Extracto
Antecedentes
Pocos estudios en epidemiología de fumadores y han evaluado los efectos de la interacción entre genes y medio ambiente sobre el estrés oxidativo, a pesar de que esta interacción es un importante factor etiológico en la carcinogénesis pulmonar. Se investigaron los efectos de los polimorfismos genéticos de la paraoxonasa 1 (PON1), el tabaquismo, y la interacción entre los dos en el riesgo de cáncer de pulmón y el estrés oxidativo.
Métodos
los sujetos de este estudio consistió en 416 pacientes recién diagnosticados con cáncer de pulmón y un número igual de controles emparejados. El ensayo GoldenGate fue utilizado para los análisis genotípicos de la
PON1
gen. Los niveles urinarios de 8 hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG) y ácido tiobarbitúrico sustancias reactivas se midieron como indicadores de estrés oxidativo.
Resultados
El
PON1
genotipo AA rs662 mostró una significativa menor riesgo de cáncer de pulmón que el genotipo GG (OR = 0,60 IC del 95%: 0,36 hasta 0,99). El efecto protector de la
PON1
genotipo AA rs662 sobre el riesgo de cáncer de pulmón se limita a los no fumadores. pacientes con cáncer de pulmón que tenían las rs662 Un alelo mostró una asociación dependiente de la dosis entre el consumo de tabaco y de los marcadores de estrés oxidativo. Entre los pacientes con cáncer de pulmón no fumadores, urinarios niveles de 8-OHdG fueron significativamente inferiores en los individuos con el rs662 GA y los genotipos AA que en aquellos con el genotipo GG. Además, se encontró un efecto de interacción significativa entre el
PON1
rs662 y el consumo de tabaco en los niveles de 8-OHdG urinaria en pacientes con cáncer de pulmón.
Conclusiones
Nuestros resultados sugieren que la protección efecto de
PON1
SNP rs662 contra la carcinogénesis pulmonar y la inducción de estrés oxidativo puede ser modulado por la interacción entre los
PON1
polimorfismos genéticos y tabaco de fumar
Visto:. Eom SY , Yim DH, Lee CH, Choe KH, un JY, Lee KY, et al. (2015) Las interacciones entre los
paraoxonasa 1 | Polimorfismos genéticos y fumar y sus efectos sobre el estrés oxidativo y el cáncer de pulmón riesgo en una población coreana. PLoS ONE 10 (3): e0119100. doi: 10.1371 /journal.pone.0119100
Editor Académico: Nancy Lan Guo, Universidad de Virginia Occidental, Estados Unidos |
Recibido: 30 de junio de 2014; Aceptado: January 28, 2015; Publicado: 5 Marzo 2015
Derechos de Autor © 2015 Eom y col. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Este estudio fue apoyado por una subvención del Plan Nacional de I & amp; D Programa de control del cáncer, Ministerio de Salud & amp; El bienestar, la República de Corea (1120330)
Conflicto de intereses:. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
De todos los tipos de cáncer, el cáncer de pulmón tiene. la mayor incidencia y mortalidad en todo el mundo [1]. En Corea, el cáncer de pulmón es la causa principal de muerte relacionada con el cáncer, lo que representa aproximadamente una cuarta parte de todas las muertes asociadas al cáncer [2]. El consumo de tabaco es el factor de riesgo más importante para el cáncer de pulmón, ya que es la causa más probable de aproximadamente 90% de los casos de cáncer de pulmón [3,4]. Sin embargo, sólo una pequeña proporción de fumadores (menos del 15%) son diagnosticados con cáncer de pulmón en su vida [3], y aproximadamente el 30% de los pacientes con cáncer de pulmón en Corea son los no fumadores de toda la vida [5]. Por lo tanto, aunque el consumo de tabaco es un importante determinante de cáncer de pulmón, no es suficiente para causar cáncer en ausencia de factores adicionales, tales como la susceptibilidad genética y la exposición a otros carcinógenos (es decir, el asbesto, níquel, cromo, arsénico, o radón) . El efecto cancerígeno de fumar es el resultado de una interacción con factores adicionales, factores genéticos, especialmente [3,4].
El consumo de tabaco induce el estrés oxidativo, que puede causar graves daños a las macromoléculas celulares (es decir, el ADN, las proteínas y lípidos) y es un mecanismo carcinogénico fundamental relacionado con diversas enfermedades, incluyendo el cáncer de pulmón [6,7]. El estrés oxidativo es mitigado por los antioxidantes exógenos y endógenos y enzimas antioxidante de defensa (es decir, la superóxido dismutasa, catalasa, glutatión peroxidasa, etc.) [8]. polimorfismos genéticos de enzimas antioxidantes tienen un impacto en la variabilidad interindividual en la defensa antioxidante, que también se asocia con la susceptibilidad a diversos tipos de cáncer [9].
paraoxonasa 1 (PON1), una de las enzimas antioxidantes que actúan en la sangre, desempeña un papel clave en la prevención de los efectos del estrés oxidativo sistémico [10-13]. Además, PON1 es bien conocido por la desintoxicación de la actividad de oxones, que son metabolitos tóxicos de los pesticidas organofosforados [11]. PON1 se sintetiza principalmente en el hígado y secretada en el torrente sanguíneo después de la unión a lipoproteínas de alta densidad (HDL) [11]. La proteína de PON1 en los seres humanos se encuentra en varios tipos de tejido, incluyendo tejido pulmonar [14], y PON1 en el tejido pulmonar se localiza principalmente en las células de Clara, células endoteliales, y de tipo I de las células del epitelio alveolar [15]. Estas células, que se encuentra en la parte respiratoria de los pulmones, pueden estar expuestos al humo del tabaco y sustancias reactivas de oxígeno liberados por los tóxicos ambientales [15]. PON1 actividad es modulada por diversos factores, tales como polimorfismos genéticos, químicos ambientales, compuestos farmacéuticos, el tabaquismo, el consumo de alcohol y factores dietéticos [12]. Se sabe que el principal determinante de la actividad PON1 en suero es la
PON1
polimorfismo [16]. Nuestro estudio anterior mostró que aproximadamente el 54% de la varianza de la actividad PON1 en suero fue regulada por el polimorfismo
PON1
Arg192Glu (R192Q, rs662) en una población de Corea [17].
Recientemente, una meta-análisis sugiere que el
PON1
polimorfismo R192Q es un factor de riesgo significativo para todos los tipos de cáncer, incluyendo cáncer de mama, cerebro y próstata, especialmente en las poblaciones de Asia [18]. En la actualidad, se han realizado sólo tres estudios para examinar el efecto de la
PON1
polimorfismo genético en el riesgo de cáncer de pulmón [19-21]. Aunque la interacción gen-ambiente podría ser un factor etiológico importante en la carcinogénesis pulmonar, no hay estudios epidemiológicos que evalúen esta interacción sobre el estrés oxidativo.
En este estudio, se investigaron los efectos de los polimorfismos genéticos de
PON1
, el tabaquismo, y la interacción entre los dos en la carcinogénesis pulmonar y el estrés oxidativo.
Materiales y Métodos
sujetos de estudio
los sujetos del estudio consistió en 416 de pulmón de nuevo diagnóstico pacientes con cáncer y un número igual de edad (menos de 5 años) y controles emparejados por sexo. Estos pacientes fueron confirmados histológicamente de tener cáncer de pulmón entre enero de 2001 y octubre de 2008 en el Hospital de la Universidad Nacional de Chungbuk o en el Hospital de la Universidad de Dankook en la República de Corea. Los sujetos de control que no tenían un diagnóstico previo de cualquier tipo de cáncer fueron seleccionados de las personas que reciben exámenes médicos de rutina en los dos hospitales. Después del consentimiento informado por escrito se obtuvo de todos los sujetos, los entrevistadores entrenados recogen información sobre las características demográficas, factores de estilo de vida y antecedentes médicos y profesionales. Los artículos relativos a fumar en el cuestionario incluyeron tabaquismo actual, número medio de cigarrillos fumados al día, la duración total de fumar, la edad de inicio de fumar, y la edad de dejar de fumar. cantidad acumulada de fumar se mide en años-paquete (número medio de cigarrillos fumados al día /20 × duración total de fumar en años). Los no fumadores se definieron como personas que nunca habían fumado cigarrillos o que no habían fumado más de 100 cigarrillos en su vida [22]. sangre periférica y la orina se recogieron de todos los sujetos y se almacenan a -80 ° C hasta que el experimento.
Declaración de Ética
Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital de la Universidad Nacional de Chungbuk, República de Corea (IRB Nº 2011-09-072)
polimorfismos de un solo nucleótido de selección y determinación del genotipo análisis
el candidato SNPs (polimorfismos de un solo nucleótido) fueron seleccionados a partir de 3 bases de datos públicas:. la Internacional base de datos de Proyecto HapMap (http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/), la base de datos funcional Elemento SNPs (http://sysbio.kribb.re.kr:8080/fesd/index.jsp) [23], y el servidor web SNPinfo (http://snpinfo.niehs.nih.gov/). Los criterios de selección fueron los siguientes: (i) haplotipo el etiquetado SNPs con un punto de corte R-cuadrado de 0,9 y mínima frecuencia del alelo menor de CHB y JPT población de 0,05; (Ii) SNPs situados en las regiones funcionales, tales como el promotor, comienzo, sitio de empalme codón, el exón de codificación, y el codón de parada; y (iii) no es sinónimo SNPs. Por último, se seleccionaron siete SNPs (rs662, rs13306698, rs854572, rs854573, rs854552, rs854565, rs854568 y) en el
PON1
gen para el genotipado.
El ADN genómico se aisló de sangre periférica mediante el Sistema de aislamiento de QuickGene-810 ácido nucleico (Fujifilm, Tokio, Japón) y la sangre Kit QuickGene ADN conjunto, de acuerdo con el protocolo del fabricante; las muestras de ADN se almacenaron a 70 ° C-hasta el análisis. SNP genotipificación se realizó utilizando el ensayo VeraCode GoldenGate (Illumina, San Diego, CA, EE.UU.). Todos los SNPs se encuentran en equilibrio de Hardy-Weinberg en los casos y controles, y el tipo de interés para los siete SNPs fue del 100%. Tabla S1 presenta información detallada sobre los siete SNPs y frecuencias de los alelos.
El análisis de biomarcadores de estrés oxidativo
8-hydroxydeoxyguanosine. El nivel de 8-hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG) se midió utilizando un ensayo de 8-OHdG inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) kit (8-OHdG Verificar; Instituto Japonés para el control del envejecimiento, Fukuroi, Japón). Brevemente, las muestras de orina se centrifugaron, y se añadieron 50 l de sobrenadante y 50 l de una parte alícuota del anticuerpo primario a una microplaca con capa preliminar 8-OHdG y se incubaron a 37 ° C durante 1 hora. La placa se lavó 3 veces con solución salina tamponada con fosfato. Rábano picante anticuerpo secundario conjugado con peroxidasa se añadió a cada pocillo, se incubaron a 37 ° C durante 1 hora, y posteriormente se lavó tres veces. Un sustrato de la enzima 100 l que contiene 3,3 ', 5,5'-tetra-metil-bencidina se añadió, y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 15 minutos en condiciones de oscuridad. La reacción se terminó mediante la adición de ácido fosfórico 1 M, y la absorbancia a 450 nm se midió utilizando un lector de microplacas (GENios; TECAN, Grödig /Salzburgo, Austria). La concentración de 8-OHdG se calculó utilizando una curva estándar.
al ácido tiobarbitúrico sustancias reactivas. sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico urinario (TBARS) se determinaron utilizando un sistema de cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) con un detector de fluorescencia [24] 0,21 Brevemente, 50 l de 0,05% butylatedhydroxytoluene, 150 l de 0,1125 N de ácido nítrico (HNO
3), y se añadieron 150 l de ácido tiobarbitúrico 42 mM a una alícuota de 50 l de la muestra de orina o 50 l de estándar 1,1,3,3-tetrametoxipropano y se mezclan utilizando un vórtice. Las muestras se calentaron a continuación en un bloque de calor (100 ° C) durante 1 hora y después se colocaron en agua hielo durante 5 minutos para enfriar; 300 l de
n-butanol
se añadió posteriormente para la extracción de TBARS, y las muestras fueron luego se centrifuga a 10.000 x
g
durante 5 minutos. Diez microlitros del sobrenadante se inyectó en el sistema HPLC, que consistía en una bomba (LSP 930; Younglin, Seúl, Corea), un inyector automático (SIL 10Avp; Shimadzu, Kyoto, Japón), un detector de fluorescencia (RF-10AxL; Shimadzu), y un módulo de adquisición de datos (Autochro-200; Younglin). Las columnas utilizadas fueron una columna de fase inversa de 150 mm (TSK-GEL ODS-80TM; Tosoh), y las fases móviles fueron dihidrógeno fosfato de potasio: metanol: acetonitrilo (60:25:15, v /v /v) a una velocidad de flujo de 1 ml /minuto. Las longitudes de onda de excitación /emisión fueron 515/553 nm.
El análisis estadístico
Potencia estadística se calculó utilizando la calculadora Poder Genético (http://pngu.mgh.harvard.edu/~purcell/gpc /) [25]. Los parámetros se fijaron como sigue: frecuencia de alelo de riesgo de menos de 0,15, error alfa de menos de 0,05, y una prevalencia de la enfermedad de menos de 0,1%. El poder de un modelo dominante fue del 72,4% cuando la razón de probabilidad de un genotipo con uno o dos alelos (s) de riesgo se toma como 1,5.
Se utilizó la prueba t de Student para comparar variables continuas entre los pacientes y los sujetos de control. Las asociaciones entre el cáncer de pulmón y los factores de riesgo putativos fueron estimados por los odds ratios (OR) y sus correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC 95%) derivados de modelos de regresión logística condicional multivariado después de ajustar por posibles factores de confusión, como la edad, el sexo, los antecedentes de tabaquismo y la historia ocupacional. Se utilizó un análisis estratificado para estimar los efectos combinados de los genotipos y el hábito de fumar. El
P
-valores para las interacciones entre el estado y los genotipos de fumar se evaluaron mediante la prueba de Wald para el término de producto cruzado en un modelo que contiene los principales efectos del genotipo y la exposición variable. correcciones múltiples pruebas se llevaron a cabo utilizando el procedimiento Benjamini-Hochberg para el control de la tasa de falsos descubrimiento (FDR) [26]. Todos los análisis estadísticos se realizaron con SAS versión 9.2 (SAS Institute, Cary, NC, EE.UU.). Estadísticas de desequilibrio de ligamiento y bloques de haplotipos se obtuvieron usando el programa Haploview (http://www.broad.mit.edu/mpg/haploview) [27]. estimación de las frecuencias de haplotipos y el análisis de la asociación de haplotipos con el riesgo de cáncer de pulmón se realizaron con SNPStats (http://bioinfo.iconcologia.net/SNPStats_web) [28].
Resultados
La características generales de los casos de cáncer de pulmón 416 y el 416 por edad (dentro de los 5 años) y controles emparejados por sexo se presentan en la Tabla 1. el pulmón casos de cáncer fueron en promedio casi 1,8 años más que los controles. Las proporciones de los ex fumadores y los fumadores actuales fueron significativamente mayores en los casos de cáncer de pulmón que en los controles, y el consumo de tabaco se asoció significativamente con un mayor riesgo de cáncer de pulmón. La media de la cantidad acumulativa de fumar en los casos de cáncer de pulmón fue aproximadamente dos veces más alta que la de los controles, y la cantidad acumulada de fumar aumenta significativamente el riesgo de cáncer de pulmón en una forma dependiente de la dosis. Las medias geométricas de TBARS urinarios y 8-OHdG no fueron significativamente diferentes entre los casos de cáncer de pulmón y controles.
La distribución de las siete SNPs (rs662, rs13306698, rs854572, rs854573, rs854552, rs854565, y rs854568) en el
PON1
de genes entre los casos de cáncer de pulmón y los controles se muestran en la Tabla 2. el rs662 AA (192QQ) genotipo mostró un riesgo significativamente menor de cáncer de pulmón que el genotipo GG (192RR) (OR = 0,60 , IC del 95%: 0,36-0,99). El genotipo GA rs854565 también mostró una asociación marginal con riesgo reducido de cáncer de pulmón en comparación con el genotipo GG (OR = 0,77 IC del 95%: 0,54 a 1,04). Sin embargo, ninguna de estas asociaciones eran estadísticamente significativa después de controlar por el FDR.
La Tabla 3 muestra el efecto de
PON1
SNPs en el riesgo de cáncer de pulmón de acuerdo con el consumo de tabaco. En los no fumadores, el genotipo AA rs662 (192QQ) exhibió un riesgo de cáncer pulmonar reducida de forma significativa (OR = 0,25; IC del 95%: 0,06-0,98), y el riesgo de cáncer de pulmón disminuyó significativamente a medida que el número de alelos rs662 A aumentó (p = 0,047). En los actuales y ex fumadores, sin embargo, no se encontró asociación estadísticamente significativa. Cuando se estratificó según el hábito de fumar, el rs13306698, rs854552, rs854565 y rs854568 genotipos no se asociaron con el riesgo de cáncer de pulmón para cualquier condición de fumador. Además, no hay interacción entre el
PON1
SNPs y el consumo de tabaco se asoció significativamente con el riesgo de cáncer de pulmón.
Los rs662, rs13306698, y genotipos rs854565 mostró una fuerte LD entre sí ( D '& gt; 0,9). El LD fuerte se encontró en dos no sinónimo SNPs, rs13306698 y rs662 (D '= 0.998), que luego fueron seleccionados para el análisis de haplotipo (S1 Fig.). Después de ajustar por edad, sexo, tabaquismo, y la historia ocupacional, la A-Un haplotipo se asoció significativamente con el riesgo de cáncer de pulmón en comparación con el haplotipo A-G en el modelo genético aditivo (OR IC = 0,77, 95%: 0,61-0,96). Sin embargo, después de la estratificación por el hábito de fumar, no hubo haplotipos asociados con el riesgo de cáncer de pulmón (Tabla 4).
Fig. 1 presenta los niveles de biomarcadores de estrés oxidativo en los pacientes con cáncer de pulmón y controles, según
PON1
estado SNP rs662 y el tabaquismo. En pacientes con cáncer de pulmón con uno o dos
rs662 PON1
A (192Q) alelos, 8-OHdG y TBARS niveles mostraron una tendencia dosis-respuesta positiva significativa de la condición de fumador (
P
tendencia = 0,007 y 0,024, respectivamente), pero esta tendencia no se ha encontrado en pacientes con cáncer de pulmón con el
GG PON1
rs662) genotipo y controles (192RR. Entre los pacientes no fumadores, urinario nivel 8-OHdG fue significativamente menor en los individuos con el rs662 GA (192RQ) y los genotipos AA (192QQ) que en aquellos con el genotipo GG (192RR). Se encontró un efecto interacción significativa entre el
PON1
SNP rs662 y el tabaco sobre el nivel urinario 8-OHdG en pacientes con cáncer de pulmón (
P
interacción = 0,025 ). Estas interacciones significativas no fueron identificados por
PON1
rs854572, rs854573, rs854552, rs854565, rs854568 o SNP (datos no mostrados).
Además, hemos probado la influencia de la
PON1
SNPs en el riesgo de cáncer de pulmón después de la estratificación de acuerdo con el tipo histológico. El odds ratio de la rs662 GA + AA (192RQ + QQ) genotipo en el grupo de adenocarcinoma (OR = 0,59, p = 0,053) fue marginalmente significativa y menor que para otros tipos histológicos (carcinoma de células escamosas OR = 0,76, p = 0,246; otros no-carcinoma de células pequeñas OR = 0,90, p = 0,658) (datos no mostrados).
* diferencia significativa entre los genotipos en los no fumadores (p = 0,017), ** interacción significativa (SNP × fumar ) (P = 0,025).
Discusión
Este estudio de casos y controles se encontró que el
PON1
rs662 (R192Q) polimorfismo está asociado con un riesgo de cáncer de pulmón cáncer, especialmente entre los no fumadores. Asimismo, se observó una interacción significativa entre el
PON1
SNP rs662 y el tabaquismo sobre el estrés oxidativo en pacientes con cáncer de pulmón.
Los resultados de este estudio indican que los individuos con una o dos rs662 A ( 192Q) alelos del
PON1
polimorfismo rs662 mostraron un riesgo reducido de cáncer de pulmón. Hasta ahora, se han reportado varios estudios epidemiológicos que el
PON1
polimorfismo genético se asocia con el riesgo de cáncer de pulmón [19-21] o la reducción de la función pulmonar [29]. Entre ellos, los dos estudios más recientes sugieren que el alelo 192Q de la
PON1
es un factor protector contra el potencial de cáncer de pulmón [20,21], que está en concordancia con el presente estudio. Del mismo modo, la
PON1
alelo 192Q se ha informado para reducir el riesgo de cáncer de vejiga [30], cáncer de ovario [31], y linfoma de células B [32]; por el contrario, se ha informado de que aumenta el riesgo de cáncer de pulmón [19], de mama [33] y los cánceres de próstata [34].
Fumar cigarrillos disminuye la actividad de suero PON1 en los seres humanos [12,17], y el cigarrillo extractos de humo inhiben la actividad de PON1 en suero a través de la modificación del residuo de tiol libre en el aminoácido 283 en PON [35]. Además, un estudio reciente informó que la mieloperoxidasa (MPO), una enzima hemo producida abundantemente por los neutrófilos, inactiva PON1 funcionamiento [36]. Se encontró que el número de neutrófilos a ser mayor en los actuales o ex fumadores que en los no fumadores [37], con una mayor actividad de MPO en los fumadores que en los no fumadores [38]. Estos resultados indican que la actividad PON1 en suero de los individuos expuestos al humo del tabaco se inhibiría independientemente de su
PON1
genotipo. Esto es compatible con nuestros datos que indican que los
PON1
polimorfismo rs662 se asoció significativamente con el riesgo de cáncer de pulmón en los no fumadores, pero no en ex fumadores o actuales. Por otra parte, también se observó una asociación similar entre el
polimorfismo PON1 rs662 y oxidativa
nivel de estrés en pacientes con cáncer de pulmón. El
PON1
rs662 A (192Q) alelo se asoció con una reducción significativa en el nivel urinario 8-OHdG de pacientes con cáncer de pulmón no-fumadores, pero este efecto alélica de protección no se observó en los actuales o ex fumadores con cáncer de pulmón.
el efecto de la
PON1
polimorfismo rs662 sobre el riesgo de cáncer de pulmón difiere de acuerdo con la condición de fumador. En particular, los no fumadores con
PON1
rs662 AA (192QQ) genotipo tuvieron una disminución significativa del 75% en el riesgo de cáncer de pulmón (OR = 0,25; IC del 95% [0,06-0,98]), pero no se observó esta reducción en fumadores o ex actuales (OR = 0,72, IC del 95% [0,41-1,26]). Sin embargo, la interacción entre el
PON1
polimorfismo rs662 y el hábito de fumar sobre el riesgo de cáncer de pulmón no fue estadísticamente significativa, probablemente debido al tamaño de la muestra relativamente pequeña. Sin embargo, nuestros resultados mostraron una clara diferencia en la magnitud del riesgo de cáncer de pulmón por el
PON1
genotipos rs662 de acuerdo con la condición de fumador. Esto sugiere una posible interacción entre genes y medio ambiente que influye en el riesgo de cáncer de pulmón
.
El efecto protector de la
PON1
rs662 SNP, el 8-OHdG, que podría ser modificada por el hábito de fumar fue estadísticamente significativa sólo en pacientes con cáncer de pulmón, pero no en los controles. Este hallazgo sugiere la posibilidad de que el
PON1 192Q
alelo reduce el riesgo de cáncer de pulmón de individuos no fumadores mediante la protección contra el estrés oxidativo [7]. Sin embargo, no es seguro que el efecto protector de la
existe PON1
SNP rs662 contra el estrés oxidativo en el cuerpo de los pacientes de cáncer de pulmón antes del inicio de la carcinogénesis. No podemos descartar la posibilidad de que el cáncer de pulmón puede cambiar la acción de la
PON1 192Q
enzima sobre el estrés oxidativo. Estos resultados, por lo tanto, deben ser interpretados con precaución y debe investigarse más con estudios prospectivos.
PON1 es una enzima antioxidante que puede actuar como un depurador para el estrés oxidativo sistémico [10-13]. Estudios previos han informado de la asociación entre los
PON1
polimorfismos genéticos o actividad de la enzima PON1 y el estrés oxidativo, pero los resultados aún no son concluyentes. la actividad PON1 en suero se ha correlacionado negativamente con los niveles urinarios de 8-OHdG en pacientes con enfermedad de Alzheimer [39] y el carcinoma de células escamosas de laringe [40]. Bhattacharyya et al. encontraron que el
PON1 genotipo
192 RR se asoció con un menor nivel de estrés oxidativo [13], y Ji et al. Del mismo modo informó que los portadores de los
PON1
alelo rs662 Q tienen un nivel significativamente mayor de 8-OHdG en el ADN del esperma de los portadores del alelo R [41]. En contraste, Min et al. informaron que las personas con el
PON1
genotipos 192RR mostraron un mayor nivel de 8-OHdG urinaria que aquellos con otros genotipos [42]. Nuestro estudio encontró que los pacientes no fumadores con cáncer de pulmón con el
PON1 genotipo
192RR mostraron un nivel significativamente mayor de 8-OHdG urinaria que aquellos con los genotipos 192RQ y QQ.
El
PON1
rs662 (R192Q) polimorfismo modifica significativamente la eficiencia catalítica de PON1 de una manera dependiente del sustrato [12]. El
PON1
alelo 192R hidroliza paraxón y clorpirifos oxon manera más eficiente que el
PON1 192Q
alelo
in vitro
, mientras diazoxon, sarín, somán y son hidrolizados con mayor rapidez por el
PON1 192Q
alelo que el
PON1
192R alelo [17,43]. La PON1 192Q-alozima protege las lipoproteínas de baja densidad de la modificación oxidativa de manera más eficaz en comparación con el R-alozima [44], y la actividad arilesterasa de PON1 se asocia con la capacidad antioxidante en un grado mayor que con la actividad paraoxonasa [45,46]. Hay evidencia sustancial de que el
PON1
R192Q polimorfismo juega un papel importante en la actividad de la enzima; En concreto, este polimorfismo genético contribuye a HDL de unión y la estabilidad de PON1 [47]. En este estudio, la
PON1
alelo 192Q se asoció con un menor estrés oxidativo en pacientes con cáncer de pulmón no-fumadores, y con una reducción global del riesgo de cáncer de pulmón. Nuestro estudio anterior mostró que la actividad PON1-paraoxonasa en los coreanos con el
PON1 genotipo
192RR fue mayor que en aquellos con el genotipo QQ, y que la actividad PON1-arilesterasa en aquellos con el
PON1
192QQ genotipo fue mayor que en aquellos con el genotipo 192RR [17]. Por lo tanto, nuestros resultados actuales sugieren que el
PON1 192Q
alelo podría reducir el riesgo de cáncer de pulmón o el estrés oxidativo a través de una mayor actividad PON1-arilesterasa.
Los estudios previos indicaron que las distribuciones de SNPs y la actividad PON1 en suero eran no diferente entre los tipos histológicos de cáncer de pulmón [21,48]. Sin embargo, en nuestros análisis estratificados de acuerdo a los tipos histológicos, se observaron asociaciones entre diferentes
PON1
SNP rs662 y el riesgo de cáncer de pulmón para los diferentes tipos histológicos, aunque no se alcanzó significación estadística, probablemente debido al tamaño pequeño de la muestra.
PON1
SNP rs662 se asoció con un riesgo marginalmente cáncer de pulmón exclusivamente en el grupo de adenocarcinoma, que fue más frecuente en los no fumadores. Concordantemente, nuestros resultados mostraron que el
PON1
SNP rs662 se asoció con una reducción significativa en el riesgo de cáncer de pulmón de los no fumadores. Estos hechos sugieren que
PON1
SNP rs662 puede ser considerado como un marcador de la susceptibilidad genética para el cáncer de pulmón en los no fumadores.
En conclusión, los resultados de este estudio sugieren que los polimorfismos funcionales de
PON1
puede estar asociada con el riesgo de cáncer de pulmón y que el efecto de
PON1
polimorfismos en la carcinogénesis pulmonar y el estrés oxidativo puede ser modulada por el consumo de tabaco.
Apoyo a la Información
. S1 figura Vinculación parcela desequilibrio y estadísticas de los siete
PON1
SNPs D '
doi:. 10.1371 /journal.pone.0119100.s001 gratis (DOCX)
S1 tabla. Información sobre los 7 SNPs y frecuencias de los alelos seleccionados en este estudio
doi:. 10.1371 /journal.pone.0119100.s002 gratis (DOCX)