Extracto
Antecedentes
El propósito de este estudio fue explorar el efecto combinado 1A del tipo de receptor de la melatonina (
MTNR1A
) polimorfismos de genes y la exposición a carcinógenos ambientales sobre la susceptibilidad y las características clínico-patológicas de cáncer oral.
Metodología y resultados principales
tres polimorfismos de
MTNR1A
de genes de 618 pacientes con cáncer oral y 560 controles sin cáncer fueron analizados por reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (PCR). El haplotipo de la CTA estudiado
MTNR1A
polimorfismos (rs2119882, rs13140012, rs6553010) se relacionó con un mayor riesgo de cáncer oral. Por otra parte,
MTNR1A
polimorfismos de genes mostraron efectos sinérgicos de los factores ambientales (betel y tabaco) sobre la susceptibilidad de cáncer oral. Por último, los pacientes con cáncer oral, con el hábito de mascar betel quid que tuvieron T /T alelo de
MTNR1A
rs13140012 se encuentran en mayor riesgo de desarrollar una etapa avanzada y de los ganglios linfáticos metástasis clínica.
Conclusión
Estos genes y medio ambiente de apoyo interacciones resultados de
MTNR1A
polimorfismos con el tabaquismo y los hábitos de betel quid-masticación posiblemente alteran la susceptibilidad del cáncer oral y la metástasis
Visto:. Lin año fiscal, Lin CW, Yang SF, Lee WJ, Lin YW, Lee LM, et al. (2015) Las interacciones entre los factores ambientales y la melatonina receptor tipo 1A polimorfismo en relación a la susceptibilidad al cáncer oral y Desarrollo clínico-patológico. PLoS ONE 10 (3): e0121677. doi: 10.1371 /journal.pone.0121677
Editor Académico: Chung-Jung Chiu, Universidad de Tufts, Estados Unidos |
Recibido: 21 Octubre, 2014; Aceptó 3 de febrero de 2015; Publicado: 25 Marzo 2015
Derechos de Autor © 2015 Lin et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del papel
Financiación:. Este estudio fue apoyado por una beca del Consejo Nacional de Ciencia (NSC102-2320-B-038-038-MY3) y una subvención de Taoyuan Fuerzas Armadas hospital general (TAFGH- 103-29). Los proveedores de fondos no tiene función alguna en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
cáncer de la cavidad oral se encuentran entre los más comunes, con una incidencia estimada de edad de normalización mundial anual de 3,8 /100.000 y una tasa de mortalidad de 1,9 /100.000 habitantes [1]. La gran mayoría de estos cánceres son carcinomas de células escamosas orales (OSCCs). A pesar de los esfuerzos considerables y nuevos desarrollos terapéuticos, la tasa de supervivencia a 5 años para COCE no ha mejorado sensiblemente en los últimos 2 décadas [2, 3]. En Taiwán, COCE también es el cuarto cáncer más común masculina y la quinta causa principal de muerte por cáncer [4]. Por lo tanto, CCCA sigue siendo una amenaza para la salud pública importante en todo el mundo [5].
Es ampliamente aceptado que el desarrollo de CCCA es un proceso de múltiples pasos que requiere la acumulación de múltiples alteraciones genéticas, que se ve afectado por un paciente de la predisposición genética y por influencias ambientales, incluyendo el alcohol y el consumo de tabaco, de betel (
Areca catechu
) -quid de mascar, y la infección viral [6-8]. polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), el tipo más común de variación de la secuencia de ADN, se producen cuando un solo nucleótido en la secuencia compartida de un gen difiere entre miembros de una especie o pares de cromosomas en un individuo, y se cree que están asociados con la desarrollo de ciertas enfermedades [9]. De acuerdo con informes anteriores, parece probable que los polimorfismos genéticos existentes no son capaces de provocar manifestaciones clínicas de la CCCA, pero junto con el estilo de vida y los factores ambientales, que podrían contribuir aún más al desarrollo y la progresión de la enfermedad [10, 11].
la melatonina es una hormona producida por la glándula pineal y se libera en respuesta a la información fótica de la retina. En los seres humanos, aumenta la secreción de melatonina poco después de la exposición a la oscuridad, picos durante la mitad de la noche, y luego disminuye durante la segunda mitad de la noche [12]. La melatonina se informó para ejercer la actividad oncostática a través de mecanismos biológicos, incluyendo antiproliferativa y acciones proapoptóticos, la estimulación de la inmunidad contra el cáncer, la modulación de la expresión de oncogenes, y anti-inflamatorios, antioxidantes, y los efectos antiangiogénicos [13, 14]. Los efectos contra el cáncer de la melatonina se indicaron en una amplia gama de diferentes tumores (mama, gastrointestinal, hematológica, próstata, osteosarcoma, y melanoma) [14]. Sin embargo, poca investigación se ha llevado a cabo en melatonina y su actividad contra el cáncer en la cavidad oral.
Los receptores de la melatonina 1A (MTNR1A) y 1B (MTNR1B) son en gran medida responsable de la mediación de los efectos aguas abajo de la melatonina, mientras que arilalquilamina N acetiltransferasa (AANAT) es la principal enzima en la síntesis de melatonina, y controla el día /noche ritmo de la producción de melatonina por la glándula pineal [15]. Los tres jugadores han sido identificados como potencialmente importantes en la mediación de riesgo de cáncer de mama [16, 17], pero al parecer sólo se MTNR1A se correlaciona con el tamaño del tumor y las tasas de supervivencia en pacientes con COCE [18]. Los estudios demostraron que los polimorfismos en
MNTRs
están asociados con varios tipos de enfermedades incluyendo la artritis reumatoide [19], cáncer de mama [20], infarto de miocardio agudo [21], nefrolitiasis de calcio [22], y el síndrome de ovario poliquístico ( PCOS) [23], lo que sugiere un papel funcional para estas variantes. Se sugirió que podría ser debido a la producción de proteína alterada o función.
A pesar de la evidencia existe apoyo MTNR1A tener un efecto supresor de tumor, se sabe poco sobre la asociación entre los polimorfismos genéticos de
MTNR1A Opiniones y el riesgo de cáncer oral. El presente estudio investigó las relaciones entre los SNPs (rs2119882) en las regiones de los
MTNR1A
gen y el riesgo de cáncer oral (fig. 1A) promotor y el intrón (rs13140012 y rs6553010). Las influencias de estos SNPs combinados con mascar betel-tuerca y el consumo de tabaco, que conducen a una susceptibilidad al cáncer oral, se evaluaron. También se investigó relaciones entre las influencias genéticas, las exposiciones ambientales y las características clínico-patológicas de cáncer oral. Para nuestro conocimiento, este es el primer estudio en demostrar una asociación significativa entre el
MTNR1A
polimorfismos y la carcinogénesis oral,
Presentación esquemática de la
MTNR1A
. (Identificación de genes: 4543) (A) que indica la ubicación de las variantes analizadas (rs2119882, rs13140012, rs6553010 y), (B) la observada haploblock, y la medida de LD por parejas, D '. recuadro negro, la región no traducida; caja blanca, la región codificante. El color rojo revela el factor de transcripción putativo sitios de unión.
Materiales y Métodos
Sujetos y recogida de muestras
En el período 2007-2013, se reclutaron 618 pacientes (596 hombres y 22 mujeres con una edad media de 54,29 ± 11,28 años) en el hospital Chung Shan Médico de la Universidad, Taichung, y el hospital cristiano de Changhua y espectáculo en el hospital Memorial Chwan, Changhua, Taiwan como el grupo de casos. Mientras tanto, los controles se inscribieron en el examen físico durante esos tres hospitales, que son también las instalaciones que se han recogido casos de. Al final de la contratación, se incluyeron un total de 560 participantes (457 hombres y 103 mujeres con una edad media de 51,82 ± 14,72 años) que tenían ni la historia de auto-reporte de cáncer de sitios. Además, los sujetos con enfermedad precancerosa oral, tales como fibrosis submucosa oral de, leucoplasia, eritroplasia, hiperplasia verrucosa, etc. fueron excluidos del grupo de control. La tasa de participación fue de aproximadamente el 92,9% (618/665) de los casos y el 80,8% (560/693) de los controles. Para ambos casos y controles, se utilizó un cuestionario para obtener información acerca de la exposición de mascar betel quid, el tabaquismo y consumo de alcohol. La información médica de los casos, entre ellos estadificación TNM clínico, el tamaño del tumor primario, la afectación de los ganglios linfáticos y el grado histológico, se obtiene a partir de sus registros médicos. Los pacientes de cáncer oral se organizaron clínicamente en el momento de su diagnóstico de acuerdo con el sistema de estadificación TNM del American Joint Committee on Manual del Cáncer (AJCC) Puesta en escena: la etapa I = T1N0M0; (7
ª ed.) fase II = T2N0M0; etapa III = T3N0M0 o T1, T2, o T3N1M0; y estadio IV = cualquier lesión T4, cualquier N2 o N3 lesión, o cualquier lesión M1. la diferenciación del tumor fue examinado por un patólogo de acuerdo con la clasificación de la AJCC. especímenes de sangre completa recogida de los controles y los pacientes CCCA se colocaron en tubos que contenían ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), se centrifugó inmediatamente, a continuación, se almacenaron a -80 ° C. Este estudio fue aprobado por las Juntas de Revisión Institucional de la Universidad Médica Chung Hospital de Shan, y el consentimiento informado por escrito para participar en el estudio se obtuvo de cada individuo.
Selección de
MTNR1A
polimorfismos
en total, 3 SNPs en
MTNR1A
fueron seleccionados a partir de los datos de proyecto Internacional HapMap para este estudio. Se incluyeron -386A /G (rs2119882) en la región promotora. rs13140012 y rs6553010, que se encuentra en el intrón 1 de
MTNR1A
, fueron seleccionados en este estudio, ya que se encontró que estos SNPs 2 para modificar las afinidades de unión de varios factores de transcripción [22].
extracción de ADN genómico
ADN genómico fue extraído por medio de kits de mini sangre QIAamp DNA (Qiagen, Valencia, CA, EE.UU.) siguiendo las instrucciones del fabricante. Disolvimos DNA en tampón TE (Tris 10 mM y EDTA 1 mM; pH 7,8) y después se cuantificó por medición de la densidad óptica a 260 nm. La preparación final se almacenó a -20 ° C y se utiliza para crear plantillas para la reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
-PCR en tiempo real
Discriminación alélica de rs2119882, polimorfismos rs13140012 y rs6553010 de la
MTNR1A
gen se evaluó con el sistema StepOne ABI real-Time PCR (Applied Biosystems, Foster City, CA, EE.UU.), y se analizaron con SDS vers. software 3.0 (Applied Biosystems) utilizando un ensayo TaqMan. El volumen final de cada reacción fue 5 l, que contiene 2,5 l TaqMan Genotipado Master Mix, 0.125 l TaqMan mezcla de sondas, y 10 ng de ADN genómico. La PCR en tiempo real incluye una etapa de desnaturalización inicial a 95 ° C durante 10 min, seguido de 40 ciclos a de 95 ° C durante 15 s y luego a 60 ° C durante 1 min.
El análisis estadístico
las diferencias entre los 2 grupos se consideraron significativas para
p
valores de & lt; 0.05. Hardy-Weinberg (HWE) se evaluó mediante una bondad del ajuste
Χ
2
-test para los marcadores bialélicos. El Mann-Whitney
T-test
y la prueba exacta de Fisher se utilizó para comparar las diferencias en la distribución de las características demográficas de los pacientes entre los no-cáncer (control) y los grupos de cáncer oral. Las odds ratio ajustada (OR, AORs) y los intervalos de confianza del 95% (IC) de la asociación entre el genotipo y frecuencias de riesgo, además de las características clinicopatológicas se estimaron utilizando múltiples modelos de regresión logística, después de controlar por otras variables. Se analizaron todos los datos con sistema estadístico analítico (SAS Institute, Cary, NC, EE.UU.) de software para Windows.
Resultados
El análisis estadístico de las características demográficas se muestra en la Tabla 1. Se encontró significativamente diferentes distribuciones de edad (
p = 0,001
), género (
p Hotel & lt; 0,001), betel quid de mascar (
p Hotel & lt; 0,001), el consumo de alcohol (
p Hotel & lt; 0,001), y el consumo de tabaco (
p Hotel & lt; 0,001) entre los participantes del grupo control y los pacientes CCCA. Para disminuir la posible interferencia de los factores ambientales, los AORs con IC del 95% se calcularon mediante múltiples modelos de regresión logística después de controlar por otras variables en cada comparación.
En nuestro grupo de control reclutado, las frecuencias de
MTNR1A
genes estaban en equilibrio de Hardy-Weinberg (
p Hotel & gt; 0,05). Reconstruida desequilibrio de ligamiento (LD) para las parcelas 3 SNP se muestran en la Fig. 1B. Las distribuciones de genotipo y las asociaciones entre el cáncer oral y los polimorfismos del gen de
MTNR1A
se muestran en la Tabla 2. Los alelos con las frecuencias más altas de distribución para rs2119882, rs13140012 y rs6553010 genotys de
MTNR1A
tanto reclutado los pacientes con cáncer oral y controles sanos fueron heterocigotos T /C, heterocigotos T /A, y A homocigotos /A, respectivamente. Después de ajustar por las variables, no hubo diferencia significativa en tener cáncer oral en individuos con los rs2119882, rs13140012 y rs6553010 polimorfismos de la
MTNR1A
gen en comparación con los individuos de tipo salvaje (WT).
los efectos combinados de los factores ambientales y
MTNR1A
SNPs de genes en el riesgo de cáncer oral se muestran en las Tablas 3 y 4. Entre los fumadores, 748 sujetos con al menos 1 alelo C de rs2119882, 1 T alelo de rs13140012, o 1 G alelo de rs6553010 y el hábito nuez de betel masticar tenían respectivamente 42.00- (IC del 95%: 15.79 ~ 111.71), 27.96- (IC del 95%: 11.03 ~ 70.84), y 23.65 veces (95 % CI: 10.20 ~ 54.86) un mayor riesgo de tener cáncer oral. Los individuos con cualquiera de al menos 1 alelo C de rs2119882, 1 alelo T de rs13140012, o 1 G alelo de rs6553010 o que se mastica la nuez de betel tenía respectivos riesgos de 5,17- (IC del 95%: 2,75 ~ 9,70), 4.39- (95% CI : 2,30 ~ 8,36), y 4,15 veces (IC del 95%: 2,32 ~ 7,42) de tener cáncer oral en comparación con los individuos homocigotos con WT que no mascan nuez de betel (Tabla 3)
Entre los consumidores nuez de betel en nuestra cohorte, los sujetos con
MTNR1A
rs2119882, rs13140012, rs6553010 o genes polimórficos y que fumaban tenían correspondiente (IC del 95%: 2.58 ~ 34.79) 9.48-, 8.37- (95% IC: 1.84 ~ 38.01), y 5,33 veces (IC del 95%: 1.17 ~ 22.28) más alto riesgo de tener cáncer oral en comparación con los masticadores de betel quid con el gen WT que no fumaba (Tabla 4). Por otra parte, las personas que, o bien polimórficos para
MTNR1A Hoteles en rs2119882 o que fumaban tenían un riesgo 12,95 veces (
p Hotel & lt; 0,05) de desarrollar cáncer oral, en comparación con las personas con el WT gen que no fumaba (Tabla 4). Los resultados anteriores sugieren que
MTNR1A
polimorfismos del gen tienen un fuerte impacto en la susceptibilidad del cáncer oral en masticadores de betel y /o en los fumadores de cigarrillos. Sobre la evaluación de las interacciones entre los
SNPs y la nuez de betel MTNR1A
mascar /fumar entre los no fumadores /no masticadores cohorte. Debido a que el tamaño de la muestra de los no fumadores (90 casos) o no masticadores (140 casos) en nuestros pacientes reclutados CCCA son relativas demasiado pequeño para dividir aún más en 3 subgrupos (alelos WT, el genotipo mutante heterocigótico y genotipos homocigotos mutantes). Hemos sugerido que las interacciones entre los
MTNR1A
SNPs y la nuez de betel de mascar /fumar entre los no fumadores /no masticadores no fue posible evaluar en este momento y más muestras deben recogerse en nuestro trabajo futuro.
Para explorar los efectos de los genotipos polimórficos de
MTNR1A
sobre el estado clínico de la CCCA, se clasificaron los pacientes CCCA en 3 subgrupos. En el primer subgrupo, los pacientes tenían alelos homocigotos WT; en los otros 2 subgrupos que tenían 1 alelo polimórfico y 2 alelos polimórficos, respectivamente. No se observaron asociaciones significativas de los rs2119882, rs13140012 y rs6553010 polimorfismos de genes con el estado clínico patológica. Sin embargo, entre los 478 pacientes con cáncer oral, que mascaron betel, los que tenían un rs13140012 polimórfica del gen (T /T) tenían un mayor riesgo de desarrollar una etapa clínica avanzada (AOR: 2,76; IC del 95%: 1,27 ~ 5,99;
p
= 0,01) y la linfa del cuello nodo de metástasis (AOR: 2,19; IC del 95%: 1,01 ~ 4,74;
p = 0,046
) en comparación con los pacientes con el rs13140012 WT, pero no hubo diferencias en las el tamaño del tumor primario, metástasis distal, o el grado histológico (Tabla 5).
además, exploramos los haplotipos para evaluar los efectos combinados de los 3 polimorfismos en la susceptibilidad del cáncer oral. Las frecuencias de distribución de la
se analizaron MTNR1A
rs2119882, rs13140012 y rs6553010 haplotipos en nuestros individuos reclutados. El haplotipo más común en el control fue de TAA (56,2%), y por lo tanto se eligió como referencia. En comparación con la referencia, 1
MTNR1A
haplotipo, CTA, significativamente (
p = 0,001
) aumentó los riesgos de CCCA por 1,77 veces (IC del 95%: 1,27 ~ 2,47) (Tabla 6 ).
Discusión
En este estudio, proporcionar información novedosa de
MTNR1A
SNPs con la susceptibilidad del cáncer oral, las interacciones con factores de riesgo ambientales, y asociaciones con clinicopatológica estados.
La hormona pineal, la melatonina, más ampliamente reconocida por su papel en la regulación del sueño y del ritmo circadiano, se demostró que ejercen efectos tanto oncostatic
in vivo
y
in vitro
en diversos tipos de tumores malignos, tales como cánceres de mama y de próstata, y gliomas [24-26]. En los mamíferos, varios sitios de unión para la melatonina han sido identificados y los receptores de membrana y MTNR1A MTNR1B, que son de una importancia extrema cronobiología.
fueron reportados MTNR1B
variantes de genes a ser un factor de riesgo para desarrollar diabetes tipo 2 [27] Tipo. MTNR1A es mucho más abundante que MTNR1B, y hay evidencia de que los efectos inhibidores del crecimiento de la melatonina en varias células cancerosas son MTNR1A dependiente del receptor [28, 29]. Además de los efectos anticancerígenos del receptor dependiente de, la melatonina se ha informado de atravesar membranas fácilmente y ejercer varios efectos contra el cáncer independientes del receptor. Por ejemplo, la melatonina puede inducir efectos anticancerígenos independientes del receptor a través de sus interacciones con la leva, la vía PI3K /Akt /ERK vía, la modulación de SIRT1, el equilibrio ROS, e incluso la activación /inhibición de las caspasas y otros proapoptótico (Bam, Bax, Bak) o proteínas anti-apoptóticas (Bcl-XL, Bcl-2) [14]. En COCE, se informó de la melatonina y MTNR1A que exhiben actividad supresora del crecimiento y encontraron que el
MTNR1A
gen normalmente se downregulated o silenciados a través de la regulación epigenética [18, 30, 31]; Sin embargo, no se han realizado estudios sobre la relación entre la regulación genética de la
MTNR1A
gen y el cáncer oral
.
El
MTNR1A
gen se localiza en el cromosoma 4q35.1, y está compuesto de 2 exones que codifican una proteína de 350 aminoácidos. Un estudio previo mostró que una variante aberrante en la región promotora del
MTNR1A
se correlacionó inversamente con su expresión en líneas CCCA [18]. Además, no se detectó mutación en cualquiera de los exones de codificación (exones 1 y 2) de la
MTNR1A
gen en cualquiera de las líneas celulares ensayadas, lo que demostró que el promotor de
MTNR1A
es una región funcional y se asocia con la expresión MTNR1A [18]. rs2119882 SNP se encuentra en la región promotora del gen
MTNR1A
. De acuerdo con HapMap [32], rs2119882 puede capturar los otros 2 (SNP rs11721818 y rs7687823) en la región promotora del gen
MTNR1A
. Los 3 SNPs cubiertos 6,3 kb de la región promotora del gen
MTNR1A
. Por lo tanto, es el principal rs2119882 SNP funcional en
MTNR1A
. Además, los informes anteriores también indicaron que un fragmento que contiene el exón 1 y el intrón 1 dentro de la
MTNR1A
gen mostraron una notable actividad transcripcional [18], y los polimorfismos de rs13140012 puede afectar a las afinidades de unión de varios factores de transcripción [22] . De acuerdo con estos resultados, rs2119882 SNP y 2 (SNP rs13140012 y rs6553010) localizados en el intrón 1 de
MTNR1A
fueron investigados en nuestro estudio.
En nuestro estudio,
MTNR1A
SNP rs2119882 del gen (, rs13140012 y rs6553010) por sí solo no contribuyen a la susceptibilidad del cáncer oral. Los efectos sinérgicos de los factores ambientales (betel de mascar y fumar cigarrillos) y
MTNR1A
polimorfismos de genes en el riesgo de cáncer oral son bien demostrados. Al igual que en nuestro estudio, nuestros estudios anteriores mostraron que los polimorfismos genéticos de un oncogén (por ejemplo,
CA-9
) o gen supresor de tumores solos (por ejemplo,
RECK
) fueron incapaces de predecir el riesgo del cáncer oral. Sin embargo, después se combina con información sobre la exposición carcinógeno, se observó un efecto significativo para predecir la susceptibilidad-cáncer oral [10, 11]. exposición a los carcinógenos y una posible predisposición genética pueden variar entre diferentes áreas geográficas. Un estudio de cohorte de Taiwán [33] mostró que betel hábitos de masticación y el tabaquismo son factores de riesgo para desarrollar cáncer oral. En este estudio, se encontró que las proporciones más altas de los individuos con la masticación y el hábito de fumar betel quid entre los pacientes con cáncer oral (77,3% y 85,4%) que en los controles (16,6% y 39,3%), lo que indica que la masticación de betel y el consumo de tabaco hábitos están altamente relacionados con un mayor riesgo de cáncer oral. Por otra parte, el efecto sinérgico de mascar betel y el tabaquismo en el desarrollo de cáncer oral puede ser explicado por algunos estudios anteriores. El betel utilizado en Taiwán contiene nuez de areca, cal, y la inflorescencia Piper betel o de la hoja [34]. Hydroxychavicol, un componente fenólico de la hoja de betel, tiene la capacidad de modular los efectos tóxicos mediados por el carcinógeno cigarrillo, el benzo [a] pireno, mediante la inducción de
dihidrodiol deshidrogenasa mutaciones
de genes [35]. Las pruebas demostraron que la saliva alcalina generada por mascar betel puede jugar un papel en el daño del ADN inducida por la nicotina relacionados con los cigarrillos, y las especies de oxígeno reactivo puede estar implicada en la generación de este daño en el DNA [36]. En la actualidad, se sabe que la expresión ectópica de MTNR1A puede suprimir el crecimiento de células CCCA, sino la expresión de MTNR1A en COCE por lo general es downregulated comparación con las células epiteliales orales normales [18]. En informes anteriores indicaron que betel-quid y tabaco carcinógenos pueden inducir la expresión del factor de transcripción inducible por hipoxia, el crecimiento temprano gen de respuesta 1 (Egr-1), en fibroblastos bucales [37] y los tejidos del pulmón [38], respectivamente. Egr-1 se reconoce como un supresor transcripcional del
MTNR1A
de genes [39]. Por otra parte, también se informó que el SNP rs2119882 para dar lugar a cambios cuantitativos de
MTNR1A Hoteles en pacientes con síndrome de ovario poliquístico [23]. Sin embargo, no tenemos pruebas de que los polimorfismos de rs2119882, rs13140012, rs6553010 o pueden influir directamente en
MTNR1A
expresión en casos de CEI. De acuerdo con nuestros datos actuales, la hipótesis de que los carcinógenos betel quid y el tabaco podrían alterar
depende MTNR1A
actividad promotora de la presencia de rs2119882, rs13140012 y rs6553010 polimorfismos, pero este tema debe investigarse más en el futuro.
se informó que
MTNR1A Hoteles en COCE suele demostrado ser disminuido y
MTNR1A
la metilación del promotor tiene una mayor incidencia en comparación con COCE correspondiente mucosa normal. La expresión de la proteína de MTNR1A en CCCA se asoció inversamente con el estadio T y la supervivencia global [18]. En el presente estudio, mascar betel-pacientes con cáncer oral con el
MTNR1A
rs13140012 T /T el tipo de mutación tenían un mayor riesgo para el desarrollo de la etapa y de la linfa avanzada metástasis en los ganglios clínica que aquellos con el WT. Este resultado también implica una afinidad de carcinógenos betel quid de la función de MTNR1A y su expresión, y el cáncer oral, a continuación, más fácilmente se procede a una etapa avanzada y metástasis. Varias mutaciones de aminoácidos en MTNR1A se han reportado para influir en la afinidad de unión de la melatonina [40], pero la SNPs se investigó aquí todo situado en promotor o intrón región y no pueden inducir el cambio de aminoácido en MTNR1A. Por otra parte, la MTNR1A rs13140012 A & gt; T mutación se ha reportado que afecta a la afinidad de unión de factor de varios transcripción (s) [22], y sugerido que el rs13140012 A & gt; T variante pueden actuar en combinación con agentes carcinógenos betel-quid y otros aún ser identificado variantes funcionales en el gen para influir en la expresión MTNR1A y los riesgos de desarrollar estadio clínico avanzado y metástasis en pacientes CCCA. Sin embargo, el mecanismo subyacente debe ser dilucidado en el laboratorio y clínicamente.
Una variedad de SNPs pueden ser silenciosas, es decir, sin ningún efecto directo en los productos de genes. Sin embargo, en virtud de LD que existe en todo el genoma humano, aún pueden ser utilizados como marcadores genéticos para localizar variantes funcionales adyacentes que contribuyen a la enfermedad. Cuando cada SNP haplotipo construcción tiene una contribución real a la susceptibilidad de la enfermedad, aunque no aparente, los análisis de haplotipos pueden proporcionar un mayor poder estadístico y son a veces ventajoso sobre el análisis de un SNP individual para la detección de una asociación entre alelos y un fenotipo de la enfermedad [41] . Se analizaron las contribuciones de diferentes combinaciones de haplotipos de 3
MTNR1A
SNPs (rs2119882, rs13140012 y rs6553010) para el riesgo de cáncer oral y, finalmente, encontró que el haplotipo CTA mostró un alto riesgo de CCCA. Es posible que el haplotipo de CTA
MTNR1A
es en LD con otros polimorfismos funcionales que son responsables de la susceptibilidad a la CCCA.
En resumen, en nuestro conocimiento, este es el primer estudio que mostrar la asociación estadística entre los
MTNR1A
hábitos de polimorfismo, betel-mascar y fumar tabaco y la susceptibilidad al desarrollo del cáncer oral. Masticar betel quid-pacientes con cáncer oral con el
MTNR1A
rs13140012 T /T polimorfismo tenían un mayor riesgo de desarrollar una etapa y la linfa del cuello metástasis en los ganglios clínica avanzada que los portadores WT. Sin embargo, faltan aún una explicación mecanicista de peso para este fenómeno y debe investigarse más en el futuro.