Extracto
Antecedentes
Recientes estudios en todo el genoma identificaron un locus de riesgo para el cáncer colorrectal en 18q21 , que se localiza en el gen
SMAD7
. Nuestro objetivo fue confirmar la asociación entre
SMAD7
SNPs y el riesgo de cáncer colorrectal en el multicentro de colon Registro Familiar del Cáncer.
Materiales y Métodos
23 marcado SNPs en el
SMAD7
gen se genotipo entre 1.592 familias basados en las clínicas basadas en la población y 253. Las asociaciones de cáncer colorrectal-SNP fueron evaluados en la regresión logística condicional multivariable
Resultados
Entre las familias basadas en la población, tanto los SNP rs12953717 (odds ratio, 1,29;. Intervalo de confianza del 95%, 1.12- 1,49), y rs11874392 (odds ratio, 0,80; intervalo de confianza del 95%, 0,70-0,92) se asociaron con riesgo de cáncer colorrectal. Estas asociaciones fueron similares entre la población y el de las familias basadas en la clínica, a pesar de que fueron significativas sólo entre los primeros. marginalmente diferencias significativas en las asociaciones de cáncer colorrectal-SNP se observaron mediante el uso de fármacos antiinflamatorios no esteroideos, el tabaquismo, índice de masa corporal, y la historia de los pólipos.
Conclusiones
SMAD7
SNPs se asocia con el riesgo de cáncer colorrectal en el colon Registro Familiar del cáncer. No había evidencia que sugiere que la asociación entre rs12953717 y el riesgo de cáncer colorrectal puede ser modificado por factores como el tabaquismo y el uso de medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos
Visto:. Jiang X, Castelao JE, Vandenberg D, A Carracedo, Redondo CM, Conti DV, et al. (2013) Las variaciones genéticas en
SMAD7
están asociados con el riesgo de cáncer colorrectal en el colon Registro Familiar del Cáncer. PLoS ONE 8 (4): e60464. doi: 10.1371 /journal.pone.0060464
Editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: noviembre 20, 2012; Aceptado: February 26, 2013; Publicado: 3 Abril 2013
Derechos de Autor © 2013 Jiang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el Instituto Nacional del cáncer, de los Institutos nacionales de Salud, otorgar#5R01CA114472-02 y RFA#CA-95-011 y por medio de acuerdos de cooperación con los miembros del colon Registro Familiar del cáncer y los IP: el Registro Familiar del cáncer colorrectal de Australasia (U01 CA097735) ; la Universidad de California familiar neoplasia colorrectal Collaborative Group Sur (U01 CA074799); el Registro Familiar Cooperativa Clínica Mayo de Estudios de Cáncer de Colon (U01 CA074800); el Registro de Ontario para Estudios de familiar de cáncer colorrectal (U01 CA074783); el Registro de Seattle colorrectal Cáncer Familiar (U01 CA074794); la Universidad de Hawai colorrectal Registro Familiar del Cáncer (U01 CA074806); la Universidad de California, Irvine Centro de Informática (U01 CA078296); FIS PI12 /02125 Acción Estratégica de Salud del Instituto de Salud Carlos III; FIS Intrasalud (PS09 /02368); y la Fundación Botín. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. Comentario del editor de intereses en competencia del Dr. John Baron: Dr. John Baron es un consultor Bayer, y tiene una patente para el uso el uso quimiopreventivo de la aspirina con el Colegio Dartmouth - "composiciones y métodos para prevenir la neoplasia de colon esporádico en", patente de Estados Unidos nº: 7.691.833, 6 de abril de 2010. Esto no altera la adhesión de los autores a todas las políticas de PLoS ONE sobre los datos y compartir materiales.
Introducción
se estima que la susceptibilidad heredada contribuye a ~ 35% de todos los casos de cáncer colorrectal (CCR) [1]. El reciente progreso a través de la aplicación de los estudios de asociación de genoma completo (Glass) han identificado una serie de variantes comunes implicados en la etiología de CRC [2]. Dos GWAS [3], [4] identificó un locus riesgo de CCR en 18q21, que se asigna a
SMAD7
, un gen candidato funcional para CRC. Smad7 juega un papel inhibidor en el factor beta de crecimiento transformante (TGF-beta) vía de señalización [5], [6], que está implicado en muchos procesos celulares y tiene un papel importante en el desarrollo y progresión del cáncer [7]. Broderick et al. [3] identificó tres SNPs (rs4939827, rs12953717, rs4464148) en
SMAD7 servicios asociados con el CRC y los SNP rs4939827 se replicó más tarde como el SNP de alto rango en 18q21 por Tenesa et al. [4]. La asociación entre rs4939827 y el riesgo de CCR también se confirmó en un reciente meta-análisis [8]; Sin embargo, se observó una heterogeneidad significativa entre los estudios. Además, se encontró que estas variantes de susceptibilidad para ser enriquecido en CRC familiar [9], [10]. Por otra parte,
fue encontrado SMAD7
expresión a ser menor en los cánceres colorrectales que en los adenomas independientemente del estado de 18q número de copias [11] y el alelo de riesgo en rs12953717 se asoció significativamente con una menor
SMAD7
expresión en líneas de células linfoblásticas [3], lo que sugiere que la expresión de un alelo específico de
SMAD7
es probable que sea el mecanismo biológico subyacente a la asociación entre las variaciones en 18q21 y el riesgo de CCR.
Teniendo en cuenta el papel de la SMAD7 en la vía de señalización de TGF-β [12] y la heterogeneidad significativa entre los estudios de la asociación descrita entre SMAD7 SNP y el riesgo de CCR, que parecían confirmar la asociación entre el
SMAD7
SNPs y el riesgo de CCR en una gran familia- estudio de casos y controles basado en la multi-centro de colon Registro de cáncer Familiar (Colón CFR), y para examinar las interacciones de genes X ambientales para identificar los factores de riesgo /protección que pueden afectar a la asociación entre SMAD7 SNP y el riesgo de CCR. Nuestro diseño del estudio de casos y hermanos no afectados se ha demostrado que es más potente para controlar posibles factores de confusión de estratificación de la población y la detección de interacciones entre genes y medio ambiente [13].
Materiales y Métodos
Estudio de población
los datos para este estudio se obtuvieron a través del colon CFR, un Instituto Nacional del cáncer (NCI) de registro de los casos de CCR financiado, miembros de la familia no afectados, y los controles basados en la población. El registro se describe en detalle en Newcomb et al. [14] y Levine et al. [15]. En pocas palabras, el colon CFR es un estudio comparativo internacional iniciada en 1997. Los participantes fueron reclutados de seis centros incluidos los centros de la Universidad del Sur de California Consortium (Arizona, Cleveland Clinic, Colorado, Dartmouth, Minnesota, Carolina del Norte, y la Universidad del Sur de California) , Hawai (Honolulu), Centro Fred Hutchinson de Investigación del cáncer (Seattle, WA), de la Clínica Mayo (Rochester, MN), Cancer Care Ontario (Toronto, Canadá), y la Universidad de Melbourne (Victoria, Australia) utilizando basado en la población y CLINICA- las estrategias basadas determinación. Los casos fueron reclutados en dos fases, de 1998 a 2002 (fase 1) y 2002-2007 (fase 2). Fase 2 sujetos fueron enriquecidos en los casos más probabilidades de tener antecedentes familiares de CCR. Todos los centros excepto Fred Hutchinson Cancer Research Center sobremuestreados casos con varios familiares de primer grado que han notificado casos diagnosticados de CRC o CRC menores de 50 años para orientar las familias con el exceso de riesgo de CCR. En primer grado y algunos parientes de segundo grado con CCR también fueron reclutados de familias con múltiples casos de CCR. La muestra basada en la clínica representa a las familias con múltiples casos con alto riesgo de hereditario no asociado a poliposis cáncer colorrectal u otros fenotipos CRC familiares.
En el colon CFR, controles basados en la población se obtienen a partir de solamente uno de los dos puntos CFR sitios (Fred Hutchinson Cancer Research Center), y el tamaño de la muestra total (N = 429) es mucho menor que la de los controles de hermanos (N = 3.115). Para aprovechar al máximo el uso de los datos genéticos disponibles, en esta investigación se utilizó un diseño de casos /control de hermanos no afectados [13] con los datos de ambas familias basadas en la población y la clínica basada en los análisis el efecto principal. Los casos fueron probandos y hermanos diagnosticados con CRC y los controles eran hermanos sin CRC en el momento de la determinación. El diagnóstico de la CRC se basa en las siguientes seis categorías de confirmación [14]: revisión del patólogo de diapositivas; revisión de informe de patología; informe de registro de cáncer o registro (s) médico que indique el tratamiento para el tipo específico de cáncer; informar acerca de un certificado de defunción; autoinforme; e informar de un familiar. Por lo tanto, el estado no afectado de los hermanos no se estableció a través de la colonoscopia. Todos los casos fueron entrevistados dentro de los 5 años del diagnóstico (76% en 2 años). Hubo muy pocos pares de casos /controles basados en las clínicas para el análisis estratificados por lo que todos los análisis estratificados utilizan las familias basadas en la población solamente. Se excluyeron los gemelos monocigóticos y los sujetos con la edad o el sexo desconocido, y sólo se incluyeron sujetos de raza blanca no hispanos. Además, también el genotipo de un conjunto aleatorio de controles basados en la población no relacionados (
n
= 429) de uno de los sitios CFR Colon (Fred Hutchinson Cancer Research Center). Un total de 1.923 casos (1.640 basado en la población y 283 basados en la clínica) y sus hermanos no afectados 3.115 controles (2.621 poblacionales e 494 basada en la clínica) se incluyeron en los análisis.
Ética
Todos los sujetos firmaron un consentimiento informado antes de proporcionar datos al CFR Colón. la aprobación ética para el estudio se obtuvo de las Juntas de Revisión Institucional en cada sitio CCFR: Universidad de Ciencias de la Salud Junta de Revisión Institucional de California del Sur, Hospital Mount Sinai Consejo de Ética de Investigación de la Universidad de Hawai Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Comité de Ética Melbourne Central Investigación Humana , Fred Hutchinson Cancer Research Center Junta de Revisión Institucional, y la Clínica Mayo Junta de Revisión Institucional.
Selección y genotipado de SNP
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se genotipo como parte de un estudio en curso de los genes correspondiente a la peroxidación lipídica y la apoptosis (5R01CA114472-02). Se seleccionaron de marcado polimorfismos de nucleótido único (SNP) utilizando el programa Snagger20 [16] para cubrir todos los SNPs con una frecuencia menor alelo (MAF) de ≥0.05 o superior con una pairwise r
2 de ≥0.80 en la región que cubre cada gen de interés, así como 20 kb aguas arriba y 10 kb aguas abajo del gen. Los bloques de vinculación desequilibrio se determinaron utilizando los datos de la Internacional HapMap CEPH blanca (residentes de Utah con ascendencia de Europa del norte y oeste) población (HapMap, liberar 21, julio de 2006; www.hapmap.org). Por último, también se incluyeron tres SNPs identificados-GWAS, rs4939827, rs12953717, rs4464148. SNPs se genotipo en la plataforma Illumina GoldenGate (Illumina, Inc., San Diego, CA) [17] en la Universidad del Sur de California, Norris Comprehensive Cancer Center, instalación molecular Genómica, usando ADN extraído de muestras de sangre [14]. medidas de control de calidad incluyeron pruebas para desviaciones de equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) en los blancos no hispanos, la inclusión de interplacas cegado y repeticiones de intraplaca, y la mezcla de casos y controles sobre placas de genotipado. SNPs fueron excluidos del análisis si había más de dos errores en los genotipos replicados. rs4939827 marcadores fallaron en la plataforma Illumina y fue excluido posteriormente. En este análisis, nos informan de los resultados para 23 tSNPs en
SMAD7
. Un total de 133 pares de duplicados ciegos fueron incluidos para el genotipado. Concordancia de los duplicados de las muestras era & gt; 99%
Prueba de inestabilidad de microsatélites
Todos los tumores de colon disponibles en el Memorial Jeremy Jass Patología Banco de CFR se analizó la inestabilidad en los siguientes 10 microsatélites:. BAT25, BAT26, BAT40, BAT34C4, D5S346, D17S250, D18S55, D10S197, ACTC, y MYCL como se describe anteriormente [14]. Sólo se incluyeron sujetos con resultados claros para al menos cuatro marcadores. se disponía de inestabilidad de microsatélites (MSI) de datos de 1.242 (64,4%) de los casos (1.106 basado en la población y 136 basados en la clínica). La inestabilidad en & gt; 30% de los loci probado se definió como la inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H); inestabilidad en & gt; 10% de los loci pero & lt; 30% de los loci se definió como la inestabilidad de microsatélites baja (MSI-L); y aquellos con inestabilidad a 0 loci microsatélites fueron categorizados como estables (MSS).
Tumor Ubicación y
La localización tumoral se obtuvo del informe de patología y estaba disponible para 1778 (92,1%) de los casos ( 1.566 basados en la población y la clínica basada en 212). colon derecho se define como el ciego a través de la flexión esplénica; colon izquierdo incluido el colon descendente a través del colon sigmoide; los tumores de recto incluyen la unión rectosigmoidea y el recto.
Análisis estadístico
Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el lenguaje de programación R y v9.1 SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC).
MAF se estimó a partir de los datos de genotipo de los controles basados en la población no relacionados. Pairwise desequilibrio de ligamiento entre los SNPs se estimó mediante el cuadrado del coeficiente de correlación (
R
2) y D-prime (D ') entre los marcadores. También se evaluó Hardy-Weinberg para cada SNP. No se observaron desviaciones para todos los SNP rs1873190 excepto. Entre los controles basados en la población, sin relación estadísticamente significativos de un número reducido de genotipos heterocigotos rs1873190; se observaron (155 vs. 186 observados se espera bajo HWE P = 0,0006 exacta). Los datos de genotipos de este SNP mostraron una separación clara genotipo con un tipo de referencia del 98% y las tasas de concordancia del 100% entre los distintos recipientes.
En el análisis de los efectos principales, se analizaron los datos sobre la población y la clínica basadas separado . Se utilizó la regresión logística condicional multivariable con sibship como el factor de juego y controló la edad (continua) y el sexo. Se evaluaron las asociaciones SNP-CRC suponiendo un modelo log-aditivo. En todos los análisis, el alelo menor frecuencia se codificó como el alelo "riesgo" y los individuos se les asigna un 0, 1 ó 2 que representa el número de alelos de riesgo que poseían para ese SNP. Prueba de asociación haplotypic se realizó utilizando SAS /Genética y frecuencias de haplotipos se estimaron por la expectativa de maximización algoritmo.
Entre las familias basadas en la población, que también examinó la posibilidad de que la asociación de SNP-CRC fue modificada por otra factores como el género, la edad, el uso de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), el hábito de fumar, consumo de alcohol, índice de masa corporal (IMC), la actividad física (promedio equivalente metabólico semanal (MET) horas de actividad física durante la edad adulta), la historia de diabetes, pólipos, y la colitis ulcerosa, y la historia familiar de CCR en un pariente de primer grado según lo informado por el probando. Todos los análisis dentro de los estratos de la exposición se han especificado de antemano sobre la base de las indicaciones para la modificación del efecto potencial en la literatura. Para probar esta hipótesis, variables ficticias que representan la exposición específica por estrato fueron creados para la estimación de los resultados específicos de cada estrato en un modelo de regresión logística condicional sola. Los valores de P para la interacción se estimaron a partir de pruebas de coeficiente de riesgo. También se evaluaron las diferencias en la asociación de la localización del tumor (derecha, izquierda, recto /unión rectosigmoidea) y el estado de MSI (SMS, MSI-L y MSI-H), estratificando los conjuntos emparejados en las características del tumor de cada caso. Se asignaron de los conjuntos de la categoría de MSI o tumor in situ del caso y se incluyeron términos de interacción en los modelos de regresión logística condicional para estimar estos odds ratios específicos de cada estrato. Por último, se consideró que si la inclusión de los casos reclutó & gt; 2 años después del diagnóstico dio lugar a estimaciones sesgadas y los resultados fueron esencialmente sin cambios después de la exclusión de estos casos (datos no mostrados)
Resultados
Tabla 1. muestra las características demográficas de la población de estudio. Un total de 1.854 hermandades fueron incluidos en este estudio. Entre los participantes, 1.640 casos y 2.621 controles fueron basados en la población y 283 casos y 494 controles se basaron en la clínica. Los datos para la localización del tumor y el estado MSI estaban disponibles para los 1.778 casos y 1.242 casos respectivamente.
Los resultados del análisis único SNP se muestran en la Tabla 2. Los SNPs se clasifican en función de su posición en el cromosoma 18. Suponiendo un diario de un modelo aditivo, un total de siete SNPs tenía un valor de p inferior a 0,05; después de la corrección de Bonferroni para el número de SNPs analizados en el
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gen, sólo dos SNPs, rs11874392 y rs12953717, se mantuvo significativamente asociada con el riesgo de CCR entre las familias basadas en la población. Cada alelo menor (T) del SNP rs12953717 se asoció con un aumento significativo del riesgo de CCR (odds ratio OR, 1,29; 95% intervalo de confianza-CI, 1,12 a 1,49), mientras que cada alelo menor (T) del rs11874392 se asoció con una diferencia estadísticamente considerable reducción del riesgo de CCR (OR, 0,80; IC del 95%, 0,70 a 0,92). Estas asociaciones fueron similares entre las familias basadas en la población y las familias basados en las clínicas, a pesar de que sólo fueron significativas entre las familias basadas en la población con su tamaño de muestra más grande. Los dos SNPs fueron altamente correlacionados entre sí (D ', 0,999; R
2, 0.661). En un análisis de regresión logística, la inclusión de rs11874392 no mejoró significativamente el ajuste del modelo más que con rs12953717 solo (P = 0,88). Análisis de rs12953717 y rs11874392 reveló que la TC y TA fueron los haplotipos más comunes (Tabla 3) y sólo TA se asoció con un mayor riesgo de CCR (P = 9,0 × 10
-5). Haplotipo CA no se asoció con el riesgo de CCR (P = 0,53). No se observaron asociaciones significativas para el SNP rs4464148 u otros SNPs evaluados en
SMAD7
después del ajuste para múltiples pruebas.
Entre las familias basadas en la población, se evaluó la asociación entre rs12953717 y el riesgo de CCR después de la estratificación por riesgos relacionados /factores de protección (Tabla 4). Se observaron diferencias modestas y marginalmente significativos en la asociación con la enfermedad mediante el uso de AINE, el tabaquismo, índice de masa corporal y la historia de los pólipos. Se observaron las asociaciones más fuertes entre los usuarios actuales de AINE, ex fumadores no, las personas con sobrepeso /25≤BMI (& lt; 30) e individuos con un diagnóstico previo de pólipos, respectivamente. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la asociación SNP-CRC en función del sexo, la edad, el consumo de alcohol, actividad física, la diabetes y la colitis ulcerosa. El efecto de rs12953717 parecía ser más fuerte entre los individuos sin antecedentes familiares de CCR que entre aquellos con antecedentes familiares; sin embargo, esta diferencia no fue estadísticamente significativa (P = 0,39). Cuando se examinó la asociación entre rs11874392 y riesgo de CCR, se observaron diferencias similares, pero menos pronunciados por los factores antes mencionados.
También examinamos la posible heterogeneidad del efecto del SNP por la localización del tumor y el estado MSI ( Tabla 5). Se observaron las asociaciones más fuertes para el cáncer de colon distal y MSI-L /MSI-H tumores que para otros tumores; Sin embargo, ninguna de estas diferencias fue estadísticamente significativa.
Para hacer frente a un potencial sesgo de supervivencia debido a la inclusión de los casos entrevistados hasta 5 años después del diagnóstico, se repitió el análisis de los efectos principales, incluyendo sólo los probandos entrevistados dentro de 2 años de diagnóstico y sus hermanos no afectados y los resultados fueron esencialmente sin cambios (datos no mostrados).
Discusión
de acuerdo con los dos GWAS [3], [4], se encontró una asociación estadísticamente significativa entre dos
polimorfismos SMAD7
, rs12953717 y rs11874392, y el CRC en este gran estudio de casos y controles basado en la familia. Hemos observado las sugerencias de que la asociación de rs12953717 y el riesgo de CCR puede ser modificado por el uso de los AINE, el tabaquismo, índice de masa corporal y la historia de los pólipos.
La variante causal subyacente de la asociación entre 18q21 variación y el riesgo de CCR sigue siendo desconocido. Pittman et al. [11] informó de que un C a G SNP en 44.703.563 pb, un SNP en desequilibrio fuerte vinculación con otras variaciones genéticas en los alrededores de 18q21, puede ser la variante funcional responsable de 18q21 asociadas a las variaciones en el riesgo de CCR a través del diferencial
SMAD7
expresión y la posterior señalización de TGF-β. En comparación con el alelo C, el alelo de riesgo G forma más débiles proteínas de ADN con extractos nucleares y se asoció con una expresión reducida de
SMAD7
en el colon y recto. Sin embargo, no queda claro cómo estas alteraciones pueden promover la carcinogénesis. Se ha sugerido que
SMAD7
puede inducir tumorigenicidad mediante el bloqueo de la inhibición del crecimiento inducida por el TGF-β y la apoptosis [18]. La expresión de
SMAD7
es muy baja en los tejidos epiteliales, pero es hasta reguladas en varios tipos de cáncer. La sobreexpresión de la
SMAD7
se ha demostrado que inhibe la inducción mediada por TGF-β del grupo hemo oxigenasa-1 endógena (
HO-1 |) la expresión de genes [19], una defensa adaptativa contra oxidante el estrés [20]. En las células de cáncer de colon, la expresión estable de
SMAD7
bloquea la activación de TGF-β mediada por
NFkB
[5], una molécula crucial en la apoptosis inducida por estrés oxidativo. Además, los pacientes con CRC supresión de
SMAD7
se encontró que tenían un resultado clínico favorable [21]. Por el contrario, la amplificación de este gen se asocia con un pronóstico significativamente peor, con un efecto gradual en función de
SMAD7
número de copias de genes [21].
Dado que
SMAD7
es implicada en la inflamación intestinal gracias a su regulación de TGF-β señalización [22], [23] la asociación entre el
SMAD7
SNPs y el riesgo de CCR puede ser modificado por factores que afectan a la inflamación. En los tejidos intestinales inflamatorias humanas, la señalización de TGF-β1 se ve interrumpida por la sobre regulación de
SMAD7
, lo que lleva a una mayor producción de citoquinas inflamatorias. La inhibición de
SMAD7
con un oligonucleótido antisentido específico puede restaurar la señalización de TGF-β1 inmunosupresor y suprimir la producción de citoquinas inflamatorias [23]. En nuestro estudio, hay algunos indicios de diferencias en la asociación entre rs12953717 y el riesgo de CCR por el uso de AINE, con el efecto del SNP, siendo los más destacados entre los usuarios actuales y menos entre los antiguos usuarios. En un estudio de casos y controles de base poblacional de cáncer de colon, Slattery et al. [24] también observaron asociaciones ligeramente más fuerte de rs4939827 y rs12953717 para las personas que reportan el uso reciente de aspirina /AINE. Nuestros resultados también son consistentes con los de un estudio reciente sugiere que la supervivencia CRC-específico en las mujeres posmenopáusicas variar de acuerdo con
SMAD7
genotipo (rs4939827 y rs4464148) entre los pacientes que estaban usando regularmente AINE antes del diagnóstico, pero no entre nunca se -Los usuarios y ex usuarios de AINE [25]. Los estudios han demostrado que la interrupción de la señalización de TGF-β1 debido a los altos niveles de
SMAD7
es una característica de la colitis y el bloqueo de
SMAD7
restaura TGF-β1 de señalización en la colitis [26]. Ya que los fumadores no /ex tienen un riesgo más alto de la colitis ulcerosa en comparación con los fumadores actuales [27], nuestra observación de una fuerte
SMAD7
SNP asociación entre los fumadores no /ex prestaría algo de apoyo a la hipótesis de la inflamación. Hemos observado consistentemente un mayor CRC OR para rs12953717 entre las personas con colitis ulcerosa que los que no, aunque esta diferencia no alcanzó significación estadística, posiblemente debido al pequeño número de individuos con colitis ulcerosa. Por otro lado, el fumar aumenta el riesgo de la otra forma de la EII, la enfermedad de Crohn, pero no hemos podido examinar la asociación SNP-CRC estratificado por la historia de la enfermedad de Crohn debido al pequeño número de individuos con esta enfermedad (N = 32 ). Además, la observación de una interacción IMC también podría sugerir la implicación de las vías de inflamación, ya que la obesidad está asociada con un estado de inflamación crónica [28]. Sin embargo, la observación de los efectos de Smad7 variantes genéticas solamente entre los individuos con sobrepeso, pero no entre los individuos obesos fue inesperada y requiere confirmación.
SMAD7
puede funcionar también a través de vías relacionados con la insulina. expresión de la proteína SMAD7 en la corteza renal disminuye en la diabetes [29] y la expresión condicional de
SMAD7
en las células ß pancreáticas interrumpe la señalización de TGF-β e induce la diabetes mellitus reversible [30]. Además, el
SMAD7
rs3764482 SNP (IVS2 -21C & gt; T) se ha asociado con un menor riesgo de diabetes tipo 2 en ratones [31]. Hemos explorado este posible mecanismo mediante el examen de las diferencias en la asociación del SNP con el riesgo de CCR por el estado de la diabetes, pero no encontramos una fuerte evidencia de una interacción con la diabetes (Tabla 3). La asociación entre rs12953717 y el riesgo de CCR se mantuvo entre los individuos no diabéticos.
Además de confirmar la asociación entre
SMAD7
SNPs y el riesgo de CCR, que definen aún más estas asociaciones acuerdo con otro riesgo conocido /factores de protección para las características de CRC y tumorales. Se encontró una asociación más fuerte entre los SNP individuos con antecedentes de pólipos. La exploración adicional por el tipo, número y tamaño de los pólipos no se realizó debido a la información detallada sobre estas características es insuficiente. El mecanismo biológico exacto de la interacción entre los pólipos y
SMAD7
es desconocida; Sin embargo, un estudio reciente en las células del cáncer de próstata encontró que
SMAD7
puede interactuar con la proteína poliposis adenomatosa coli (APC) en la vinculación del tipo TGF-β receptores I para el sistema de microtúbulos para promover la migración celular [32], lo que indica un posible papel de
SMAD7 Hoteles en la evolución de los pólipos adenomatosos a CRC. La interpretación de este resultado debe ser cauteloso, ya que la proporción de sujetos que habían sido examinados para detectar pólipos antes del diagnóstico del cáncer se desconoce. Hay algunos indicios de diferencias en el efecto de
SMAD7
SNPs por la localización del tumor. Se observó una asociación significativa de rs12953717 de los tumores de colon distal, pero no para los tumores de colon proximal y tumores rectales. Tal hallazgo es consistente con Curtin et al. [33], quien también informó de asociaciones significativas para los tumores de colon distal para dos
SMAD7
SNPs, pero no para el colon proximal y tumores rectales. Del mismo modo, Slattery et al. [24] observaron asociaciones ligeramente más fuerte para distal que para los cánceres de colon proximal. Sin embargo, no hubo diferencia significativa en el tamaño del efecto de rs4939827 por sitio del tumor se informó por Broderick et al. [3]. Por el contrario, Tenesa et al. [4] encontró que rs4939827 estaba más fuertemente asociado con el riesgo de cáncer de recto que para el cáncer de colon. En consonancia con la mayoría de los estudios anteriores [4], [24], [34], no se encontraron diferencias significativas en las asociaciones de SNP por edad, sexo, antecedentes familiares y el estado de MSI
.
Nuestro estudio tiene una serie de limitaciones. En primer lugar, SNP rs4939827 fue excluido de nuestro análisis debido a la falta de genotipos; Sin embargo, dado el desequilibrio de unión perfecta (R
2 = 1,0 en HapMap CEU estreno de datos 28.) entre rs4939827 y rs11874392, es poco probable que haya habido pérdida de información debido a esta exclusión. En segundo lugar, el método de Bonferroni para ajustar para comparaciones múltiples puede ser tan conservador que algunos polimorfismos potencialmente importantes, tales como la variante identificada en un GWAS previa de rs4464148 CRC [3], pueden ser pasados por alto. Por otro lado, las asociaciones más débiles observados de otra SMAD7 SNPs (rs4939832, rs1316447, rs4939837, rs7240215) con el riesgo de CCR no han sido ampliamente replicado por otros estudios y por lo tanto podrían haber sido los resultados del azar. En tercer lugar, se utilizó un diseño de estudio de casos y hermanos no afectados que puede reducir el poder de detectar asociación entre las variaciones genéticas y el riesgo de CCR debido a overmatching de genotipos entre los casos y sus hermanos no afectados [13]; Sin embargo, dicho diseño no da lugar a sesgos en la estimación de los riesgos relativos genéticos, y es más potente para la detección de interacciones y controles genes y medio ambiente para los posibles factores de confusión de estratificación de la población. Y por último, no se observó una asociación estadísticamente significativa entre estos
SMAD7
SNPs comunes y el riesgo de CCR en las familias basadas en la clínica, posiblemente debido al tamaño limitado de la muestra en el conjunto de datos basados en la clínica. Alternativamente, la predisposición genética en el múltiple de los casos, las familias basadas en la clínica puede ser en gran medida debido a otras variaciones genéticas todavía-ser identificados a con efectos más fuertes.
En resumen, utilizando datos de la Familia de cáncer colorrectal registro, se confirmó la asociación entre el
SMAD7 Opiniones y CRC encuentran en GWAS. Se necesitan más estudios para confirmar nuestros resultados estratificados por factores demográficos y las características del tumor y para dilucidar los mecanismos biológicos pertinentes. Con la creciente evidencia epidemiológica que une
SMAD7
a la susceptibilidad CRC, se necesitan estudios para investigar los posibles mecanismos biológicos por los que
SMAD7
contribuye al desarrollo de CCR.
Agradecimientos
el contenido de este manuscrito no refleja necesariamente los puntos de vista o políticas del Instituto Nacional del cáncer o cualquiera de los centros colaboradores en el colon Registro Familiar del cáncer, ni la mención de nombres comerciales, productos comerciales u organizaciones no implica reconocimiento alguno por parte el Gobierno de Estados Unidos o el de colon Registro Familiar del cáncer. Agradecemos a la recolección de datos y equipo de gestión y todas las personas que participaron en el colon Registro Familiar del Cáncer.