Extracto
Los niveles de las enzimas que determinan el catabolismo de la testosterona tales como CYP3A4 se han asociado con el riesgo de cáncer de próstata (CaP). Aunque algunos estudios han relacionado
CYP3A4 * 1B
alelo, un polimorfismo del gen que modifica el nivel de expresión de CYP3A4, con el riesgo de CaP, otros han fracasado, lo que sugiere que las variantes genéticas adicionales pueden estar involucrados. La expresión de CYP3A4 es debido en gran parte a la activación de pregnano X Receptor (PXR). En particular, rs2472677 y rs7643645
PXR
polimorfismos modifican los niveles de expresión de CYP3A4. Para evaluar si
PXR-HNF3β
/T (rs2472677),
PXR-HNF4 /G gratis (rs7643645), y
CYP3A4 * 1B gratis (rs2740574) polimorfismos están asociados con se llevó a cabo CaP un caso de control de estudio. El análisis de múltiples pruebas mostraron que el
PXR-HNF4 /G
polimorfismo se asocia con mayores niveles de antígeno prostático específico (PSA) en pacientes con CaP (OR = 3,99, p = 0,03). Esta asociación fue más fuerte en los pacientes diagnosticados a la edad de 65 años o más (OR = 10,8, p = 0.006). Aunque el
CYP3A4 * 1B /1B *
genotipo fue excesivamente en pacientes con CaP, no se observaron diferencias en la frecuencia de esta y
alelos PXR-HNF3β
/T entre los controles y los casos. Por otra parte, no se encontró asociación significativa entre estos polimorfismos y PSA, grado de Gleason, o la linfa del tumor metástasis en los ganglios
Visto:. Reyes Hernández-DO, L Vega, Jiménez-Ríos MA, Martínez-PF Cervera, Lugo- García JA, Hernández-Cadena L, et al. (2014) Los rs7643645 PXR El polimorfismo se asocia con el riesgo de niveles más elevados de antígeno específico de la próstata en pacientes con cáncer de próstata. PLoS ONE 9 (6): e99974. doi: 10.1371 /journal.pone.0099974
Editor: Daotai Nie, Escuela de Medicina de la Universidad del Sur de Illinois, Estados Unidos de América
Recibido: 8 de Enero, 2014; Aceptado: 20-may de 2014; Publicado: 12 Junio 2014
Derechos de Autor © 2014 Reyes-Hernández et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por número CONACyT (www.conacyt.gob.mx) subvención 13756. los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses.: los autores han declarado que no existen intereses en competencia.
Introducción
el cáncer de próstata (CaP) es el segundo cáncer más común en los hombres en todo el mundo y una de las causas más comunes de muerte en los hombres (IARC , 2008). La etiología de la enfermedad implica varios factores, como la etnia, la edad avanzada, antecedentes familiares y los factores genéticos y ambientales [1], [2]. Se ha establecido que los niveles de hormonas esteroides, los andrógenos particulares, afectan el riesgo de desarrollar CaP [3], [4]. La testosterona y la dihidrotestosterona predominantemente su metabolito interactúan con el receptor de andrógenos, lo que conduce a la expresión de genes implicados en el crecimiento de la próstata y la proliferación de células de cáncer de próstata [5]. Varios P450s citocromos (APP) están involucrados en la síntesis y el catabolismo de las hormonas, como la testosterona [6]. La biodisponibilidad de la dihidrotestosterona es disminuido por CYP3A4, que media en la 2
β
-, 6β-, y 15β- hidroxilación de la testosterona en el hígado y de próstata [7] - [9]. Por lo tanto, se ha planteado la hipótesis de que los niveles bajos y /o disminución de la actividad CYP3A4 podría resultar en una menor capacidad para inactivar la testosterona favoreciendo su conversión a dihidrotestosterona y aumentando el riesgo de desarrollar CaP. De hecho, la disminución de la expresión de CYP3A4 se ha encontrado en tejidos prostáticos de pacientes con CaP en comparación con 93% para el epitelio benigno, y sólo 75% de los tumores de próstata expresado CYP3A4 [10].
variación interindividual en los niveles de CYP3A4 de hasta que se han informado de 60 veces [11], [12], y se ha sugerido que la mayor parte de la variabilidad puede explicarse por factores genéticos [13]. El
CYP3A4
gen es altamente polimórfico, y hasta la fecha, 43 diferentes
CYP3A4
polimorfismos han sido reportados (http://www.cypalleles.ki.se/), de los cuales
CYP3A4 * 1B
es uno de los más comunes.
CYP3A4 * 1B
es un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) (rs2740574) que presenta una A a G sustitución en la posición -290, que se encuentra en el elemento de respuesta específica nifenipine del promotor de la
CYP3A4
gen. Mientras que algunos estudios han informado de la asociación entre el
CYP3A4 * 1B
alelo y un mayor grado clínico del CaP [14], [15], otros han dejado de observar una asociación entre la presencia de la
CYP3A4 * 1B
polimorfismo y la susceptibilidad al cáncer de próstata [16], [17]. los datos controvertidos en cuanto a la asociación de
CYP3A4 * 1B
y la actividad de CYP3A4 también se han reportado [18], [19], lo que sugiere que otras variantes genéticas pueden estar involucrados, tales como factores de transcripción que median la expresión del CYP3A4.
receptor pregnano X (PXR, NR1I2) es un miembro de la familia de receptores nucleares de esteroides de ligando factores de transcripción activados. Activado por PXR forma un heterodímero con el receptor de ácido X 9-cis-retinoico (RXR) y se une a un elemento de respuesta de receptor nuclear de la región flanqueante 5 'de sus genes diana. La inducción de CYP3A4 es debido en gran parte a la activación de PXR [20]. Por lo tanto, las variantes genéticas de
PXR
que alteran los niveles de proteína PXR o su potencial de transactivación pueden tener un impacto importante sobre la expresión de la enzima CYP3A4. Varios
PXR
polimorfismos se han descrito hasta la fecha, pero sólo unos pocos tienen un efecto sobre la función de la enzima CYP3A4. Entre ellos, encontramos rs2472677 y rs7643645. El SNP rs7643645 se encuentra en el sitio de unión a HNF4 del promotor de la
PXR
gen y se ha asociado con una disminución de los niveles de ARNm de CYP3A4 y PXR, así como la actividad de CYP3A4. La variante rs2472677 se encuentra en el sitio de unión HNF3β del mismo promotor y resulta en aumento de los niveles de ARNm de PXR, así como la actividad de CYP3A4 basal [21]. A efectos prácticos, en el presente estudio la variante rs7643645 se llama
PXR-HNF4
/G o
PXR-HNF4 /WT
y la variante rs2472677 serán llamados
PXR-HNF3β
/T o
PXR-HNF3β
/WT.
Hasta ahora, no ha habido informes en la literatura que exploran la posible asociación entre el
PXR
polimorfismos y CaP . Por lo tanto, se realizó un estudio de casos y controles para investigar si
CYP3A4 * 1B
,
PXR-HNF4 /G
, y
variantes alélicas PXR-HNF3β
/T están asociados con un riesgo de desarrollar CaP en hombres mexicanos.
Materiales y Métodos
estudio de la población
El presente estudio se utilizó un diseño de casos y controles de base hospitalaria. El grupo de casos fue reclutado por el Instituto Nacional del Cáncer e incluyó 99 pacientes con un diagnóstico confirmado histológicamente de CaP. Las características clínicas, tales como el grado de Gleason, antígeno prostático específico (PSA) en el momento del diagnóstico, el examen rectal digital (DRE, de acuerdo con las recomendaciones de la Asociación Americana de Urología), metástasis en los ganglios linfáticos del tumor (TNM) [22], y la edad en el momento del diagnóstico se obtuvieron de los registros médicos. Categorías de características clínicas se definieron como sigue: PSA dos grupos, (punto de corte, 10 ng /ml); grado de Gleason dos grupos (punto de corte, 7); y dos grupos TNM (TNM≤2 y TNM≥3) [15]. El grupo control consistió en 144 pacientes sin antecedentes de cualquier tipo de cáncer, incluyendo el cáncer de próstata, con un PSA & lt; 4,0 ng /ml, tacto rectal normal y fue reclutado en el Hospital Juárez. Todos los sujetos eran hombres no relacionados (auto-informes) entre 60 y 76 años de edad. El Instituto Nacional de Cáncer y los Comités de Ética del Hospital Juárez aprobaron el presente estudio y el consentimiento informado por escrito se obtuvo de todos los sujetos. Los datos clínicos y genéticos completos por paciente se pueden encontrar en la información de apoyo (Tabla S1 y S2).
Extracción de ADN
ADN genómico se aisló de 5 ml de sangre entera usando una sal de sodio perclorato /cloroformo método de extracción. Brevemente, el ADN se preparó combinando cada muestra de sangre con 35 ml de tampón de lisis [sacarosa 320 mM, MgCl 5
2, 1% (v /v) de Triton X-100, 10 mM Tris-HCl, pH 8] . El sedimento nuclear se recogió por centrifugación a 2000 xg durante 10 min y después se volvió a suspender en 2 ml de solución B [NaCl 150 mM, EDTA 60 mM, 1% (w /v) de dodecilsulfato de sodio, 400 mM Tris-HCl, pH 8]. La suspensión se mezcló con 0,5 ml de 5 M de perclorato de sodio y después se incubaron a 65 ° C durante 30 min. Después de la incubación, se añadieron 2 ml de cloroformo, y la mezcla se centrifugó a 1.400 xg durante 10 min. La fase superior que contiene ADN acuosa se precipitó mediante la adición de 2 volúmenes de etanol al 100% y se lavó con 70% de etanol. Después, el ADN se resuspendió en 200 l de 10 mM Tris-HCl, EDTA 1 mM, pH 7,4, y se cuantificó midiendo la absorbancia a una longitud de onda de 260 nm.
Genotipado
Genotipificación de
CYP3A4 * 1B
,
PXR-HNF3β
, y
PXR-HNF4
se llevó a cabo mediante PCR en tiempo real utilizando un sistema de PCR en tiempo real StepOne con TaqMan PCR universal Master Mix (Applied Biosystems, EE.UU.). La PCR se llevó a cabo utilizando 5 l de PCR TaqMan Universal Master Mix, 0,25 l de mezcla de cebador-sonda (que contiene 36 mM de cada cebador y 8 M de la sonda marcada con colorante), y 20 g de molde de ADN. El volumen de reacción final se llevó a 10 l con H
2O. Se utilizaron cuarenta ciclos de PCR de los siguientes parámetros: desnaturalización inicial a 95 ° C durante 10 min, 15 s a 92 ° C, y luego 60 ° C durante 1 min. Después de cada amplificación se realizó una discriminación alélica para determinar el genotipo de cada sujeto. Las secuencias de cebadores y sondas utilizados para
CYP3A4
fueron los siguientes: 5'-TGGAATGAGGACAGCCATAGAGA-3 '(hacia adelante), 5'-AGTGGAGCCATTGGCATAAAATCT-3',
* 1A
sonda (inversa) ( VIC): AAGGGCAAGAGAGAG, y
* 1B
sonda (FAM): AAGGGCAGGAGAGAG. Para
PXR-HNF3β
: 5'-GCACAAACATTTTCAATTTCAATGAAGTTCA-3 ', 5'-3 CATTCGGAAGACTTATTCTATTCCTGTCT (hacia delante)' (inverso),
PXR-HNF3β /WT
sonda (CIV): CCATATTTTTTCTGATTAAA y
PXR-HNF3β /T
sonda (FAM): CCATATTTTTTTTGATTAAA. Para
PXR-HNF4
: 5'-CACCATGCTTAGCTACAGCTCTATT-3 '(hacia adelante), 5'-GGCAAGATCACAACATGGGAAGA-3' (hacia atrás),
PXR-HNF4 /WT
sonda (CIV): AAAATGGCCTGTGGTCC y
PXR-HNF4 /G
sonda (FAM):. TGGCCCGTGGTCC
el análisis estadístico
el análisis estadístico se realizó utilizando el paquete estadístico STATA (versión 10.1, Stata Corp , College Station, TX). T-test,
X
2
o la prueba exacta de Fisher se utilizaron para evaluar si la distribución de frecuencias de genotipo de
CYP3A4 * 1B
,
PXR-HNF4
y
PXR-HNF3β
variada entre los casos y controles. Para la comparación de las características clínicas en el grupo de casos, se calcularon los OR como una estimación del riesgo relativo y los intervalos de confianza del 95% (IC) se calcularon utilizando un modelo logístico de dos variables. Un valor de p & lt; 0,03 se consideró estadísticamente significativa después del ajuste de múltiples ensayos mediante el uso de la corrección de Bonferroni. El
X
2
También se utilizó el test para evaluar las desviaciones de las frecuencias alélicas de equilibrio de Hardy-Weinberg. La interacción entre los alelos se analizó usando el software Plink V 1.07. El número (n) de la población para cada caso de asociación con características clínicas que se indican en las tablas.
La sensibilidad y especificidad de los modelos significativos fueron estimados [23]. Se utilizó un punto de corte de 50% para la clasificación del evento y la característica operativa del receptor (curva ROC). Todos los cálculos se realizaron con STATA como la estimación modelo logístico puesto.
Resultados
Las características clínicas de los sujetos estudiados se obtuvieron de los registros médicos y se presentan en la Tabla 1. No se observaron diferencias fueron observadas en el estado civil o la edad entre los dos grupos. Como era de esperar, los pacientes con cáncer de próstata presentan niveles significativamente más altos de PSA que en el grupo control (167 frente a 1,73 ng /ml, respectivamente), así como una mayor puntuación para DRE grado III.
Análisis entre grupos de casos y controles
Las frecuencias genotípicas de
CYP3A4
y
PXR
entre los pacientes con cáncer de próstata y los controles se muestran en la Tabla 2. Los alelos para
PXR
estaban en equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE), pero
CYP3A4 * 1B
era sólo en HWE en el grupo control (datos no mostrados). El
CYP3A4 * 1B /1B *
genotipo sólo estaba presente en pacientes con cáncer de próstata. No se observaron diferencias para
CYP3A4 * 1A /1B *
o
CYP3A4 * 1A /* 1A
genotipos entre ambos grupos. Por otra parte, cuando
PXR
polimorfismos se compararon entre los grupos de casos y controles, no hay diferencias en las frecuencias de genotipo para cualquiera
-HNF3β PXR
o
se observaron PXR-HNF4
alelos.
a continuación, determina la distribución del combinado
CYP3A4 Opiniones y
PXR
variantes alélicas. Los individuos con los genotipos combinados
CYP3A4 * 1B /1B *
y
PXR-HNF4G /G
, o
CYP3A4 * 1B /1B *
y
PXR-HNF3β
WT /WT, sólo estaban presentes en el grupo de casos. Para las otras combinaciones, no se observaron diferencias entre los grupos de casos y controles (Tabla 3).
Análisis de los casos
La estratificación de la
CYP3A4
y
PXR
genotipos y PSA, grado de Gleason y puntuación de TNM en pacientes con cáncer de próstata se muestran en la Figura 1 y en la Tabla S3. No hubo diferencias en la
CYP3A4
genotipo por comparación de PSA o grado de Gleason. Veinticinco por ciento de los pacientes con cáncer de próstata con un TNM≥3 eran heterocigotos para la
CYP3A4
variante y tuvo un OR de 3,16 en comparación con el
* 1A /* 1A
genotipo, pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0,10) (Tabla S3). Para los
PXR-HNF4
genotipo, una asociación de
PXR-HNF4
variante /G con niveles más elevados de PSA se observó en el grupo caso (Figuras 1 y 2). Los individuos con PSA & gt; 10 ng /ml fueron
WT /G gratis (49,2%) y
G /G gratis (34,92%), con OR de 2,46 (p = 0,10) y 3,99 (p = 0,03), respectivamente. Por otro lado, sesenta y dos por ciento de los casos con un TNM≥3 eran heterocigotos para la
PXR-HNF4
alelo con una OR de 2,96, pero este resultado no fue estadísticamente significativa. No se observaron asociaciones de
PXR-HNF4
genotipos con el grado de Gleason. El PSA, grado de Gleason y los valores de puntuación TNM no se asociaron con el
PXR-HNF3β
genotipo entre los pacientes con CaP. Con el fin de determinar la potencia del presente estudio para
PXR-HNF4
polimorfismo de un análisis de poder se llevó a cabo, y se obtuvo un valor de 1-β de 84 (Figura 3).
Grupo de casos se clasificó de la siguiente manera: PSA dos grupos, (punto de corte, 10 ng /ml); grado de Gleason dos grupos (punto de corte, 7); y dos grupos TNM (TNM≤2 y TNM≥3). RUP se calcularon como una estimación del riesgo relativo y los intervalos de confianza del 95% (IC) se calcularon utilizando un modelo logístico de dos variables. PSA, antígeno específico de la próstata. TNM, linfa tumor nodos de metástasis. * P = 0,03
Los individuos del grupo de casos se genotipo para la variante
PXR-HNF4
/G y se dividen en grupos según su genotipo:. 20 individuos homocigotos correspondían a
PXR-HNF4-WT /WT
, 45 correspondieron a heterocigóticos
PXR-HNF4-WT /G
, y 28 correspondieron a
PXR-HNF4-G /G
. Los datos se analizaron utilizando la prueba U de Mann Whitney. línea horizontal indica la mediana.
WT /WT vs WT /G
, p = 0,05;
WT /WT vs G /G
, p = 0,02.
También se consideró la seudo R2, modelo logístico (R2 = 0,0432). Para un tamaño de muestra de 93 individuos la potencia calculada fue de 0,84.
Una asociación más fuerte entre el
CYP3A4
genotipo y grados de Gleason y TNM en pacientes diagnosticados a la edad de 65 años o más años se ha informado anteriormente [15]. Por lo tanto, se investigó la asociación de
CYP3A4
y
genotipos con características clínicas entre los individuos diagnosticados a la edad de 65 años o más HNF4 PXR. Con el fin de comparar los resultados con los reportados previamente, se utilizó un modelo dominante (es decir, WT frente a heterocigotos y homocigotos para la variante).
No se encontró asociación entre el
CYP3A4
genotipos y PSA o grado de Gleason fueron observados. Sin embargo, los hombres con
* 1B alelo
mostraron un mayor riesgo de tener una puntuación más alta TNM (OR = 2,2), pero el análisis estadístico indicaron que esta asociación no fue significativa (Tabla 4). La Tabla 5 muestra la comparación de las RUP
PXR-HNF4 CD -
WT
a
PXR-HNF4 WT /G
y
PXR-HNF4 -G /G en
combinación (modelo dominante). Los datos indican que los hombres con la variante G mostraron un aumento del riesgo de tener niveles más altos de PSA (OR = 10,8; p = 0,006). La sensibilidad y la especificidad análisis indican que el 84% de los individuos mayores de 65 años de edad con WT /G o G /G genotipo tendrá un alto riesgo de presentar niveles elevados de PSA.
PSA, próstata antígeno específico de. TNM, la linfa del tumor linfáticos metástasis.
aComparing aquellos con
WT en comparación con aquellos con
G /G
y
WT
/
G
genotipos (modelo dominante).
* modelo logístico.
n, n ° de sujetos.
No hay asociaciones con el grado de Gleason y la puntuación TNM fueron identificados. Tomados en conjunto, estos resultados indican claramente que PXR-
HNF4 /G
polimorfismos aumentar el riesgo de tener altos niveles de PSA entre los pacientes de cáncer de próstata.
Discusión
La etiología de la próstata cáncer sigue siendo poco clara e implica varios factores, incluyendo determinantes genéticos. Por lo tanto, la identificación de factores de riesgo genéticos de susceptibilidad para el cáncer de próstata es importante. Muchos estudios se han centrado en
CYP3A4
polimorfismos de genes, ya que esta enzima participa en el metabolismo de la testosterona. En el presente estudio de casos y controles, se investigó si
CYP3A4 * 1B
variante se asoció con varias características clínicas de cáncer de próstata. El
CYP3A4 * 1B
variante no estaba en HWE en el grupo de casos muy probablemente debido al exceso de homocigotos
CYP3A4 * 1B
genotipo presentado en este grupo. La desviación de HWE no debe ser inesperado, en particular cuando un alelo está asociado con una enfermedad, que es el caso en este estudio. De hecho, los estudios muestran datos similares que no cumplen con las leyes de población de Hardy-Weinberg [14], [15], [24]. Aunque el
CYP3A4 * 1B /1B *
genotipo está excesivamente en pacientes con cáncer de próstata, no se observaron diferencias en la frecuencia de este alelo entre los controles y los casos (Tabla S4). Por otra parte, no se observó asociación de este polimorfismo con PSA, grado de Gleason, o TNM. Por otra parte, se ha informado de que la tasa de incidencia de CaP es mayor en pacientes con hiperplasia benigna de la próstata que tiene la
CYP3A4 * 1B
alelo en comparación con los que tienen la
1A CYP3A4 *
alelo [25]. Teniendo en cuenta lo anterior, sería interesante evaluar si esta asociación también está presente en la población mexicana. Otra consideración importante es el potencial impacto clínico de la
CYP3A4 * 1B
variante de la respuesta individual a la terapia hormonal.
Un estudio informó de una asociación más fuerte entre el
CYP3A4 * 1B
genotipo y el grado de Gleason y la puntuación TNM en pacientes diagnosticados a la edad de 65 años o más [14], [15]. En la población actual pacientes, el análisis del modelo dominante mostró que los individuos diagnosticados a la edad de 65 años o más y con el
CYP3A4 * 1B
alelo tenían un mayor riesgo de un TNM≥3 (OR = 2,2). Sin embargo, este aumento no fue estadísticamente significativa. Por otra parte, el presente estudio no se encontró una asociación entre el
CYP3A4 * 1B
polimorfismos y las características clínicas de cáncer de próstata. Otros estudios también han fallado en demostrar una asociación entre el cáncer de próstata y de esta variante alélica [17]. La importancia funcional de la
CYP3A4 * 1B
polimorfismo se ha estudiado el uso de
in vitro y Hoteles en
in vivo
enfoques. Los estudios indican que los transactivación -290A /G variantes resultados en un aumento de la actividad del gen indicador, lo que sugiere que el
CYP3A4 * 1B
polimorfismo es poco probable que disminuya la capacidad de inactivar la testosterona y por lo tanto aumentar el riesgo de CaP desarrollo [ ,,,0],26] [27]. En cuanto a
In se han reportado resultados más controvertidos vivo
estudios. Wandel y colaboradores [19] mostraron una modesta diferencia en la actividad de CYP3A4 entre los afroamericanos y los europeos asociado con el
CYP3A4 * 1B
frecuencia. Sin embargo, Lamba y colaboradores [28] no encontraron ninguna asociación entre este polimorfismo y el fenotipo CYP3A4. Ball [29] informaron de resultados similares. La falta de una correlación podría explicarse por otros polimorfismos genéticos implicados en el metabolismo de la hormona, tales como las que se presentan en el
CYP3A5
gen. Por otra parte, la variación de secuencias de factores de transcripción que modulan la expresión de CYP3A4 y otras enzimas metabolizadoras de la hormona debe ser considerado también. En particular, PXR puede desempeñar un papel importante, ya que varios transportadores y enzimas que metabolizan, incluyendo CYP3A4, están bajo su regulación transcripcional. En el presente estudio, ni
PXR-HNF4 /G
ni
PXR-HNF3β
/T alelos estaban sobre-representados en el grupo de casos. Sin embargo, se observó una clara asociación entre los niveles de G
PXR-HNF4 /alelo y PSA. Se encontró que los pacientes con cáncer de próstata heterocigotos y homocigotos tuvieron un mayor riesgo de presentar niveles altos de PSA (OR = 2,46 y OR = 3,99, respectivamente). Cuando se aplicó el análisis de los pacientes diagnosticados a la edad de 65 años o más, el análisis del modelo dominante mostró que los individuos con este alelo presentan un riesgo aún mayor de tener niveles altos de PSA ≥10 (OR = 10,8).
el
PXR-HNF4 gratis (69789A & gt; G) polimorfismo modifica un sitio de unión HNF4 situado en el
promotor del gen de PXR
, lo que se traduce en una menor PXR y los niveles de ARNm de CYP3A4, junto con una disminución de la CYP3A4 actividad basal [30]. Por otro lado, se ha demostrado que el tejido de próstata de pacientes con cáncer de próstata expresan niveles más bajos de proteínas PXR y CYP3A4 en comparación con tejido de la próstata benigna de grupo de control [31] [10]. Esto muy probablemente favorece la conversión de testosterona a dihidrotestosterona (DHT) que aumenta el riesgo de desarrollar CaP, así como marcadores de cáncer de próstata tales como PSA. PSA es un miembro de la familia de genes de la calicreína. Varios datos indican que el PSA está bajo la regulación androgénica. La inducción de ARNm de PSA es impulsado por mibolerona y DHT y se inhibe por los antiandrógenos, lo que sugiere que este efecto es andrógeno dependiente del receptor [32] [33] [34]. Una vez que el PSA se secreta que degrada las proteínas extracelulares que facilitan la invasión de células de cáncer de próstata [35]. PSA ha sido ampliamente utilizada para detectar los hombres por CaP que conducen a una reducción drástica de las tasas de mortalidad por CaP. Sin embargo, su uso es controvertido debido a su límite de distinguir entre el cáncer y la hiperplasia prostática benigna, o entre el cáncer indolente y agresivo que resulta en sobredetección y sobretratamiento. Los presentes resultados deben entenderse considerando el anterior.
Además de CYP3A4, PXR regula la expresión de otros genes implicados en el metabolismo de hormonas esteroides, tales como CYP17 y CYP24A1, lo que podría explicar las alteraciones en la biodisponibilidad de testosterona [ ,,,0],36] [37]. La
PXR-HNF4 /G
frecuencia de los alelos en el grupo de control fue de 0,37, que es similar a la observada para los caucásicos (0,36) [30]. Por el contrario, esta frecuencia de los alelos en el grupo de cáncer de próstata fue de 0,56. Sin embargo, esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Sin embargo, la presencia de la
PXR-HNF4 /G
alelo es alta en ambas poblaciones, de raza caucásica y los mexicanos, y por lo tanto sería interesante explorar posibles asociaciones de este polimorfismo y el metabolismo de fármacos, así como otras patologías.
Curiosamente, los pacientes homocigotos para el
CYP3A4 * 1B
alelo también eran homocigóticos para el
PXR-HNF4 /G
alelo. Por lo tanto, se investigó si un fenómeno epistasis participó y encontramos que los dos alelos no interactúan.
En resumen, el presente estudio es el primero en demostrar que la presencia de la
PXR-HNF4 /G
alelo aumenta el riesgo de tener niveles más altos de PSA en pacientes con cáncer de próstata. También es el primer estudio que evalúa, en una población mexicana, la asociación de
CYP3A4
y
PXR genes
polimorfismos con CaP. De acuerdo con estudios anteriores, los datos actuales sugieren que el
CYP3A4 * 1B
polimorfismo parece ser un gen con baja penetrancia y por lo tanto tiene un efecto moderado en el riesgo de desarrollar cáncer de próstata. Por último, los estudios futuros deben llevarse a cabo para evaluar la PXR variantes de papel en el desarrollo del CaP.
Apoyo a la Información sobre Table S1.
resultados clínicos y genéticos por paciente (casos) guía doi: 10.1371. /journal.pone.0099974.s001 gratis (DOC)
Tabla S2. Clínicos y genéticos resultados
por paciente (controles) guía doi: 10.1371. /Journal.pone.0099974.s002 gratis (DOCX) sobre Table S3. Relación entre
CYP3A4
y
PXR
genotipos y las características clínicas entre los casos
doi:. 10.1371 /journal.pone.0099974.s003 gratis (DOC)
Tabla S4.
CYP3A4
y
PXR
frecuencias alélicas
doi:. 10.1371 /journal.pone.0099974.s004 gratis (DOC)
Agradecimientos
agradecemos a Humberto García Ortiz por su asistencia técnica.