio en la magnitud de la tasa de mutación. Por último, tenga en cuenta que un aumento de la tasa de crecimiento neto de células madre retrasa la recuperación de la población tumoral. Este hecho se debe al mantenimiento de la población de células madre cerca de su capacidad de carga, lo que impide que las poblaciones de células resistentes que surjan debido a que consideramos la dinámica de crecimiento dependientes de la densidad.
Comparemos ahora la eficacia de diferentes protocolos de tratamiento, mientras teniendo también en cuenta la posibilidad de resistencia (Fig. 5). Investigamos dos tipos de tratamiento: un fármaco que causa una disminución en las tasas de crecimiento de todos los tipos de células de cáncer (Fig 5 a y c.), Y un medicamento que sólo inhibe progenitoras y las células diferenciadas (Fig 5b y d.). Cuando se compara la eficacia de estos dos fármacos durante períodos de tiempo cortos (paneles A y B), se encuentra que un fármaco que inhibe la proliferación de todos los tipos de células es preferible en comparación con el otro tipo de tratamiento - es decir, el número total de células es significativamente menor en el primer caso. Sin embargo, durante períodos de tiempo más largos (paneles C y D) del medicamento que sólo inhibe las células progenitoras y diferenciados es más eficaz para prevenir la aparición de resistencia. Este efecto es el resultado del crecimiento dependiente de la densidad de las células madre del cáncer; dado que este fármaco no inhibe la población de células madre, las células madre resistentes nunca llegan a ser establecido debido al mecanismo de restricción de densidad. Cualquier células madre resistentes que surgen durante la administración de este tratamiento se han suprimido el crecimiento ya que la población de células madre ya ha alcanzado su tamaño máximo población. Tenga en cuenta que el intervalo de tiempo corto (paneles A y B) se refiere a 500 días después de la iniciación de la terapia, mientras que el intervalo de tiempo largo (paneles c y d) se refiere a 5000 días desde el inicio del tratamiento. El fármaco se muestra en los paneles A y B no disminuir significativamente la población de células madre, y por lo tanto cualquier célula madre resistente que surge no será inhibida por el mecanismo de restricción de densidad y ser capaz de establecer un clon resistente. Por lo tanto en el corto plazo, es preferible inhibir las células madre de cáncer (paneles A y B), mientras que durante los períodos de tiempo más largos (paneles c y d), esta estrategia puede ser contraproducente ya que permite a las células madre tumorales resistentes a crecer.
los paneles a y B mostrar la población de células tumorales después de 500 días de tratamiento para dos tipos diferentes de tratamiento. En el panel A se considera un tratamiento que puede dirigirse a todos los tipos de células, y en el panel B se considera un tratamiento que sólo se dirige progenitor y células diferenciadas. Paneles c y d muestran la población de células tumorales después de 5000 días de tratamiento para los dos tipos diferentes de tratamiento. En el panel c consideramos un tratamiento que puede dirigirse a todos los tipos de células, y en el panel d consideramos un tratamiento que sólo se refiere a células progenitoras y células diferenciadas. Los parámetros de crecimiento pre-tratamiento son idénticos a los de la Figura 2 y la tasa de crecimiento de las células resistentes es idéntica a la de la Figura 4. En los cuatro paneles que establecemos
u
= 5 × 10
- 9 y ajustado para
i = 0,1,2
. En los paneles A y C para establecer e, y variar (es decir, el efecto del fármaco sobre las células madre del cáncer) a lo largo del eje horizontal. En los paneles B y D, para establecer e, y variar (es decir, el efecto del fármaco sobre el cáncer progenitores) a lo largo del eje horizontal. En los paneles A y B, el eje vertical corresponde al número de células de cáncer diferenciadas después de 500 días de tratamiento, incluyendo las células de cáncer resistentes y sensibles. En los paneles c y d, el eje vertical corresponde al número de células de cáncer diferenciadas después de 5000 días de tratamiento, incluyendo las células de cáncer resistentes y sensibles.
Una reducción de la tasa de desdiferenciación tiene un efecto beneficioso independientemente del tipo de células que las dianas de fármacos (Fig. 5). Sin embargo, nota en la Figura 6d que la sensibilidad del sistema al parámetro desdiferenciación se disminuye con el aumento de la tasa de natalidad progenitor,
a
y
. Un aumento en la producción de células progenitoras conduce a un mayor número de esas células, y por lo tanto tendrá que ser mayor con el fin de tener un efecto sustancial en la población de células madre una disminución en la tasa de desdiferenciación.
Panel a considera la probabilidad de resistencia preexistente frente a la tasa desdiferenciación
γ Opiniones de varias tasas de mutación. Utilizamos las mismas tasas de crecimiento pre-tratamiento como en la figura 2 y las mismas tasas de crecimiento de las células resistentes que en la figura 4, y evolucionar el sistema hasta que la población del tumor impacta tamaño 10
12 y luego evaluar la probabilidad de resistencia en ese momento. Panel b representa gráficamente la respuesta de una población tumor a un fármaco, en el supuesto de que la población resistente preexistente de las células está presente al inicio del tratamiento. Las células sensibles a tener la misma tasa de crecimiento como en la Figura 2, y la célula resistente tienen las mismas tasas de crecimiento como en la Figura 4.
Desdiferenciación aumenta el riesgo de resistencia preexistente
en muchos casos de fracaso del tratamiento debido a la evolución de la resistencia adquirida, las células resistentes están presentes en el momento del diagnóstico. Vamos a discutir por lo tanto la resistencia como preexistente y sus efectos sobre el pronóstico de los pacientes con cáncer (Fig. 6). En primer lugar estudiamos la probabilidad de desarrollo de resistencia antes de la detección. Higo. 6a muestra que a medida que aumenta la tasa de desdiferenciación, la probabilidad de resistencia preexistente también aumenta. Este efecto se debe a que hay más oportunidades para que surjan las células madre cancerosas resistentes si una fracción creciente de las células progenitoras dedifferentiate para convertirse en células madre del cáncer, ya que se considera la contribución de dedifferentiating células progenitoras con el riesgo total de la resistencia en la piscina de células madre. Higo. 6b muestra el número de células tumorales como una función del tiempo después de la iniciación de la terapia en el supuesto de que un pequeño número de células resistentes está presente en el momento del diagnóstico. Observe que el tiempo hasta que las células resistentes causan un rebote de la enfermedad es fuertemente dependiente de la tasa de desdiferenciación - el más grande Esta tasa se convierte, más rápidamente la población de células del cáncer de rebotes debido a la expansión de las células resistentes. Este hallazgo es consistente con los resultados mostrados en la Figura 4.
El éxito de la terapia pulsátil depende de la extensión de la desdiferenciación
terapia contra el cáncer a menudo se administra en pulsos de tratamiento para limitar la toxicidad de estos agentes. La ventaja de pulsos de tratamiento es que las concentraciones de fármaco más altas se pueden alcanzar utilizando una estrategia de este tipo, en comparación con el régimen de dosificación continua. La desventaja de la terapia pulsátil, sin embargo, es que durante las pausas de tratamiento, la población de células de cáncer se expande de manera exponencial y conduce a rebotes, así como un mayor riesgo de resistencia adquirida. Hasta el momento, los efectos de la desdiferenciación de las células progenitoras a un estado similar a células madre no han sido investigados en relación con las estrategias de tratamiento de impulsos. Nuestro modelo matemático es útil para evaluar el impacto de la terapia pulsada con respecto a la recuperación de la población de células madre del cáncer mediante la desdiferenciación de células progenitoras.
La Figura 7 muestra que los niveles más altos de desdiferenciación, es decir, una tasa mayor
γ
, conducir a rebotes amplios de la población de células de cáncer durante las pausas de tratamiento, así como los niveles más bajos de agotamiento de las células del cáncer durante el tratamiento. Por lo tanto la posibilidad de la desdiferenciación de los progenitores de cáncer hace que de otro modo una terapia exitosa menos eficaz, hasta el punto de no tener éxito si la capacidad de progenitores de desdiferenciación es suficientemente grande. Higo.