Se cree
Extracto
cánceres de colon ser una consecuencia inevitable del envejecimiento, mientras que se cree que los cánceres testiculares a desarrollarse en sólo una pequeña fracción de los hombres, que empieza por
en el útero
. Estos modelos de carcinogénesis son, en parte, en base a los datos de incidencia específicas por edad. La incidencia específica para el cáncer de colon parece aumentar de forma monótona con la edad, mientras que la de cáncer testicular aumenta hasta un valor máximo de aproximadamente 35 años de edad, luego disminuye a casi cero por la edad de 80. La hipótesis de que la incidencia específica por edad estos dos tipos de cáncer es similar; la aparente diferencia se debe a un tiempo de desarrollo más largo para el cáncer de colon y la falta de datos de incidencia específicas por edad para personas mayores de 84 años de edad. Aquí nos muestran que una única distribución puede describir la incidencia específica por edad de ambos carcinoma de colon y cáncer testicular. Además, esta distribución predice que la incidencia específica de cáncer de colon debe llegar a un máximo en alrededor de 90 años de edad y luego disminuir. Los datos sobre la incidencia de carcinoma de colon en mujeres en edades comprendidas entre 85-99, adquiridos de SEER y el censo de los EEUU, es coherente con esta predicción. Llegamos a la conclusión de que los datos específicos de edad para los casos de cáncer testicular y cáncer de colon es similar, lo que sugiere que el proceso subyacente que conduce al desarrollo de estos dos tipos de cáncer puede ser similar
Visto:.-Soto Ortiz L, Brody JP (2013) las similitudes en la incidencia específica por edad de colon y cáncer de testículo. PLoS ONE 8 (6): e66694. doi: 10.1371 /journal.pone.0066694
Editor: Frank Emmert-Streib, la Universidad Queen de Belfast, Reino Unido
Recibido: 25 de Enero, 2013; Aceptado: 9 Mayo 2013; Publicado: 26 de Junio, 2013
Derechos de Autor © 2013 Soto-Ortiz, Brody. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
En general se piensa que el carcinoma de colon es una consecuencia inevitable resultado del envejecimiento [1] - [4]. Un tumor de colon se desarrolla cuando una célula acumula un conjunto suficiente de mutaciones [5], [6]. Estas mutaciones se acumulan a lo largo de la vida. Por lo tanto, la más larga vida, el más probable es el desarrollo de un tumor en el colon.
Por otro lado, se piensa
que la propensión a desarrollar un tumor testicular de células germinales existe temprano en la vida y en sólo una pequeña población sub [7]. La incidencia de una de las formas más comunes de cáncer testicular, seminoma células germinales, los picos en la década de los 30 y disminuye a cerca de cero por la edad de 60 [8].
colon y cánceres testiculares, al igual que la mayoría de las formas de cáncer sólido, comparten algunas características comunes. Cada uno de ellos parten de una sola célula. Inicialmente, esta celda no es diferente de las muchas células similares que existen en cada tejido. Un tumor se desarrolla, y se diagnostica cuando una de estas células se acumula un conjunto suficiente de mutaciones
Los modelos estadísticos de la incidencia específica por edad proporcionan información sobre el proceso de la carcinogénesis [9] - [11].. El modelo de libro de texto de los datos de incidencia específica por edad fue desarrollado por Armitage y muñeca en 1954 [12] - [14]. En este modelo, la incidencia, la, aumenta con la edad, como una ley de potencia, donde es el número de pasos que limitan la velocidad, a menudo interpretado como el número de mutaciones. Este modelo llevó a la noción ampliamente citado que la mayoría de los cánceres son causados por cuatro a seis mutaciones [5].
Los datos de incidencia específica por edad ha mejorado significativamente desde 1954. En 1954, la información se basó en la mortalidad y recogida de los certificados de defunción. La red de los registros de cáncer SEER se inició en 1972 con nueve diferentes registros de cáncer. Estos registros recopilar información estandarizada en todos los cánceres diagnosticados en áreas geográficas específicas. A medida que se disponga de los datos SEER, se hizo evidente que los datos de incidencia específica por edad se desvía del modelo Armitage muñeca [13]
.
Para dar cuenta de la diferencia entre la incidencia específica de la edad y el modelo de la muñeca Armitage, Moolgavkar, Venzon, y Knudson desarrolló el de dos etapas con el modelo de evolución clonal en 1979 [15] - [18]. Este modelo postula que una célula necesita dos pasos de la limitación de velocidad, seguido por la expansión clonal. Este modelo proporciona un mejor ajuste a los datos de incidencia por edades, especialmente para el cáncer de colon para las edades de menos de 85 años de edad.
El poder estadístico de los datos de incidencia específicas por edad siguió aumentando con el tiempo. SEER ahora contiene 18 registros geográficamente distintas que contienen más de un cuarto de la población de Estados Unidos, ver Figura 1.
Para la estimación de la población por edad de los 85 a los 99 años de edad, encontramos la mejor coincidencia entre la población de Estados Unidos y la población de SEER-17 para las edades de 60-84, indicada por la línea continua en 0,24. A continuación, utiliza que multiplica esa relación (0.24) por la población medido Censo de 2000 de Estados Unidos a la edad de 85 a 99 años de edad, para obtener una estimación de la población de SEER-17 por edad para las edades de 85-99. Esta figura muestra las estimaciones para las edades de 85-99, junto con el error asociado y la proporción de edades 0-84 años de edad.
Con los datos SEER modernos, se hizo evidente que la incidencia específica de El carcinoma de colon se aplana o incluso disminuye con la edad después de unos 80 años [18] - [24]. Para dar cuenta de esta disminución, Pompeya y Wilson desarrollaron un modelo beta ad-hoc [20] de la incidencia específica por edad. Este modelo postula que existe un proceso dependiente de la edad en que se desacelera la división celular. Este proceso conduce a una disminución en la tasa de incidencia de cáncer en edades avanzadas. El modelo matemático se formula con una función matemática beta, de ahí su nombre.
Los tumores se diagnostican cuando la primera de muchas células similares se acumulan un conjunto suficiente de mutaciones. Los tres de estos modelos (Armitage muñeca /dos etapas con distribución /beta expansión clonal) proporcionan una fórmula matemática que calcula la probabilidad de desarrollo de una célula en un tumor. La función de riesgo de la distribución de probabilidad se asocia con los datos de incidencia específicas por edad.
En contraste con el modelo beta, hemos propuesto que los datos de incidencia específicas por edad deben seguir una distribución de valores extremos. El modelo de distribución de valor extremo de la incidencia específica por edad se basa en tres supuestos bien establecidos [25]:.
El cáncer comienza en una sola célula [26]
Esta única célula no es especial , existen muchas células similares en un tejido.
un tumor se diagnostica cuando la primera de estas muchas células similares se ha acumulado un conjunto suficiente de mutaciones.
una de las características del valor extremo modelo es que no depende de los detalles de cómo una célula adquiere mutaciones ni la velocidad a la que prolifera la célula.
en este trabajo se prueba la hipótesis de que la incidencia específica por edad para los seminomas cáncer testicular y de carcinoma de colon sigue la misma distribución. El cáncer testicular se diagnostica normalmente en 20-40 años de edad los hombres, mientras que el carcinoma de colon generalmente se diagnostica en personas mayores de 50 años de edad.
Resultados
La incidencia específica por edad de cáncer testicular es consistente con la distribución de Weibull. Los parámetros de la mejor distribución de Weibull ajuste son El mejor ajuste de distribución de Weibull se muestra en la figura 2. Tiene un valor de 66 con 42 grados de libertad (edades 20-67). Los datos se desvía de la distribución prevista en las edades 17-20. Esta diferencia puede ser debido al envejecimiento de la población heterogénea.
Los puntos indican los valores medidos y las barras de error indican intervalos de confianza del 95%. La incidencia alcanza un máximo a principios de los 30 y disminuye a cerca de cero. La línea continua indica la mejor distribución de Weibull ajuste. El acuerdo entre los datos y la línea es compatible con el modelo del valor extremo. El área bajo la línea es de aproximadamente 207, lo que indica que en una población de 100000 hombres sólo alrededor de 207 hombres son susceptibles de desarrollar esta forma de cáncer. El número real de tumores que se desarrollan en esos 100000 hombres serán inferiores a 207 debido a que algunos hombres morirán antes de desarrollar cáncer testicular.
La incidencia específica por edad del carcinoma de colon también es consistente con la de Weibull modelo, para las edades de 30-84. El modelo no tiene en cuenta algunos artefactos en los datos, lo que contribuye al alto valor. Dos artefactos notables son un aumento en las edades de 50 y 51 años, probablemente debido a la detección de los cánceres colorrectales, y el incremento a los 65 años, probablemente debido al acceso a la atención médica universal.
Los datos no pueden distinguir claramente entre un modelo en la que 100% de la población es susceptible () y una en la que un pequeño porcentaje de la población es susceptible ().
la línea verde en la Figura 3 representa la mejor distribución de Weibull ajuste a los datos cuando dos parámetros se les permite variar (y), mientras que se fijó para ser 100.000, o 100% de la población. Esto proporciona un ajuste aceptable, tal como se caracteriza por un valor de 252, con 54 grados de libertad y cuando.
Dos distribuciones Weibull se muestran. La primera supone que el 100% de la población con el tiempo desarrollar carcinoma de colon, mientras que el segundo no hace ninguna suposición sobre la fracción de la población que va a desarrollar carcinoma de colon, pero en su lugar se ajusta como un parámetro. El mejor parámetro de ajuste es aproximadamente el 12% de la población, mientras que la línea que representa el 100% de la población es una buena opción, pero no es perfecto. Más datos en el rango de 85-99 delineará claramente entre los dos casos
La línea roja en la figura 3 representa la mejor distribución de Weibull ajuste a los datos cuando se permite que tres parámetros para variar (y.; se fija a cero después de un análisis preliminar mostró que el mejor valor de ajuste fue consistente con cero.) el valor se redujo al mínimo cuando,, y. Esto proporcionó una excelente ajuste a los datos, ya que se caracteriza por, con 53 grados de libertad.
Los datos de 0-84 años de edad no concluyente descartan uno u otro modelo. Para distinguir entre los dos modelos, compilado mediciones de la incidencia específica de carcinoma de colon de 85 a 99 años de edad, como se muestra por los círculos azules en la figura 4. Con estos datos, la hipótesis de que 100% de la población es susceptible de carcinoma de colon se puede descartar.
Dos líneas se muestran, uno representa la asunción de 100% de la población, la segunda representa los mejores datos de ajuste de los datos de 0 a 84 años de edad, con un 12% sensibles. Los puntos de datos indican la incidencia específica medida para las mujeres 85-99 años de edad. Los puntos de datos caen claramente en la línea de 12%, descartando la hipótesis de 100%
Discusión
El cáncer es ampliamente cree que es una enfermedad del envejecimiento [27] -. [29 ]. Esta afirmación se ha utilizado para apoyar la hipótesis de que los mecanismos supresores de tumores contribuyen al envejecimiento [28] y que la disfunción de los telómeros es clave para el desarrollo del cáncer [27]. Sin embargo, la Figura 4 muestra que la incidencia específica de cáncer de colon disminuye con la edad, después de la edad 84. Otros han hecho observaciones similares [22] - [24]. Estos resultados ponen en duda la afirmación de que el cáncer es causado por el envejecimiento.
Varios artefactos podría sesgar los datos de incidencia específicas por edad. Estos incluyen disminución de las tasas de detección, diferente acceso a la atención médica, y los efectos de cohorte de nacimiento.
tasas de detección de cáncer colorrectal disminuyen con la edad después de 60 años. La Encuesta Nacional de Cirugía Ambulatoria cuantificó la tasa de colonoscopias ambulatorias (más del 90% de las colonoscopias se llevan a cabo de forma ambulatoria) en 1994, 1995, 1996 y 2006 [30]. (La encuesta no se realizó en los años entre 1996 y 2006.) Las tarifas se muestran en la Tabla 1. Sobre la base de estas estimaciones, las tasas de detección del cáncer colorrectal en la población de edad avanzada (más de 85) fueron probablemente alrededor del 40% de la tasa de 50 a 64 años de edad.
el aumento de los cánceres diagnosticados debido a la detección pueden estimarse a partir de los datos. Directrices sugieren comenzar el cribado a los 50 años de edad. Los datos de incidencia específica por edad carcinoma de colon muestra un pequeño, pero notable, aumento con respecto a la tasa esperada a los 50 años de edad. A partir de esto, se estima que el número de nuevos casos de carcinoma de colon debido a la proyección en alrededor de 2 por 100.000, cuando alrededor de 5000 por 100.000 son examinados. Sobre la base de estas cifras, se estima que si las tasas de detección no disminuyeron con la edad, la incidencia específica de carcinoma de colon se incrementaría en alrededor de 40 casos por cada 100.000 habitantes en 85. Esto no es una diferencia significativa edad. A modo de comparación, los intervalos de confianza del 95% son de 50 a 200 (por 100.000) de ancho.
La mayoría de las formas de detección del cáncer no impidan que los cánceres, sino más bien proporcionar una detección temprana. Este efecto es visible en los datos de incidencia específicas por edad de carcinoma de colon, 50 y 51 años tienen ligeramente más cánceres de lo esperado, mientras que el 52 y 53 tienen un poco menos de lo esperado.
El acceso a la atención médica tiene un efecto mayor de cribado. los datos de colon incidencia de carcinoma muestra un aumento significativo a los 65 y 66 años de edad en la población estadounidense. Esto coincide con la edad en la que se proporciona la atención médica universal en los EE.UU.. Dado que el acceso universal a la atención médica comienza a los 65 años y no termina, es poco probable que afecte la tasa de incidencia para las personas de 85 a 99 años de edad.
La caída de la incidencia después de los 85 años no se debe a la natalidad efectos de cohorte. El valor esperado, si el 100% de la población eran susceptibles, para la edad 99 es de aproximadamente 850 por 100.000. El valor observado es de aproximadamente 227 con un intervalo de confianza del 95% de (96 a la 357). El valor observado es de aproximadamente un cuarto del valor esperado, si 100% eran susceptibles a carcinoma colorrectal. Si estas mujeres, nacidos en 1900-1910, tuvieron una menor propensión significativamente a desarrollar carcinoma colorrectal, entonces deberíamos ver un correspondientemente pequeña incidencia en las mujeres en edad de 63 a 73 años de edad registrados en 1973 (los primeros datos SEER disponibles). Este efecto no se nota en los datos de 1973
Las interpretaciones de los datos
Se han propuesto dos interpretaciones de la disminución observada en la incidencia específica con la edad:. Una hipótesis fragilidad [9], [ ,,,0],31] y una hipótesis de edad avanzada [19]. El primero, la hipótesis de la fragilidad, es que esta disminución indica la existencia de dos subpoblaciones: una subpoblación con una propensión innata de desarrollar carcinoma de colon y una segunda subpoblación con la inmunidad desarrollada en el nacimiento o una edad temprana. La segunda interpretación, la hipótesis de ancianos, postula que algún proceso biológico comienza a una edad más avanzada, lo que conduce a una disminución de la proliferación celular y por lo tanto disminuye las tasas de cáncer.
Pompei y Wilson han propuesto que el mecanismo detrás de la hipótesis de edad avanzada es la senescencia celular. Señalan que un experimento [32] que los ratones genéticamente alterados para aumentar la senescencia celular resultó en prematuros de envejecimiento cánceres, pero disminuyó.
Se han propuesto diferentes formas de la hipótesis de la fragilidad. Trichopoulos ha sugerido que los cánceres hormonalmente reguladas originan
en el útero
. Esto explicaría por una serie de observaciones curiosas sobre el cáncer de mama, incluyendo la dramática diferencia en la incidencia que se encuentra en Japón y los EE.UU. [33]. Barker ha sugerido que no sólo los tipos de cáncer, pero también otras enfermedades de adultos tienen un origen fetal [34], [35]. Otros también han sugerido que algunas enfermedades crónicas están influenciados por la exposición a factores ambientales temprano en la vida [36], [37]. La diabetes [38], la esquizofrenia [39], y la enfermedad pulmonar [40] también podrían encontrar sus orígenes en la vida temprana.
Varios mecanismos conocidos podrían ser responsables de la existencia de dos subpoblaciones requeridos para la hipótesis de la fragilidad. Estos incluyen mutaciones germinales de línea, las mutaciones somáticas temprano en la vida, y /o modificaciones epigenéticas.
mutaciones germinales de línea simple se han descartado. Durante la década de 1990, importantes recursos se dedicaron a la identificación de las mutaciones de la línea germinal de las formas más comunes de cáncer. Este esfuerzo condujo a la identificación de BRCA1 [41]. Ciertas mutaciones en BRCA1 aumentan significativamente el riesgo de que una mujer desarrolle cáncer de mama. Sin embargo, estas mutaciones son poco frecuentes y menos de 10% de los cánceres de mama en la población de Estados Unidos se producen en mujeres con estas mutaciones. A pesar de la búsqueda de genes similares en el cáncer de colon [42], ninguno ha sido encontrado con el significado de BRCA1. No hay mutaciones recurrentes son responsables de la progresión del cáncer de colon [43]. Más reciente del genoma exploraciones de ancho de asociación para loci susceptibillity en el cáncer colorrectal (por ejemplo [44] - [46], y un reciente meta-análisis de muchos estudios similares [47]) han identificado algunos loci que podrían tener una pequeña influencia sobre la heredabilidad de cáncer de colon. Sin embargo, el cáncer de colon se sigue plagado por la heredabilidad perdida [48], [49].
Las mutaciones somáticas adquiridas en la vida temprana (durante el desarrollo) podrían propagarse para abarcar la totalidad de los tejidos. Las células embrionarias están proliferando activamente y una mutación somática adquirida durante el desarrollo temprano se encuentran en muchas células. La irradiación de un feto se sabe que aumenta la incidencia de cáncer infantil [50], presumiblemente a través de la adquisición de mutaciones somáticas. Las mutaciones somáticas adquiridas durante el desarrollo son conocidos por ser responsables de retinoblastoma, un tipo de cáncer en la infancia [51]
Alteraciones epigenéticas juegan un papel clave en el proceso de la carcinogénesis [52] - [54].. La modificación de las histonas son un paso clave en la regulación de reparación de los daños del ADN [56] transcripción [55] y. Las modificaciones específicas de las histonas han sido identificados que son características comunes de los cánceres humanos [57], [58]. Existen varios enfoques para determinar la metilación del genoma de ancho, pero estos enfoques no han sido todavía ampliamente aplicada al cáncer tanto como la secuenciación del ADN [59].
Los factores de riesgo, el comportamiento y el medio ambiente
Los factores de riesgo son a menudo mal entendido como causas. Factores de riesgo modificables son características alterables que aumentan la probabilidad de que una persona desarrolle una enfermedad antes de morir. Los factores que aceleran el desarrollo del tumor aparecerán como cambios significativos en los factores de riesgo de los cánceres que se producen tarde en la vida (cáncer de colon), pero no figuran como factores de riesgo significativos para los tumores que ocurren temprano en la vida.
conclusión
En conclusión, nuestro análisis muestra que los datos de incidencia específicas por edad para los cánceres testiculares y de colon es similar. Esta conclusión sugiere que la etiología de carcinoma de colon y cáncer testicular podría ser similar. Se cree que los cánceres testiculares que se originan
en el útero
, cánceres de colon podría originarse también a una edad temprana.
Materiales y Métodos
Los registros de cáncer recuento de tumores diagnosticados dentro de un área geográfica. El programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se considera el estándar de oro para la calidad de los datos de los registros de cáncer. Ahora se recoge información sobre los casos de cáncer de dieciocho áreas geográficas diferentes de los Estados Unidos que abarcan aproximadamente el 28% de la población de los Estados Unidos.
Los casos de cáncer están codificados con descripciones de codificación estandarizada de histología. Un ejemplo de un sistema de codificación estandarizada es la colaboración de la etapa de esquema.
obtiene el número de casos diagnosticados de carcinoma de colon como una función de la edad a partir de los archivos de casos SEER. Contamos con todos los carcinomas de colon (codificados con la colaboración de la etapa (CS) Esquema v0202 igual a 18) que se produjo en las mujeres en el año 2000. Esto equivale a 26119 casos. Elegimos sólo las hembras debido a que la incidencia específica por edad es ligeramente diferente entre hombres y mujeres, y la población de mujeres mayores de 90 años de edad es mucho mayor que la población de hombres mayores de 90 años de edad.
Aunque los expedientes SEER contienen todos los tumores primarios registrados en pacientes de cualquier edad, las cifras de población de SEER sólo van de 0 a 84 años de edad. Todas las personas mayores de 84 años de edad se incluyen en una sola categoría etiquetada.
Se utilizó el censo del año 2000 para obtener una estimación de la población 2000 del SEER por años simples de edad de 85 a 99. En concreto, se obtenida la población nacional de Estados Unidos como una función de la edad para las mujeres del Censo 2000 de EE.UU. Tabla PCT12, sexo, por edad de la población total, en el Compendio de datos 1 (SF1) 100 por ciento de datos.
la población de SEER no es una subsección aleatoria de la población de Estados Unidos. Las regiones geográficas SEER se eligen para asegurar una buena representación de las poblaciones minoritarias. Por lo tanto son, en relación con los EE.UU., una representación excesiva en ciertas poblaciones minoritarias. Debido a esta diferencia, la distribución por edades de la población de SEER es ligeramente diferente de la distribución por edades de toda la nación.
escaló los datos de la población de los Estados Unidos para adaptarse mejor a los datos de población de SEER-17 entre las edades de 60 a 84. Nosotros encontró la mejor coincidencia se produjo cuando multiplicamos la población estadounidense por un factor de 0.240, véase la figura 1. Esto dio lugar a un error absoluto medio de 1,2% sobre la edad oscila desde 60 hasta 84, y un error absoluto medio de 9% sobre las edades 0 a 59. en base a esto, se estimó el error en las mediciones de población para las edades de 85 a 99 a 10%.
Finalmente, se obtuvo la incidencia específica por edad carcinoma de colon dividiendo el número de casos, como función de la edad, registrada en los archivos del caso SEER-17 por parte de la población de Estados Unidos a escala de las mujeres, como una función de la edad.
obtuvo la incidencia específica por edad para los cánceres testiculares directamente de la base de datos SEER. Hemos seleccionado, utilizando SEER * Stat [60], todos los hombres que fueron diagnosticados con tumores de células germinales testiculares clasificados como seminomas (seminoma, in situ, seminoma, NOS, y seminoma, anaplásico) durante los años de 2000 a 2009. Este conjunto de datos incluidos 12.147 hombres. Los intervalos de confianza asociados de población y se calcularon SEER * Stat
.
estimaciones de error se dan como intervalos de confianza del 95%. Los errores se estimaron usando SEERstat [61] para los carcinomas testiculares y carcinomas de colon para las edades de menos de 85. Para las edades mayores de 85, que calcula el error, en el número,, de los tumores diagnosticados como. El error en la velocidad, (/población), se estimó mediante la adición en cuadratura el error en el número de tumores, y el error en la población, que se estimó como 10% del número de la población.
el modelo
Un modelo de valor extremo se describe la ocurrencia estadística de la primera (o última) evento. Con base en la observación de que un tumor se diagnostica cuando la primera célula acumula un conjunto suficiente de alteraciones genéticas, hemos propuesto [25] que los datos de incidencia específicas por edad deben seguir una distribución de Weibull. La distribución de densidad de probabilidad, como una función de la edad, para una distribución de Weibull es, (1) para. Por , . La distribución de Weibull tiene cuatro parámetros: es un factor de normalización, es un cambio de hora, que se conoce como el parámetro de forma, y se llama el parámetro de escala. Los parámetros de forma y de escala deben ser números positivos. El parámetro se puede interpretar como la fracción de la población que con el tiempo desarrollar el cáncer, si todo el mundo en la población vivió siempre.
La incidencia específica por edad se mide como una función de riesgo. Nuestra derivación del modelo consiste en una distribución de densidad de probabilidad. La función de riesgo es igual a la distribución de densidad de probabilidad dividida por la función de supervivencia. Dado que el carcinoma se produce sólo en una pequeña fracción de la población, la función de riesgo y la densidad de probabilidad son casi iguales y la diferencia entre los dos es eclipsada por el error de muestreo de los datos SEER. Por lo tanto, la aproximación de la función de riesgo por la función de densidad de probabilidad no introduce un error significativo.
Para caracterizar la bondad del modelo se ajusta a los datos, a fin de determinar los parámetros que minimizan la función de chi-cuadrado, (2) la cual es el cuadrado de la diferencia entre los valores observados y las predicciones del modelo, agregado para todas las edades pertinentes. Cada término de la suma se pondera por la inversa del cuadrado del error asociado con el valor observado. Dado que los recuentos se distribuyen de Poisson, el error estimado es. Las edades pertinentes incluyen ninguna con al menos 10 cuentas observadas (). La minimización utiliza el algoritmo de gradiente reducido generalizado de minimización [62]. Utilizamos múltiples puntos de partida de los parámetros para asegurar que no converge en un mínimo relativo.
Las estimaciones de los parámetros óptimos son aquellos que reducen al mínimo, al comparar el modelo hipotético para cada punto de datos observados,.